耐信（注射用埃索美拉唑鈉(凍干)） 40mg

對(duì)于不能口服用藥的患者，推薦每日1次靜脈注射或靜脈滴注本品20-40mg。反流性食管炎患者應(yīng)使用40mg，每日1次；對(duì)于反流疾病的癥狀治療應(yīng)使用20mg，每日1次。
給藥方法
注射用藥：40mg和20mg配制的溶液均應(yīng)在至少在3分鐘以上的時(shí)間內(nèi)靜脈注射。
滴注用藥：40mg和20mg配制的溶液均應(yīng)在10~30分鐘的時(shí)間內(nèi)靜脈滴注。
使用指導(dǎo)
注射液的制備是通過(guò)加入5ml的0.9％氯化鈉溶液至本品小瓶中供靜脈注射使用。
滴注液的制備是通過(guò)將本品1支溶解至0.9％氯化鈉溶液100ml，供靜脈滴注使用。
配制后的注射用或滴注用液體均是無(wú)色至極微黃色的澄清溶液，應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)使用，保存在30℃以下。從微生物學(xué)的角度考慮最好立即使用。
配伍禁忌
配制溶液的降解對(duì)pH值的依賴(lài)性很強(qiáng)，因此藥品必須按照使用指導(dǎo)應(yīng)用。本品只能溶于0.9％氯化鈉中供靜脈使用。配制的溶液不應(yīng)與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用。

在埃索美拉唑口服或靜脈給藥的臨床試驗(yàn)以及口服給藥的上市后研究中，已確定或懷疑有下列不良反應(yīng)。這些反應(yīng)按照發(fā)生頻率分為以下幾類(lèi)(常見(jiàn)＞1％，＜10％；偶見(jiàn)＞0.1％，＜1％；罕見(jiàn)＞0.01％，＜0.1％；十分罕見(jiàn)＜0.01％)。
1.眼睛：偶見(jiàn)：視力模糊。
2.耳和迷路：偶見(jiàn)：眩暈。
3．皮膚和皮下組織：偶見(jiàn)：皮炎、瘙癢、皮疹、蕁麻疹；罕見(jiàn)：脫發(fā)、光過(guò)敏；十分罕見(jiàn)：多形紅斑、Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。
4．骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼：罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、肌痛：十分罕見(jiàn)：肌無(wú)力。
5．呼吸、胸、縱隔：罕見(jiàn)：支氣管痙攣。
6．消化系統(tǒng)：常見(jiàn)：腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐；偶見(jiàn)：口干；罕見(jiàn)：口炎、胃腸道念珠菌病。
7．肝膽系統(tǒng)：偶見(jiàn)：肝酶升高：罕見(jiàn)：伴或不伴黃疸的肝炎；十分罕見(jiàn)：肝衰竭、先前有肝病的患者中出現(xiàn)腦病。
8．腎臟和泌尿系統(tǒng)：十分罕見(jiàn)：間質(zhì)性腎炎。
9．血液和淋巴系統(tǒng)：罕見(jiàn)：白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥：十分罕見(jiàn)：粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥。
10．免疫系統(tǒng)：罕見(jiàn)：超敏反應(yīng)如發(fā)熱、血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng)/休克。
1．代謝和營(yíng)養(yǎng)(僅供醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人士參考 詳細(xì)資料備索)紊亂：偶見(jiàn)：外周
12．水腫；罕見(jiàn)：低鈉血癥。
13.神經(jīng)系統(tǒng)：常見(jiàn)：頭痛：偶見(jiàn)：頭暈、感覺(jué)異常、嗜睡；罕見(jiàn)：味覺(jué)障礙。精神狀態(tài)：偶見(jiàn)：失眠；罕見(jiàn)：激動(dòng)、意識(shí)錯(cuò)亂、抑郁；十分罕見(jiàn)：攻擊、幻覺(jué)。
14.生殖系統(tǒng)和乳房：十分罕見(jiàn)：男子女性型乳房。
15．給藥部位和一般不適：罕見(jiàn)：不適、多汗。接受消旋體奧美拉唑(尤其是高劑量)靜脈注射的危重病人曾報(bào)道出現(xiàn)不可逆的視覺(jué)損傷，但尚未確定因果關(guān)系。
禁忌：
已知對(duì)埃索美拉唑、其它苯并咪唑類(lèi)化合物或本品的任何其他成份過(guò)敏者禁用。埃索美拉唑像其他的的質(zhì)子泵抑制劑一樣不應(yīng)與阿扎那韋（atazanavir）合用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。

