安達(dá)唐（達(dá)格列凈片） 10mg*14片

重要不良反應(yīng)描述見如下及說明書相應(yīng)部分(參見注意事項(xiàng))：
.低血壓
.酮癥酸中毒
.急性腎損傷和腎功能損害
.尿膿毒癥和腎盂腎炎
.與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
.生殖器真菌感染
.低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
.膀胱癌
臨床試驗(yàn)
因臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測到的發(fā)生率直接比較，并且無法反映臨床實(shí)踐中觀測到的發(fā)生率。
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg的數(shù)據(jù)(匯總組I)
表1數(shù)據(jù)來自12項(xiàng)為期12至24周安慰劑對(duì)照研究。包括4項(xiàng)達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項(xiàng)研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時(shí)間達(dá)21周的患者的暴露量。患者接受安慰劑(N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白
(HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥?；€時(shí)92％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。達(dá)格列凈常見不良反應(yīng)見表1。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
表1：安慰劑對(duì)照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)患者百分比％匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究安慰劑N=1393達(dá)格列凈5mgN=1145達(dá)格列凈10mgN=1193
女性生殖器真菌感染11.58.46.9
鼻咽炎6.26.66.3
尿路感染23.75.74.3
背痛3.23.14.2
排尿增加31.72.93.8
男性生殖器真菌感染40.32.82.7
惡心2.42.82.5
流感2.32.72.3
血脂異常1.52.12.5
便秘1.52.21.9
排尿不適0.71.62.1
肢體疼痛1.42.01.7
1.女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。
2.尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
3.排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
4.男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。
匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg的13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(匯總組II)在一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究匯總分析中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈10mg的安全性和耐受性。該匯總分析共納入13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，包括3項(xiàng)單藥治療研究、9項(xiàng)聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項(xiàng)與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項(xiàng)研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時(shí)間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變。基線時(shí)88％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。在該匯總分析中，不良事件的總體發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療患者中為60.0％，在安慰劑組中為55.7％。因不良事件而中止治療的患者在達(dá)格列凈10mg組中為4.3％，在安慰劑組中為3.6％。服用達(dá)格列凈10mg治療患者中最常報(bào)告的導(dǎo)致中止用藥且至少3例患者報(bào)告的事件包括腎功能損害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外陰陰道真菌感染(0.1％)。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，從而導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。匯總12項(xiàng)和13項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究中與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告)，見表2(參見注意事項(xiàng))。
表2：達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足1不良反應(yīng)
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg
總?cè)巳篘至少發(fā)生一例事件的患者(％)N=13935(0.4％)N=11457(0.6％)N=11939(0.8％)N=229517(0.7％)N=236027(1.1％)
患者亞組n
正在服用髓袢利尿劑的患者至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=551(1.8％)n=400n=313(9.7％)n=2674(1.5％)n=2366(2.5％)
eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2的中度腎功能不全患者至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=1072(1.9％)n=1071(0.9％)n=891(1.1％)n=2684(1.5％)n=2655(1.9％)
≥65歲患者n=276n=216n=204n=711n=665
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg
至少發(fā)生一例事件的患者(％)1(0.4％)1(0.5％)3(1.5％)6(0.8％)11(1.7％)
1.血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告。
腎功能損害
使用達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致血清肌酐升高和eGFR下降(見表3)?；€腎功能正?；蜉p度不全的患者，第24周時(shí)血清肌酐和eGFR恢復(fù)至基線值。腎臟相關(guān)不良反應(yīng)包括腎衰竭和血肌酐升高，在達(dá)格列凈治療患者中更常見(見表4)。老年患者和腎功能不全患者更容易發(fā)生上述不良反應(yīng)(見表4)。在中度腎功能不全患者(eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2)中觀察到eGFR持續(xù)下降。
表3：匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究和中度腎功能不全研究中達(dá)格列凈相關(guān)的血清
