泰博維（阿達木單抗注射液） 40mg(0.8ml)*1支

警告：嚴重感染和惡性腫瘤 嚴重感染 使用本品治療有可能增加患者嚴重感染的風險，可能導致住院或死亡。多數發生了嚴重感染的患者正在同時使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤和皮質類固醇。 如果患者發生了嚴重感染或膿毒癥，應停用本品。 已報告的感染包括： ? 活動性結核病（TB），包括潛伏性結核感染重新激活。這些結核病患者經常是播散性的或肺外結核。在使用本品治療前和治療期間，患者需要進行潛伏性結核感染檢測。如果結果為陽性，需要在開始本品治療之前啟動抗結核治療。 ? 侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病和肺孢子蟲病。組織胞漿菌病或其它侵襲性真菌感染患者可表現為播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活動性感染患者組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。對那些侵襲性真菌感染有發展成嚴重的全身性疾病風險的患者應考慮經驗性抗真菌治療。 ? 細菌、病毒和其它由條件致病菌，包括軍團桿菌和李斯特菌導致的感染。 在慢性或復發性感染患者中開始本品治療前應仔細考慮治療的風險和獲益。 在本品治療期間和治療后需密切監測患者感染的癥狀和體征，包括在開始治療前潛伏性結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核病。 惡性腫瘤 已報告在使用 TNF拮抗劑包括阿達木單抗治療的兒童和青少年患者中出現淋巴瘤和其它惡性腫瘤，有些是致命的。已報告有肝脾 T 細胞淋巴瘤（ HSTCL），一種罕見類型的 T 細胞淋巴瘤的上市后病例發生在使用 TNF 拮抗劑包括阿達木單抗治療的患者中。這些病例病程發展迅猛，且已經死亡。這些報告的病例多數發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者，且多數是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時或診斷前已接受硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤（ 6-MP）聯合 TNF 拮抗劑治療。目前尚不確定 HSTCL 的發生是否與使用 TNF 拮抗劑或 TNF拮抗劑聯用其它免疫抑制劑有關。

類風濕關節炎
本品與甲氨蝶呤合用，用于治療：
· 對改善病情抗風濕藥（DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。
本品與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X 線顯示），并且可以改善身體機能。
強直性脊柱炎
用于常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。
銀屑病
本品適用于需要進行系統治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。
本品應只給予將會被密切監測并由醫師定期隨訪的患者。

本品的治療應在具有相關適應癥診斷和治療經驗的專科醫生的指導監控下進行。
對于那些治療醫師認為適當，并能在必要時進行醫療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓后,可以自行注射給藥。
可在注射前將本品在室溫放置約 15 至 30 分鐘，在達到室溫前不要取下針帽。注射前仔細檢查預灌封注射器中的注射液有無顆粒物或變色。如發現有顆粒物或變色，則不要使用。
本品不含防腐劑，所以，需將注射器中剩余的未使用藥物丟棄。
應在大腿前部或下腹部注射。在每次注射時選擇不同的部位，不要在疼痛、淤青、發紅、發硬、有瘢痕或妊娠紋的皮膚區域注射。如患有銀屑病，不要在任何凸起、增厚、發紅或鱗屑斑塊的病變區域注射。
在使用本品治療期間，需要對其它聯合治療（例如，糖皮質激素和/或免疫調節劑）進行優化。
成人
類風濕關節炎
對于患有類風濕關節炎的成人患者，建議用量為 40 mg 阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續使用甲氨蝶呤。
在本品的療程中，可以繼續使用糖皮質激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮痛藥。有關與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯合使用的情況，請參見[注意事項]部分。
在單一藥物治療時，如某些患者出現治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射 40 mg 阿達木單抗以改善療效。
已有數據表明通常在治療 12 周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。
中斷給藥
如果在手術前或發生嚴重的感染，可能需要中斷給藥。
已有數據表明間隔 70 天或更長時間后再次使用阿達木單抗，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨床應答與類似的安全性。
強直性脊柱炎
對于患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為 40 mg 阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。
