伊瑞可（吉非替尼片） 0.25g*10片

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。
當不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。
無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族、腎功能、因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。
劑量調整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復每天250mg的劑量 (見[不良反應])。
兒童中使用
目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質性肺病，可急性發(fā)作。患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內該癥狀可發(fā)展得很嚴重，并有死亡病例的報告。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導性肺炎的患者死亡率較高。
處方醫(yī)生應密切監(jiān)測間質性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。
已觀察到肝轉氨酶升高(見不良反應)，罕有表現(xiàn)為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。
已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio， 國際標準化比率)升高及/或出血事件(見不良反應)。服用華法林的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。
應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫(yī)：
·任何眼部癥狀
·嚴重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食
這些癥狀應按臨床需要進行處理(見不良反應)。
隨機對照試驗證明，在晚期非小細胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎的標準兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會有額外的益處。因此，本品應單用于既往接受過細胞毒性化療的非小細胞肺癌患者。
在一項對兒科患者進行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經膠質瘤或未完全切除的幕上惡性神經膠質瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經系統(tǒng)出血 。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年NSCLC患者腦出血風險不太可能增高。
對駕駛及操縱機器能力的影響
在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。

妊娠期使用
目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

對人肝微粒體進行的體外試驗證實，吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導，抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了與吉非替尼產生或可能產生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別：
影響吉非替尼的藥物
已證明的相互作用
抑制CYP3A4的藥物
在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應與劑量及暴露量相關，該升高可能有臨床意義。雖然未進行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物
在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
利福平
在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強CYP3A4誘導劑）同時給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時降低83％。
理論上可能有相互作用的藥物
其他CYP3A4誘導劑
誘導CYP3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可降低療效。
吉非替尼對其他藥物的作用
已證明的相互作用
通過CYP2D6代謝的藥物
在一項臨床試驗中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認為不具有臨床相關性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物
華法林
雖然迄今尚未進行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應定期監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的改（見注意事項）。
長春瑞濱
在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時服用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性白細胞減少作用。

藥理作用
吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。
吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
毒理學研究
非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。
致癌，致畸和生殖毒性
在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）和裂解試驗(體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗)中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。
在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍），可對雌鼠排卵產生影響 ，導致黃體量下降。
在器官發(fā)生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。
當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。
一個對大鼠為期2年的致癌性研究，在最高劑量時（10mg/kg/日），在雄性和雌性大鼠中肝細胞腺瘤以及只在雌性大鼠中腸系膜淋巴結血管肉瘤的發(fā)生率有輕微增高，但具有統(tǒng)計學意義的升高。在另一個對小鼠為期2年的致癌性研究中也觀察到了肝細胞腺瘤，顯示了在劑量為50mg/kg/日時，雄性小鼠的發(fā)生率以及在最高劑量為90mg/kg/日時（自第22周開始由125mg/kg/日減低至此劑量），雌性和雄性小鼠的發(fā)生率均有輕微升高。其中雌性小鼠的結果具有統(tǒng)計學顯著性，雄性則無。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關性。

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經7-10劑給藥后達到穩(wěn)態(tài)。達到穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59％。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。
分布
在穩(wěn)態(tài)時吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內分布廣泛。血漿蛋白結合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結合。
代謝
體外研究數(shù)據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。
體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（見藥物相互作用）。
在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導作用，在體外對其他的細胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。
吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉基團的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。
在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對小鼠腫瘤細胞生長沒有抑制作用。因此被認為對吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。
體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評價。在慢代謝者中未產生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應與劑量和暴露相關，因此在缺乏活性CYP2D6的個體所達到的高平均暴露可能具有臨床相關性。
消除
吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群
人群動力學
在癌癥患者進行的以人群為基礎的數(shù)據分析中，未發(fā)現(xiàn)預期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關系。
肝功能損害
在一項I期的開放性研究中，在肝硬化(根據Child-Pugh分級)引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于健康對照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應與吉非替尼的劑量和暴露相關，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關性。
在一項有41名實體瘤患者（他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名）參加的臨床研究中對吉非替尼進行了藥代動力學評價。研究表明，日服250mg 本品28天后，達到穩(wěn)態(tài)的時間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。