肌酐和eGFR變化匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究安慰劑N=1393達(dá)格列凈5mgN=1145達(dá)格列凈10mgN=1193基線平均值血清肌酐(mg/dL)0.8530.8600.847eGFR(mL/min/1.73m2)86.085.386.7第1周變化血清肌酐(mg/dL)-0.0030.0290.041eGFR(mL/min/1.73m2)0.4-2.9-4.1第24周變化血清肌酐(mg/dL)-0.005-0.0010.001eGFR(mL/min/1.73m2)0.80.80.3中度腎功能不全研究安慰劑N=84達(dá)格列凈5mgN=83達(dá)格列凈10mgN=85基線平均值血清肌酐(mg/dL)1.461.531.52eGFR(mL/min/1.73m2)45.644.243.9第1周變化血清肌酐(mg/dL)0.010.130.18eGFR(mL/min/1.73m2)0.5-3.8-5.5第24周變化血清肌酐(mg/dL)0.020.080.16eGFR(mL/min/1.73m2)0.03-4.0-7.4第52周變化血清肌酐(mg/dL)0.100.060.15eGFR(mL/min/1.73m2)-2.6-4.2-7.3表4：至少發(fā)生1例腎損害相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例匯總6項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(長達(dá)104周)1匯總9項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(長達(dá)104周)2基線特征安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg總?cè)巳簄=785n=767n=859n=1956n=2026匯總6項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(長達(dá)104周)1匯總9項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(長達(dá)104周)2基線特征安慰劑達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑達(dá)格列凈10mg至少發(fā)生一例事件的患者(％)13(1.7％)14(1.8％)16(1.9％)82(4.2％)136(6.7％)65歲及65歲以上至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=1904(2.1％)n=1625(3.1％)n=1596(3.8％)n=65552(7.9％)n=62087(14.0％)eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=775(6.5％)n=887(8.0％)n=759(12.0％)n=24940(16.1％)n=25171(28.3％)65歲及65歲以上和eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2至少發(fā)生一例事件的患者(％)n=412(4.9％)n=433(7.0％)n=354(11.4％)n=14127(19.1％)n=13447(35.1％)
1.來自12項(xiàng)具有長期延長期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
2.來自13項(xiàng)具有長期延長期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
在一項(xiàng)中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評(píng)估達(dá)格列凈的安全性(參見臨床試驗(yàn))。該研究顯示13例患者發(fā)生骨折，治療期長達(dá)104周。安慰劑組無患者發(fā)生骨折，達(dá)格列凈5mg組5例和達(dá)格列凈10mg組8例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。11例患者在前52周報(bào)告骨折，關(guān)于骨折解剖部位，無明顯規(guī)律。
低血糖
低血糖發(fā)生頻率按研究總結(jié)見表5，達(dá)格列凈與磺脲類藥物或胰島素合用時(shí)低血糖更常見(參見注意事項(xiàng))。
表5：對(duì)照臨床研究中重度1和輕度2低血糖的發(fā)生率
安慰劑/活性對(duì)照達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg單藥治療1(24周)N=75N=64N=70重度[n(％)]000輕度[n(％)]000聯(lián)合二甲雙胍1(24周)N=137N=137N=135重度[n(％)]000輕度[n(％)]02(1.5)1(0.7)二甲雙胍基礎(chǔ)上與格列吡嗪的活性對(duì)照(52周)N=408–N=406重度[n(％)]3(0.7)–0輕度[n(％)]147(36.0)–7(1.7)聯(lián)合格列美脲1(24周)N=146N=145N=151重度[n(％)]000輕度[n(％)]3(2.1)8(5.5)9(6.0)聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(24周)N=109-N=109重度[n(％)]0-0安慰劑/活性對(duì)照達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg輕度[n(％)]4(3.7)-14(12.8)聯(lián)合吡格列酮1(24周)N=139N=141N=140重度[n(％)]000輕度[n(％)]03(2.1)0聯(lián)合DPP4抑制劑(24周)N=226–N=225重度[n(％)]0–1(0.4)輕度[n(％)]3(1.3)–4(1.8)聯(lián)合胰島素伴或不伴其他OAD3(24周)N=197N=212N=196重度[n(％)]1(0.5)1(0.5)1(0.5)輕度[n(％)]67(34.0)92(43.4)79(40.3)
1.重度低血糖發(fā)作是指因意識(shí)或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā)
作，毛細(xì)血管或血糖值<54mg/dL，且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復(fù)。
2.輕度低血糖發(fā)作是指癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖測量值<63mg/dL，不管是否需
要外部幫助；或無癥狀的毛細(xì)血管或血糖測量值<63mg/dL，但不符合重度發(fā)作。
3.OAD=口服降糖治療。
生殖器真菌感染
生殖器真菌感染更常見于達(dá)格列凈治療組。12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報(bào)告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報(bào)告感染事件頻率高于男性(見表1)。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對(duì)既往無此類感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對(duì)0.8％、5.9％和5.0％)。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療組有報(bào)告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研究中，0.2％對(duì)照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告了嚴(yán)重過敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測直至體征和癥狀恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
紅細(xì)胞壓積升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對(duì)基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對(duì)基線最大平均差異。第24周時(shí)，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對(duì)基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時(shí)，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報(bào)告紅細(xì)胞壓積值>55％。