已有數據表明通常在治療 12 周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。
銀屑病
對于患有銀屑病的成人患者，本品的建議用量為第一次皮下注射 80 mg，然后自首次給藥后一周開始每兩周皮下注射 40 mg。
在治療 16 周內未出現臨床應答的患者，應慎重考慮是否繼續治療。
治療超過 16 周，應答不充分的患者可通過增加給藥頻率至每周 40 mg 來獲益。給藥頻率增加后，對于應答仍不充分的患者，應當仔細重新考慮繼續每周一次本品治療的獲益和風險（參見[臨床試驗]部分）。如果因給藥頻率增加而獲得了充分應答，則后續的劑量可減少至每兩周 40 mg。
尚未在對照臨床試驗中對阿達木單抗用于中重度慢性斑塊狀銀屑病患者超過一年的安全有效性進行過評估。
老年患者
無需進行劑量調整。
肝和/或腎功能不良患者
未在此類患者人群中進行研究，尚無劑量建議。

臨床研究 以下不良反應數據主要來自國外進行的臨床研究的數據 對7757名患者進行了長達60個月或更長時間的關鍵對照和開放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風濕關節炎的患者、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎、銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和銀屑病的患者。關鍵的研究包含了接受本品治療的5056名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3068名患者。 在關鍵研究的雙盲對照階段，本品治療組和對照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例為5.9％和5.7％。 安全性總結 最常報告的不良反應是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品嚴重不良反應的報告。包括本品在內的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統，使用此類藥物可能影響人體對于感染和癌癥的防御功能。也有一些病例報告了使用本品引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒癥、機會感染和結核）、乙型肝炎復發以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細胞淋巴瘤）。 也有嚴重血液系統反應、神經系統反應和自身免疫性反應的報告，這些反應包括全血細胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關癥狀和史蒂芬強森綜合征（Stevens-Johnson syndrome）等報告。 在表1中，按照人體器官分類和頻率（非常常見≥1/10；常見≥1/100至<1/10；少見≥1/1000至<1/100，罕見≥1/10000至<1/1000，不詳：無法根據現有數據估計）列出了在臨床研究和上市后的不良反應。 在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。本表中已包括在各個適應癥中觀察到的最高頻率的不良反應。SOC欄中星號（*）表示更多相關信息參見[禁忌]、[注意事項]和[不良反應]。 表1 不良反應 不良反應的描述 注射部位反應 在成人關鍵性對照臨床試驗研究中，接受本品治療的患者中有13.4％出現了注射部位反應（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應占7.3％。一般而言，無需因為注射部位反應中止用藥。 感染 在成人關鍵性對照臨床研究中，接受本品治療的患者感染率為1.49/患者年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為1.43/患者年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數患者在痊愈后繼續接受本品治療。 在接受本品治療的患者中，嚴重感染的發生率為0.03/患者年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為0.03/患者年。 在對照和開放的研究中，報告了嚴重感染的病例（包括致命性感染，但極少發生），這些報告包括結核（包括粟粒狀和肺外結核）以及侵襲性機會感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。絕大多數的結核發生在治療后的前八個月中，可以反映出潛伏疾病的復發特征。 惡性疾病和異常淋巴細胞增生 本品的關鍵性對照試驗階段，對患有中重度活動期類風濕關節炎、強直性脊柱炎、放射學陰性的中軸型脊柱關節炎、銀屑病關節炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎的患者進行至少為期12周的研究，接受本品的4622名患者中，惡性病變（除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌）發病率為6.0/1000患者-年[3.7，9.8（95％置信區間）]；相比之下，2828名對照患者（本品中位治療時間為5.1個月，對照中位治療時間為4.0個月）的發病率為5.1/1000患者-年[2.4,10.7（95％置信區間）]。在本品治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發病率為9.7/1000患者-年[6.6,14.3（95％置信區間），對照患者為5.1/1000患者-年[2.4，10.7（95％置信區間）]。