1．埃索美拉唑?qū)ζ渌幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)的影響
吸收受pH影響的藥物：
(1)在本品治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少吸收過(guò)程受胃酸影晌的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和依曲康唑的吸收會(huì)降低。
(2)已報(bào)道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨床意義與機(jī)制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會(huì)改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其它可能的機(jī)制則為通過(guò)抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報(bào)道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯(lián)合給藥時(shí)，其血清濃度會(huì)降低，因此不建議聯(lián)合使用。健康志愿者同時(shí)服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir) 100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC，Cmax和Cmin大約降低75％)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補(bǔ)奧美拉唑的影響。質(zhì)子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時(shí)服用。健康志愿者奧美拉唑(20mg，每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯(lián)合使用導(dǎo)致阿扎那韋的暴露量與不聯(lián)用時(shí)的暴露量相比約下降30％。聯(lián)合使用奧美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韋的AUC，Cmax和Cmin下降了36-39％，其藥理活性代謝產(chǎn)物M8的平均AUC，Cmax和Cmin下降75-92％。對(duì)于沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)，已有報(bào)道在與奧美拉唑聯(lián)用(40mg，每日1次)時(shí)血清濃度增加( 80-100％)。奧美拉唑20mg每日一次的治療，對(duì)地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)和安普那韋(amprenavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。使用埃索美拉唑20mg，每日一次對(duì)安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對(duì)洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒(méi)有影響。由于奧美拉唑和埃索美拉唑具有類(lèi)似的藥效和藥代學(xué)性質(zhì)，因此，不推薦本品與阿扎那韋聯(lián)用，禁止本品和奈非那韋聯(lián)用。
(3)CYP2C19是埃索美拉唑的主要代謝酶，故當(dāng)本品與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時(shí)，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。合用口服埃索美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45％。合用口服埃索美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13％。因此，苯妥英治療期間，當(dāng)開(kāi)始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole-種CYP2C19的底物)Cmax和AUCt，分別為15％和41％。
(4)臨床試驗(yàn)顯示接受華法林治療的患者，合用口服埃索美拉唑40mg，其凝血時(shí)間在可接受范圍內(nèi)。然而，埃索美拉唑口服制劑上市后有報(bào)道，二者合用時(shí)個(gè)別病例有臨床顯著性的INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)上升。因此，在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間，當(dāng)開(kāi)始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)華法林的血藥濃度。
(5)在健康志愿者中，合用口服埃索美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)增加32％，消除半衰期(t1/2 )延長(zhǎng)31％，但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會(huì)加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長(zhǎng)作用。
(6)研究表明，本品對(duì)阿莫西林或奎尼丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具有臨床相關(guān)性的影晌。
2．其他藥物對(duì)埃索美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響：
埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。同時(shí)口服埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次)，可使機(jī)體對(duì)埃索美拉唑的暴露量(AUC)加倍。埃索美拉唑與CYP2C19，CYP3A4共同抑制劑合用可使埃索美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCt280％。以上兩種情形埃索美拉唑的劑量不必作常規(guī)調(diào)整。然而對(duì)于嚴(yán)重肝損害和需要長(zhǎng)期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整本品的劑量。
藥物過(guò)量：
過(guò)量使用本品的經(jīng)驗(yàn)非常有限。病人口服埃索美拉唑280mg后，癥狀主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀和無(wú)力。病人單劑量口服埃索美拉唑80mg以及24小時(shí)內(nèi)靜脈給予埃索美拉唑308mg后無(wú)異常反應(yīng)。沒(méi)有已知的針對(duì)埃索美拉唑的特異性解毒劑。埃索美拉唑廣泛地與血漿蛋白結(jié)合，因此難以透析。對(duì)任何過(guò)量引起的中毒的治療，應(yīng)采用對(duì)癥處理和全身支持療法。