血清無機(jī)磷升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對(duì)基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時(shí)，有明顯實(shí)驗(yàn)室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對(duì)基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對(duì)基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對(duì)基線變化分別為-1.0％和2.9％。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品上市后使用的過程中，報(bào)告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來自未知數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，因此無法確切估計(jì)其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。
.酮癥酸中毒(參見注意事項(xiàng))
.急性腎損傷和腎功能損害(參見注意事項(xiàng))
.尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項(xiàng))

低血壓
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)體積收縮。采用本品開始治療后會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓(參見不良反應(yīng))，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測低血壓體征和癥狀。
酮癥酸中毒
已在上市后監(jiān)測中識(shí)別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告,酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見適應(yīng)癥)。對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?50mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無法立即識(shí)別出酮癥酸中毒，故而其治療會(huì)有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識(shí)別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達(dá)格列凈治療的患者中，已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。
急性腎損傷和腎功能損害
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。
達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。在本品治療開始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。
在一項(xiàng)納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評(píng)價(jià)本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗(yàn))，腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(參見用法用量和不良反應(yīng))；因此，該人群不推薦使用本品治療。
基于本品的作用機(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評(píng)估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理(參見不良反應(yīng))。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致LDL-C升高(參見不良反應(yīng))。本品開始治療后，監(jiān)測LDL-C并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療。
膀胱癌
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。在本品治療開始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。在一項(xiàng)納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評(píng)價(jià)本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗(yàn))，腎臟相關(guān)不良反應(yīng)和骨折更常見(參見用法用量和不良反應(yīng))；因此，該人群不推薦使用本品治療。基于本品的作用機(jī)制，預(yù)期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。
無充分?jǐn)?shù)據(jù)確定達(dá)格列凈對(duì)已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動(dòng)性膀胱癌患者禁用本品。對(duì)于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)權(quán)衡血糖控制獲益和達(dá)格列凈導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。
大血管病變結(jié)果
尚無臨床研究有結(jié)論性證據(jù)表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠
尚未在孕婦中對(duì)達(dá)格列凈進(jìn)行充分嚴(yán)格的對(duì)照研究?；趧?dòng)物生殖發(fā)育毒理研究結(jié)果，達(dá)格列凈可能影響腎臟的發(fā)育和成熟。一項(xiàng)幼年大鼠研究顯示，在最低試驗(yàn)劑量下(大約是臨床暴露量10mg的15倍)，腎盂和腎小管擴(kuò)張發(fā)生率和/或嚴(yán)重度明顯增加。
動(dòng)物發(fā)育期間(相當(dāng)于人類妊娠中期和晚期)給予藥物后可見上述不良結(jié)果。妊娠期間，尤其在妊娠中期和晚期，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)奶娲煼?。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在危害時(shí)，才可以在妊娠期間使用本品。
在幼年大鼠毒性研究中，幼年大鼠自出生后(PND)第21天至PND第90天直接給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天，各給藥組均顯示腎重量增加、腎盂和腎小管擴(kuò)張。按AUC計(jì)算，最低試驗(yàn)劑量下的暴露量約為最大臨床劑量的15倍。上述腎盂及腎小管擴(kuò)張停藥后1個(gè)月未能完全恢復(fù)。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈給藥時(shí)間與妊娠早期人體器官發(fā)育的時(shí)間相重合。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
哺乳
尚不清楚達(dá)格列凈是否會(huì)排泄至人乳汁中。達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。幼年大鼠直接暴露達(dá)格列凈的數(shù)據(jù)顯示，在成熟期間有發(fā)生腎臟不良結(jié)果(腎盂和腎小管擴(kuò)張)的風(fēng)險(xiǎn)。人腎成熟發(fā)生在子宮內(nèi)和出生后前2年，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。由于許多藥物可分泌至人乳中，并且達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)權(quán)衡達(dá)格列凈治療對(duì)母親的重要性，再?zèng)Q定是否終止哺乳或停用本品。