在上述皮膚癌中，本品治療患者鱗狀細胞癌的發病率為2.6/1000患者-年[1.2，5.5（95％置信區間）]，而對照組的相應數據為0.7/1000患者-年[0.1, 5.2]。本品治療患者淋巴瘤的發病率為0.7/1000患者-年[0.2，3.0（95％置信區間）]，對照組的相應數據為1.5/1000患者-年[0.4，5.8（95％置信區間）]。 將研究的對照部分與正在進行和已完成的開放性擴展研究相結合，后者的中位觀察時間約為3.4年，包括5727名患者共超過24568患者-年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發病率為8.8/1000患者-年。而非黑色素皮膚癌的發病率大約為10.3/1000患者-年，淋巴瘤大約為1.4/1000患者-年。 自2003年1月至2010年12月上市后的經驗表明（主要為類風濕關節炎患者），報告的惡性腫瘤發病率約為2.7/1000患者-年。而所報告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發病率大約分別為0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（參見[注意事項]部分）。 上市后，罕有關于肝脾T細胞淋巴瘤的不良反應的報告（參見[注意事項]部分）。 自身抗體 在類風濕關節炎研究I~V中，對患者進行多個時間點的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現為滴定陽性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。在所有接受本品治療的類風濕關節炎和銀屑病關節炎的3441名患者中，有2名患者出現了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發展為狼瘡性腎炎或出現中樞神經癥狀。 肝膽不良事件 在本品對照性類風濕關節炎和銀屑病關節炎III期臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發生率為3.7％，對照組發生率為1.6％。在本品對照性斑塊狀銀屑病III期臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發生率為1.8％，對照組發生率為1.8％。 在所有適應癥的臨床研究中，ALT升高的患者沒有癥狀，絕大多數病例的升高為一過性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受本品治療的患者中發生肝功能衰竭以及少數可導致肝功能衰竭的嚴重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報道。 與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克羅恩病研究中，阿達木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時，觀察到惡性和嚴重感染相關的不良事件發生率高于單獨使用阿達木單抗。

感染 使用TNF拮抗劑的患者更易發生嚴重感染。肺功能受損會增加感染發生的風險。 在使用本品之前、期間及使用后。必須嚴密監測患者是否出現感染。包括結核，由于阿達木單抗的清除需要5個月，因此在這個階段中應持續進行檢測。 無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病如組織胞漿菌病，球孢子菌病或芽生菌病，高風險的地區旅行的患者中開始接受本品治療之前，應對治療的風險和效益進行評估。 治療過程中出現感染的患者應予以嚴密監測并對其進行全面的診斷評估。當患者出現新的嚴重感染或膿毒癥時，應中斷本品治療，采用適當的抗菌藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者。醫生在考慮對這些患者使用本品治療時應該慎重。 嚴重感染： 臨床研究數據表明接受本品治療使患者增加了嚴重感染的風險，包括由細菌、分支桿菌，慢侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機會性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。 在臨床試驗中發現了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關節炎和敗血，也出現過由感染引發的住院或致死事件的報告。 結核： 在接受本品治療的患者中出現了有關結核的報告，值得注意的是，在絕大多數報告中，所出現的結核均屬于肺外型，即播散性。 在進行本品治療前，必須對所有患者進行活動性和非活動性（潛伏性）結核感染的評估。在該評估中，應該包括患者本人的詳細結核病史，以及以往與活動性結核患者的接觸史，和/或當前所采用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進行適當的篩查檢驗，即結核菌素皮試以及X線胸片檢查，應該符合當地的防治指南。并且建議在患者病史中記錄檢驗結果。處方師生應該考慮到結核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。 如果確診患者具有活動性結核，禁止使用本品治療（參見[禁忌]部分）。 在下述的條件下，醫生必須仔細權衡治療的利弊。 如果懷疑為潛伏性結核感染，必須向具有結核治療經驗的醫師進行咨詢。如果確診為非活動性或潛伏性結核，在使用本品藥物進行治療前，必須根據當地治療措施對潛伏性結核進行適當的結核預防治療。 