藥理作用
本品為胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，通過(guò)特異性的質(zhì)子泵抑制作用減少胃酸分泌，奧美拉唑的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體具有相似的藥效學(xué)特性。
埃索美拉唑?yàn)槿鯄A性藥物，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H /K -ATP酶(質(zhì)子泵)，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。
胃食管反流病(GERD)患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后其24小時(shí)內(nèi)維持胃內(nèi)pH＞4的平均時(shí)間分別為13小時(shí)和17小時(shí)。埃索美拉唑口服或靜脈給藥的效果相似。
用AUC(血藥濃度，時(shí)間曲線下面積)也可以顯示口服給藥后胃酸分泌抑制與藥物暴露之間的關(guān)系。
反流性食管炎患者口服埃索美拉唑40mg 4周，愈合率約為78％，8周后為93％。
在抗酸藥物治療期間，胃酸分泌減少會(huì)導(dǎo)致血清胃泌素增高。在一些長(zhǎng)期口服埃索美拉唑治療的患者中，觀察到腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞的增多，這可能與血清胃泌素水平的升高有關(guān)。在長(zhǎng)期使用抗酸藥物治療期間，有胃腺囊腫發(fā)生率一定程度增多的報(bào)道。這些反應(yīng)是顯著抑制泌酸后的生理性反應(yīng)，其為良性和可逆性的。
毒性研究
在常規(guī)的單次及多次給藥毒性研究、致畸和致突變等臨床前相關(guān)試驗(yàn)研究中，沒(méi)有證據(jù)顯示埃索美拉唑?qū)θ祟?lèi)有特殊的危害。大鼠口服消旋混合物（奧美拉唑）的致癌性研究發(fā)現(xiàn)了胃的腸嗜鉻樣（ECL）細(xì)胞增生和類(lèi)癌。這些效應(yīng)繼發(fā)于胃酸產(chǎn)生的持續(xù)減少和顯著的高胃泌素血癥，見(jiàn)于長(zhǎng)期使用胃酸分泌抑制劑后的大鼠。

1．吸收與分布
健康受試者穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積約為0.22 L/kg體重。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97％。
2．代謝與排泄
本品完全經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)代謝。本品大部分代謝依靠特異性同工酶CYP2C19，生成埃索美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩余部分依靠另一特異性同工酶CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者是血漿中的主要代謝物。以下的參數(shù)主要反映CYP2C19功能正常的個(gè)體，即快代謝者的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
總血漿清除率在單次用藥后約為17L/h，多次用藥后約為9L/h。血漿消除半衰期在重復(fù)每日一次用藥后約為1.3小時(shí)。重復(fù)用藥后埃索美拉唑的暴露量增大，具有劑量?jī)z賴(lài)性，單在多次用藥后可導(dǎo)致非線性的劑量，暴露量關(guān)系。這種時(shí)間和劑量依賴(lài)性是由于首過(guò)代謝和機(jī)體總清除率降低所致，而造成這種降低的原因可能是埃索美拉唑和(或)其代謝物埃索美拉唑砜抑制了CYP2C19。按每日一次用藥時(shí)，本品在兩次用藥期間從血漿中完全消除，沒(méi)有累積的趨勢(shì)。多次靜脈注射給予40mg后，平均血漿峰濃度約為13.6mmol/L。口服相應(yīng)劑量后的平均血漿峰濃度約為4.6mmol/L。靜脈給藥后的總暴露與口服給藥相比有少量增加(約30％)。
本品的主要代謝物對(duì)胃酸分泌無(wú)影響。單次口服后，近80％的埃索美拉唑以代謝物形式從尿中排泄，其余的從糞便中排出。尿中的原形藥物不到1％。
3．特殊患者人群
西方人群中大約1-3％的個(gè)體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱(chēng)為慢代謝者；而慢代謝者在亞洲人群中所占的比例約為13-23％。這部分個(gè)體可能主要通過(guò)CYP3A4代謝埃索美拉唑。每日一次埃索美拉唑40mg重復(fù)給藥后，慢代謝者的平均總暴露量(AUC)比具有活性CYP2C19的個(gè)體(快代謝者)高出近100％，平均血漿峰濃度增加約60％。靜脈給予本品可觀察到相似的差異。本品在老年人(71-80歲)中的代謝沒(méi)有顯著性的變化。
單劑口服給予埃索美拉唑40mg后，女性的平均總暴露量要超過(guò)男性約30％。每日一次重復(fù)給藥后未觀察到性別的差異。靜脈給予埃索美拉唑可觀察到相似的差異。這些發(fā)現(xiàn)與埃索美拉唑的劑量無(wú)關(guān)。
在有輕中度肝功能損害的患者中，埃索美拉唑的代謝可能會(huì)減弱。嚴(yán)重肝功能損害的患者代謝率降低，可使埃索美拉唑的暴露量增加1倍。因此，嚴(yán)重肝功能損害的患者所使用的最大劑量不應(yīng)超過(guò)20mg。每日用藥一次時(shí)本品或其主要代謝產(chǎn)物沒(méi)有累積的趨勢(shì)。
在腎功能減退的患者中還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)類(lèi)似的研究。由于腎臟只擔(dān)負(fù)本品的代謝物而不是原形藥物的排泄，因此在腎功能損害的患者中，本品的代謝預(yù)期不會(huì)發(fā)生變化。