單藥治療
在全球開展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。在一項(xiàng)單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊(duì)列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。
第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈10mgQAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見表6)。
表6.達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa，主隊(duì)列-早上服用組)
在亞洲也進(jìn)行了單藥治療3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開展的單藥治療相似。共計(jì)393例受試者隨機(jī)接受治療，其中326例為中國患者。在亞洲患者中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表7)。
表7.亞洲人群中達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在中國隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。
達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時(shí)血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。
亞洲患者及中國隊(duì)列研究的有效性和安全性結(jié)果與在全球開展的單藥治療研究結(jié)果相似，且與達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目中所有臨床研究中得出的達(dá)格列凈的總體產(chǎn)品特性一致。在中國隊(duì)列中達(dá)格列凈是安全的且耐受性良好。各治療組之間出現(xiàn)不良事件的受試者比例相似。
腎功能不全患者
在一項(xiàng)全球開展的中度腎功能不全的糖尿病患者(252例患者，平均eGFR為45mL/min/1.73m2)研究中，評(píng)估達(dá)格列凈的療效。達(dá)格列凈在該研究中未顯示任何療效。達(dá)格列凈5mg(n=83)和10mg(n=82)的第24周安慰劑校正平均HbA1c變化均為-0.1％(95％CI[-0.4％,0.2％])。

藥理作用
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
遺傳毒性
達(dá)格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變試驗(yàn)中結(jié)果為陽性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。
生殖毒性
達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對(duì)大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。

吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達(dá)格列凈后，其絕對(duì)口服生物利用度是78％。服藥時(shí)同時(shí)食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)50％，Tmax延長約1小時(shí)，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。
分布
達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會(huì)改變蛋白結(jié)合。
代謝
達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。
消除
達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15％劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時(shí)。
特殊人群
腎功能不全患者
與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)(20mg，每日一次，連服7天)達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時(shí)尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時(shí)尿糖排泄分別低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析對(duì)達(dá)格列凈暴露量是否存在影響(參見用法用量、注意事項(xiàng)和臨床試驗(yàn))。
肝功能受損患者
單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-PughA和B類)的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對(duì)匹配的對(duì)照組健康受試者分別高出達(dá)12％和36％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對(duì)于重度肝功能受損患者(Child-PughC類)，達(dá)格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對(duì)照組患者40％和67％(參見用法用量)。
年齡、性別、種族和體重對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的作用
基于一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別、種族和體重對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的作用，因此，不建議調(diào)整劑量。
兒童用藥
尚未研究兒童人群的藥代動(dòng)力學(xué)。
藥物相互作用
體外藥物相互作用測定體外研究顯示，達(dá)格列凈和達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對(duì)CYP1A2、2B6或3A4也無誘導(dǎo)作用。達(dá)格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物，達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。達(dá)格列凈或達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸對(duì)P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無具有意義的抑制作用?？傊_(dá)格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動(dòng)力學(xué)。
其他藥物對(duì)達(dá)格列凈的影響
合用藥物對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響見表8。不建議調(diào)整達(dá)格列凈的劑量。
表8：合用藥物對(duì)達(dá)格列凈全身暴露量的影響
達(dá)格列凈對(duì)其他藥物的影響
達(dá)格列凈對(duì)其他合用藥物的影響見表9，達(dá)格列凈對(duì)合用藥物藥代動(dòng)力學(xué)無具有意義的影響。
表9：達(dá)格列凈對(duì)于聯(lián)合用藥全身暴露量的影響

進(jìn)口藥品大包裝注冊證號(hào)：
(1)5mg：H20170205
(2)10mg：H20170206
進(jìn)口藥品小包裝注冊證號(hào)：
(1)5mg：H20170117，H20170118
(2)10mg：H20170119，H20170120
分包裝批準(zhǔn)文號(hào)：
(1)5mg：國藥準(zhǔn)字J20170039
(2)10mg：國藥準(zhǔn)字J20170040