對于那些具有多個或顯著結核感染危險因素，但結核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動性結核感染病史，卻又不能確定進行過足療程治療的患者，在進行本品治療前，應該考慮給予適當的預防性抗結核治療。即使采取預防性抗結核治療，使用本品仍出現了結核再激活的病例。一些活動性結核已被成功治愈的患者在進行本品治療期間出現了結核復發。 如果在本品治療過程中或治療后，患者出現了結核感染的體征/癥狀（例如，持續性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應該建議患者立即就診。 其它機會感染 在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治療，可能會導致致命的后果。 對于出現發燒、不適、體重下降、發汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾病（有或無伴隨休克）等征兆或癥狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應與具有侵襲性真菌感染診治經驗的醫師協商，對這些患者進行診斷并實施抗真菌治療。 乙型肝炎再激活 接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑劑（包括本品）治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者（即表面抗原陽性），曾經報道過出現乙型肝炎的再激活。一些病例已出現危及患者生命的結果。在接受本品治療之前，患者應進行HBV感染檢測對于乙肝病毒檢測結果為陽性的患者，建議咨詢有治療乙肝經驗的相關專業醫生。 對于那些需要進行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應該在整個治療過程以及治療后幾個月中嚴密監控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TNF拮抗劑聯合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現乙型肝炎再激活，應該停止本品的治療，并且在適當的支持治療下采取有效的抗病毒治療。 神經系統 從臨床癥狀和/或放射學檢查結果而言，包括本品在內的TNF拮抗劑極少引起中樞神經系統脫鞘病變的發生和惡化，包括多發性硬化和視神經炎、外周脫鞘病變包括格林-巴利綜合征。對以往存在或近期患有中樞及外周神經系統脫鞘病變的患者，醫生在給予本品治療時應格外小心。 過敏反應 在臨床研究階段，罕有本品造成患者嚴重過敏反應的報告，因本品造成的非嚴重過敏反應也不常見。在獲得上市批準后，收到過因使用本品造成的嚴重過敏反應包括過敏的報道。如果患者出現了過敏或其它的嚴重過敏反應，應該立即停止本品用藥，并且采取適當的治療。 免疫抑制 在進行本品研究的64名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明本品對遲發型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變Ｔ細胞、Ｂ細胞、NK（自然殺傷）細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數量。 惡性疾病和異常淋巴細胞增生 在TNF拮抗劑臨床研究的對照部分中，與對照組相比，接受TNF拮抗劑治療的患者中出現了惡性病變（包括淋巴瘤），但是發生率很低。上市后有接受TNF拮抗劑的患者中出現白血病病例的報道。對于那些長期患有高活動性的炎性病變的類風濕關節炎患者，出現淋巴瘤和白血病的機會增加，上述情況使風險評估變得復雜。根據目前所知，尚不能排除接受TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風險。 包括本品在內的上市后監測發現，一些接受TNF拮抗劑治療（治療開始時≤18歲）的兒童、青少年和年輕的成 年人（最多22歲）中出現了某些致命的惡性腫瘤，約有一半為淋巴瘤。其它表現為各種不同的惡性腫瘤，包括罕見的免疫抑制相關的惡性腫瘤。尚不能排除接受TNF拮抗劑的兒童、青少年出現惡性病變的風險。 上市后，有關于肝脾T細胞淋巴瘤的不良反應很罕見。這種罕見型的T細胞淋巴瘤是一種進展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤治療克羅恩病時，在一些年輕的成年患者出現一些肝脾T細胞淋巴瘤。所以在使用本品治療的患者中發生肝脾γ細胞淋巴瘤的風險是不能被排除的。（參見[不良反應]部分） 目前，還沒有對惡性病變患者采用本品治療，或對已經出現惡性疾病的患者繼續進行本品治療的研究。因此，對此類患者進行本品治療時應多加考慮（參見[不良反應]部分）。 對于所有患者，特別是那些曾經接受過廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學治療的患者，應該在進行本品治療前檢查皮膚是否出現非黑色素皮膚癌。在接受TNF-拮抗劑包括阿達木單抗治療的患者中有黑色素瘤和梅克爾細胞癌的報告（參見[不良反應]部分）。 在一項探索性臨床研究中，對另一種TNF拮抗劑-英夫利西單抗進行了評估，結果顯示使用英夫利西單抗的患者與對照組相比，患有嚴重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出現惡性病變，而這些病變大多發生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有重度吸煙史。因此，當對COPD患者使用TNF拮抗劑時應該加以小心，并且大量吸煙可能會造成患者惡性病變幾率增加。 根據現有數據，尚不清楚阿達木單抗是否對不典型增生或結腸癌的發病風險有影響。所有潰瘍性結腸炎伴不典型增生或結腸癌風險增高的患者（比如，長期潰瘍性結腸炎或原發性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結腸癌病史的患者，均應該在給藥前以及整個病程期間，定期進行不典型增生的篩查，評估內容可根據當地治療指南，至少應包括結腸鏡檢查和組織活檢。 血液學反應 在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用本品時出現的血液系統的不良反應，其實包括具有臨床意義的血細胞減少（例如血小板減少、白細胞減少）。如果患者出現了惡液質的體征和癥狀（例如，持續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對于那些已經確診血液系統異常的患者，應該立即停止本品的使用。 疫苗接種 在接受阿達木單抗和安慰劑治療的226名成年風濕關節炎受試者中，具有與標準23價肺炎球菌多糖疫苗，以及3價流感病毒疫苗相似的抗體反應。尚未在本品治療的患者中活疫苗造成繼發感染傳播的報告。 除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。對于在子宮內曾暴露于本品的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射本品后5個月內對嬰兒接種活疫苗。 充血性心力衰竭 在另外一項TNF拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心衰惡化的病例。對于那些患者有輕度心衰（NYHA分類Ⅰ/Ⅱ）的患者，在使用本品時應當加以小心。中的心衰（參加[禁忌]部分）是本品的禁忌癥。如果患者出現充血性心衰的癥狀，或者以往的癥狀出現惡化應該停止使用本品。 自身免疫過程 本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現狼瘡樣綜合征得癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時，應該立即停止本品治療（參見[不良反應]部分）。 同時使用抗風濕藥物和TNF拮抗劑 在同時使用阿那白滯素和其他TNF拮抗劑---依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴重的感染，并且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據依那西普與阿那白滯素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯合使用（參見[藥物相互作用]部分）。 不推薦同時使用本品和其他生物類抗風濕藥物（例如阿那白滯素和阿巴他塞）或其他TNF－拮抗劑，因為這樣增加了感染包括嚴重感染和其他潛在藥物相互作用的風險（參見[藥物相互作用]部分）。 手術 關于接受本品治療患者手術安全性的經驗很有限，在對患者計劃實行手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術時，應該密切關注患者的感染情況，并且采取適當措施。接受本品治療患者的關節成形術經驗也很有限。 小腸梗阻 對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術治療。現在的數據表明本品不會造成腸腔狹窄或導致其加重。 老年人群 接受本品治療的65歲以上的患者（3.7％）發生嚴重感染的頻率高于65歲以下的患者（1.4％）。其中一些還會出現致命的后果。因此，老年患者治療時應特別注意有關的感染風險。 對駕駛和操作機器能力的影啦 本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞兒（參見[不良 反應]部分）。

妊娠 目前沒有關于本品對妊娠和哺乳產生影響的臨床數據。 在猴中進行的一項毒理學研究表明，本品不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸性。尚無阿達木單抗對幼崽產生出生后毒性的臨床前數據（參見[藥理毒理]部分）。 因為本品是TNFα抑制劑，因此在妊娠過程中使用會對新生兒的正常免疫反應產生影響。不推薦在妊娠期使用阿達木單抗。建議具有生育可能的女性患者使用適當的避孕方法，避免妊娠，并且在結束本品治療后至少繼續使用該方式5個月。 在妊娠期間接受本品的女性，其體內的阿達木單抗可能透過胎盤進入胎兒血清中，從而增加這些嬰兒感染的風險。對于在子宮內暴露于阿達木單抗的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達木單抗后的5個月內對嬰兒接種活疫苗。 哺乳 尚不清楚阿達木單抗是否可以泌入母乳，或者人體攝入后是否會被吸收。 但是，由于在乳汁中分泌有人體免疫球蛋白，因此女性患者至少在結束治療后5個月內不能哺乳。 生育力 尚無本品對生育力影響的臨床前數據。 具有生育能力的女性，采取避孕措施。 建議具有生育可能的女性患者使用適當的避孕方法，避免妊娠，并且在結東本品治療后至少繼續使用該方式5個月。

類風濕關節炎（RA） 以下為在國外進行的臨床研究 在所有的類風濕關節炎的臨床研究中，共有超過3000名患者對本品參加了評估。在五項隨機、雙盲和嚴格對照的研究中，對本品治療類風濕關節炎的有效性和安全性進行了評估。其中某些患者的治療時間長達120個月。 在RA研究Ⅰ中，對271名患者進行了評估，這些患者患有中重度類風濕關節炎，年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）但治療效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每兩周皮下注射給以20，40或80mg的本品或安慰劑，共治療24周。 在RA研究Ⅱ中，對544名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行評估，患者年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，皮下注射每兩周給以20或40mg本品或者安慰劑，共治療26周；或每周皮下注射本品或安慰劑治療，共治療26周。不能使用其它改善病情抗風濕藥。 在RA研究Ⅲ中，對619名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行評估，患者年齡不小于18周歲，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）治療效果不佳。以上患者被分為3組，第一組每周使用安慰劑注射治療52周，第2組每周使用本品20mg治療52周，第3組每兩周皮下注射本品40mg治療，間隔的一周給予安慰劑治療。在52周治療結束后，457名患者加入到一項開放性延伸期研究，每兩周使用40mg本品和MTX長達10年。 在RA研究Ⅳ中，對636名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行初步的安全性評估，患者年齡不小于18歲。參加研究的患者可以從未接受過抗風濕藥物的治療，也可以繼續當前的類風濕治療，但必須至少維持原有治療28天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥基氯、柳氮磺胺呲啶和/或氯金酸鈉。患者被隨機分配入每兩周使用40mg本品或安慰劑組的研究中，共治療24周。 在RA研究V中，對從未接受過甲氨蝶呤治療的799名中重度早期活動性類風濕關節炎（平均罹患時間小于9個月）成年患者進行了評估。本研究旨在比較本品單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者本品與甲氨蝶呤聯合用藥，在減輕癥狀和體征，以及減慢關節損傷進展的有效性。在這項研究中，本品使用方法為每兩周40mg，使用104周。 RA研究Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的主要終點，以及研究Ⅳ的次要終點是在24或26周時，達到ACR20治療反應的患者百分比。研究V的主要終點為52周時達到ACR50治療反應患者的百分比。研究Ⅲ和V還具有一個主要終點，為52周時病變進展的延緩（通過X線結果判斷）。研究還有一個主要終點為生活質量改變。 ACR治療反應 在研究Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中，接受本品治療的患者達到ACR20、50和70治療反應的百分比保持一致。表2總結了每兩周使用40mg本品的治療結果。 表2安慰劑對照研究中的ACR治療反應（患者百分比） 在RA研究Ⅰ~V中，與安慰劑相比較，所有的ACR反應評價標準（關節疼痛和關節腫脹數、患者和醫生對疾病和疼痛的評分、健康評估量表（HAQ）評分以及CRP（mg/dl）數值）均在24或26周出現了改善。在研究Ⅲ中，這些改變持續了52周。在RA研究Ⅲ的拓展開放研究中，絕大多數取得了ACR應答的患者在后續長達10年中病情持續改善。在隨機分配至隔周使用本品40mg組的207名息者中，114名患者在5年中連續每兩周使用40mg本品。在這些患者中，86名患者（75.4％）達到ACR20；72名患者（63.2％）達到ACR50；41名患者（36％）達到ACR70。在207名患者中，81名在10年中連續每兩周使用40mg本品。在這些息者中，64名患者（79.0％）達到ACR20；56名患者（69.1％）達到ACR50；43名患者（53.1％）達到ACR70。 在RA研究Ⅳ中，使用本品加常規藥物治療患者ACR20的治療反應顯著優于安慰劑加常規治療的患者（p<0.001）。 在RA研究Ⅰ~IV中，接受本品治療的患者達到具有統計學意義的ACR20和50治療反應所需的時間比安慰劑治療的患者早1-2周。 RA研究V中從未接受過甲氨蝶呤治療的早期類風濕關節炎患者，與甲氨蝶呤單獨用藥和本品單獨用藥相比，使用本品與甲氨蝶呤聯合治療可以獲得較快的治療反應，在52周時具有顯著的ACR治療反應，并且在104周時這些治療反應保持穩定（見表3）。 表3 RA研究Ⅴ中的ACR治療反應（患者百分比） 在第52周時，接受本品/甲氨蝶呤聯合治療的患者中有42.9％達到了臨床緩解[患者28個關節疾病活動得分（DAS28）小于2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤單獨給藥治療的患者這一比例為20.6％，接受本品單獨給藥治療的患者這一比例為23.4％。對于近期診斷患有中重度類風濕關節炎的患者，本品/甲氨蝶呤聯合用藥治療在臨床和統計學方面顯著優于甲氨蝶呤（p<0.001）和本品單獨用藥（p<0.001），可以使中重度類風濕關節炎患者恢復到較輕的疾病狀態。而兩種單獨給藥治療的療效則相似（p=0.447）。 影像學結果 在RA研究Ⅲ中，接受本品治療的患者平均類風濕關節炎患病時間約為11年。采用放射學檢查的方式對關節損傷進行評估，得出改良總 Sharp評分（TSS）一一評估骨破壞和關節間隙狹窄的改變情況。在第6個月和12個月時，接受本品/甲氨蝶呤聯合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨治療的患者相比較，影像學進展明顯減緩（見表4）。 在RA研究Ⅲ的拓展開放研究中，一部分患者的關節機構損壞進程的減慢可以持續8-10年。在第8年時，對207名最初每兩周接受40mg本品治療患者中的81名進行了放射學檢查評估。在這些患者中，有48名未出現關節結構損壞的進展，表現為mTSS自基線變化值小于或等于0.5。在第10年時，對207名最初每兩周接受40mg本品治療患者中的79名進行了放射學檢查評估。在這些患者中，有40名未出現關節結構損壞的進展，表現為mTSS自基 線變化值小于或等于0.5 表4RA研究Ⅲ中12個月內放射學評估的平均分值變化 在RA研究V中，采用放射學檢查方式對關節損傷進行評估，并且得出TSS（見表5）。 表5研究Ⅴ中52周時放射學評估的平均分值變化 在治療52周和104周后，與甲氨蝶呤單獨給藥（分別為37.4％和33.5％，p<0.001）和本品單獨給藥（分別為50.7％，p<0.002和44.5％，p<0.001）相比較，采用本品/甲氨蝶呤聯合用藥治療患者病變無進展的百分比（分別為63.8％和61.2％）升高（與基線比較骨質破壞的改良 SHARP不超過0.5）。 生活質量和身體機能 在四個嚴格對照的研究中，使用健康評估量表（HAQ）對患者健康相關的生活質量和身體機能進行評估，這是研究Ⅲ中預先確定的52周時評估的主要終點。與安慰劑組相比，四個研究中使用本品的各組均表現顯著的HAQ評分改善；而在第52周，研究I中觀察到了同樣的結果；簡明健康調查表（SF36）的結果、具有顯著統計學意義的生理健康評分（PCS）以及顯著統計學意義的疼痛及活動性評分也支持同樣的結果。在研究Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ中，通過慢性疾病治療評分（ FACIT）評估，患者的疲勞度下降。 在RA研究Ⅲ中，絕大多數患者身體機能的改善一直持續到開放研究的第520周（120個月）。對生活質量改善的監測長達156周（36個月），這段時間內改善持續存在。 在RA研究V第52周時，本品/甲氨蝶呤聯合用藥與甲氨蝶呤和本品單獨用藥相比，HAQ與身體機能SF36的評分較高（p<0.001），這種情況一直持續至104周。 以下為在中國進行的臨床研究 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對302名患有中重度類風濕關節炎并同時伴隨甲氨碟吟治療的中國受試者進行了研究。本研究結果表明中國人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治療的受試者中，57.0％的患者在12周獲得了ACR20反應（相對于安慰劑，P=0.004），這是本研究有效性評價的主要指標。在接受80mg本品治療的受試者中，51.2％的患者在12周獲得了ACR20反應（相對于安慰劑，P=0.026）。有效性的次要指標ACR50和ACR70以及ACR各項應答（例如晨個，腫脹關節計數，健康評估量表以及CRP數值）都表明，中國患者和西方患者對本品的應答水平相同。接受40mg本品治療的受試者在揭盲之后，每隔周仍然持續使用本品直至24周。其中在雙盲研究中，接受過本品治療的患者在揭盲后至24周仍然保持同樣的應答率，對照組患者的應答也提高到與最初接受本品治療的患者一樣。 強直性脊柱炎（AS） 以下為在國外進行的臨床研究 在兩組隨機、為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對393名常規治療效果不佳的活動性強直性脊柱炎（所有組別中疾病活動性[Bah強直性脊柱炎疾病活動指數（ BASDA）]的平均值為6.3）的患者每兩周給予本品40mg進行治療評價。其中79名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風濕藥物治療，37（9.4％）名患者合并使用糖皮質激素治療。在雙盲試驗之后進行了開放試驗期期，患者每兩周接受40mg本品皮下注射，持續28周。在12，16或20周，沒有達到ASAS20的受試者（n=215，54.7％）退出開放的每兩周40mg本品皮下注射試驗，隨后作為雙盲統計學分析研究中的無反應者接受治療。 在315名患者的大樣本AS研究中（研究Ⅰ），與安慰劑治療相比，接受本品治療的患者顯示強直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第2周即可觀察到顯著的治療反應，并持續至第24周（表6）。 表6在安慰劑對照AS研究（研究Ⅰ ）中的治療反應：緩解癥狀和體征 在SF36和強直性脊柱炎生活質量問卷（ ASQoL）方面，接受本品治療的患者的癥狀在第12周出現了顯著的改善，并維持至第24周。 在82名成年活動期強直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機、安慰劑對照AS研究中（研究Ⅱ）也表現出相似的趨勢（不全部具有統計學顯著性）。 以下為在中國進行的臨床研究 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對344名患有活動性強直性脊柱炎且對至少1種非類固醇類抗炎藥物治療（ NSAID）療效不佳或無法耐受的中國成年受試者進行了研究。本研究結果表明中國人群與西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治療的受試者中，67.2％的患者在第12周獲得了有效性的主要指標ACR20應答（相對于安慰劑，P值<0.001），高于西方受試者（58.2％和47.4％）。而有效性的次要指標如ASAS40、ASAS50和ASAS70應答率、 BASDAI50（Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數）應答率、ASAS5/6標準、部分緩解反應、C反應蛋白（CRP）、 BASMI2（兩步法Bath強直性脊柱炎測量指數）和 MASES（ Maastricht強直性脊柱炎附著點炎評分）均表明，中國患者和西方患者對本品的應答水平相同。揭盲后又進行了開放性試驗期，患者接受40mg本品隔周一次治療持續12周。雙盲階段接受過本品的受試者在揭盲后，其ASAS40/50/70應答率、ASAS5/6應答率、ASAS部分緩解率和 BASDAI50應答率至第24周均有增加，且對C反應蛋白、 BASMI2和MASES的應答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對本品的應答率也提高到與最初接受本品治療的受試者一樣。 接受本品治療的受試者組，在第12周的強直性脊柱炎活動分數（ ASDAS）總分、患者總體評分（PTGA）ー疼痛分數、ASDAS病情非活動狀態分類、 BASMI（線性法 BASMI指數）、HAQ-S（針對脊椎關節病修改的健康狀況調查問卷）總分以及WPAI-SHP（工作能力及活動障礙指數-特別健康問題）（出勤率、對工作能力的整體影響、活動障礙）評分等的結果在統計學上均顯著優于安慰劑組，這再次表明阿達木單抗能有效地緩解強直性脊柱炎患者的癥狀和體征。 免疫原性 抗阿達木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達木單抗效力下降有關。抗阿達木單抗抗體與不良反應之間沒有明顯相關性。 在RA研究1、1和116-12個月內對抗阿達木單抗抗體進行了多時間點檢測。在關鍵性臨床實驗研究中，接受阿達木單抗治療的1053名患者中有58名（5.5％）檢測到阿達木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370（0.5％）。沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4％；阿達木單抗與甲氨蝶呤合用時，該比例為0.6％。 在強直性脊柱炎患者中，接受阿達木單抗治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為8.3％（17/204）。在沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測率為8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達木單抗時則為5.3％（1/19）。 由于免疫原性分析具有產品特異性，因此不宜將抗體出現比例與其它產品相比較。

藥理作用 阿達木單抗可以與TNF特異性結合，通過阻斷TNF與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學功能。 阿達木單抗還可以調節由TNF介導或調控的生物學效應，包括改變對白細胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM1，半數抑制濃度為0.1-0.2nM）。 類風濕關節炎患者接受本品治療后，與基線水平相比較，急性期炎性反應物（C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR））和血清細胞因子（L-6）水平快速下降。導致組織重塑并使軟骨破壞的基質金屬白每（MMP-1和MMP-3）的血清水平也會出現下降。接受本品治療的患者通常會出現慢性炎癥的血液學指標改善。 毒性研究 遺傳毒性：遺傳毒性試驗沒有發現阿達木單抗可能對人體產生特殊的危害。 生殖毒性：在短尾猴胚胎一胎仔發育/圍產期發育毒性研究中，阿達木單抗劑量達到30和100mg/kg（每組9-17只猴）時，沒有對胎仔造成危害。

在皮下注射單劑量40mg本品后，阿達木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達到血清峰濃度，在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達木單抗的絕對生物利用度平均為64％。以0.25至10mgkg的濃度范圍進行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5mg/kg（-40mg）的劑量注射后，清除范圍從11至15mml/小時，穩態表觀分布容積（Vss）為5-6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風濕關節炎患者關節滑液中阿達木單抗的濃度為血清中濃度的31-96％。 每兩周皮下注射40mg本品后，類風濕關節炎患者穩態時平均濃度分別為5μg/ml（未聯合使用甲氨蝶呤）和8-9μg/ml（聯合使用甲氨蝶呤）。血清中阿達木單抗在穩態時濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。 總體藥物動力學分析的數據來自于1300名類風濕關節炎的患者，趨勢表明隨著患者體重的增加阿達木單抗的清除率升高。在具有可測定AAA（抗同達木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達木單抗（沒有與AAA結合）的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對本品進行該項研究。 一項對24位患有輕度類風濕關節炎的中國受試者進行的藥代動力學研究，評估了單劑量皮下注射阿達木單抗的藥代動力學特征（40mg和80mg），并且與白種人的藥代動力學結果比較。該研究表明，中國受試者的阿達木單抗血藥濃度-時間曲線和其它藥代動力學參數與白種人相似，其中達峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）在中國受試者中稍高。未測得陽性抗阿達木單抗抗體（AAA）的血樣。