唯散寧（地諾孕素片） 2mg*28片

地諾孕素片不良反應在治療開始后第1個月最為常見，隨治療的持續而逐漸減少。可能出現出血模式的改變，例如點滴出血、不規則出血或閉經。地諾孕素片使用者中已有如下不良反應報告。
當前或既往有肝功能值未恢復正常的重度肝病
當前或既往肝腫瘤(良性或惡性)
已知或疑似性激素依賴性惡性腫瘤
原因不明的陰道出血
對活性物質或輔料過敏者
對于當前或既往患有重度肝臟疾病的患者，禁用地諾孕素片
對于腎功能損害的患者，無數據提示需要進行劑量調整

因為地諾孕素片是一種單一孕激素制劑，所以可以推測，針對其他單一孕激素制劑的警告及使用注意事項，對于地諾孕素片同樣適用，但并非所有的警告及注意事項都以地諾孕素片相應臨床研究結果為依據。
如果存在以下疾病風險因素或其惡化，應評估患者的風險獲益，才可開始或繼續使用地諾孕素片。
嚴重子宮出血
例如，在患子宮腺肌病或子宮平滑肌瘤的婦女中，子宮出血可能在使用地諾孕素片時加重。如果出血量大或連續不斷，可能導致貧血(有些病例發生重度貧血)。在發生貧血時，應考慮停用地諾孕素片。
出血模式的改變
大部分地諾孕素片治療患者出現了月經出血模式的改變(參見[不良反應])
循環系統疾病
根據流行病學研究，很少有證據證明單一孕激素制劑和心肌梗死或腦血栓栓塞風險升高之間存在關聯。然而，心血管及腦血管事件的風險與年齡增長、高血壓及吸煙有明顯關聯。高血壓婦女中，單一孕激素藥物可略微增加中風的風險。
部分研究表明，單一孕激素藥物的使用合并靜脈血栓栓塞(深靜脈血栓形成、肺栓塞)的風險略微升高，但其升高不具有統計學意義。一般認為靜脈血栓栓塞(VTE )風險因素包括:有個人史或家族史車兄弟姐妹或父母相對年輕時發生靜脈血栓栓
塞、年齡、肥胖、長期制動、重大手術或嚴重創傷。在長期制動情況下，最好停止使用地諾孕素片(如要進行擇期手術，至少提前4周停藥)，而且完全重新活動2周后才可恢復使用。
必須考慮到產褥期血栓栓塞風險升高。
如已有或疑似動脈或靜脈血栓形成癥狀，應立即停止治療
腫瘤
54項流行病學研究的薈萃分析報告指出，目前正在使用口服避孕藥(OCs) (主要是雌孕激素復方制劑)的婦女患乳腺癌的相對風險略有升高
( RR=1.24)。這一升高的風險在停用復方口服避孕藥( COC)后的10年間逐漸消失。由于乳腺癌在40歲以下婦女中較罕見，因此，相對于乳腺癌的總體風險，目前正在使用及近期使用過COC的婦女患乳腺癌的人數增加幅度實際上并不大。單一孕激素藥物使用者診斷乳腺癌的風險度，可能與COC使用相關乳腺癌風險相似。但是，單一孕激素藥物的證據，是以小樣本人群為依據，因此，不如COCs的證據確鑿。這些研究并未提供因果關系判斷的證廣據。所觀察到的風險增加，其原因可能在于: OC使用者乳腺癌診斷的更早、OC或COC的生物學效應。臨床上，OC使用者中診斷出乳腺癌的分期較未曾使用OC的患者中診斷出的癌癥有更為早期的趨勢
頭痛(9.0％)、乳房不適(5.4％)、心境抑郁(5.1 ％)以及痤瘡(5.1 ％)。
此外，大部分服用地諾孕素片進行治療的患者出現了月經出血模式的改變，對月經出血模式的評估采用患者日志進行，井使用WHO90天參考期法進行分析。在服用地諾孕素片進行治療的最初90天內，觀察到了以下出血模式{ n=290; 100％):閉經( 1.7％)、出血次數減少(27.2％ )、頻繁出血( 13.4％)、不規則出血( 35.2％)、出血時間延長( 38.39％ ) 、正常出血。即非以上任何分類( 19.7％) 。在第4個參考期期間，觀察到了以下出血模式（n:149; 100％)；閉經(28.2％》、 出血次數減少( 24.2％)、頻繁出血（2.7％) 、不規則出血(21.5％)、出血時間延長（4.0％ )、正常出血，即非以上任何分類( 22.8％)但月經出血模式的改變僅被患者偶爾報告為不良事件1見表1:不良反應表)
按MedDRA系統器官分類（MedDRA SOCS )報告的地諾孕素片藥物不良反應( ADRS)發生率匯總參見下表。在每個頻率組中，按照發生頻率遞減的順序列出不良反應。頻率定義為常見（≥1/100至<1/10)和不常見(≥1/1.000至<1/100)》頻率根據4項臨床試驗(包括332例患者( 100％) )的匯總數據得出，
表1，不良反應表，III期臨床試驗，N=332
在一般含地諾孕素的單方制劑中，也報告了如下不良反應常見:眩暈、發熱、肝功能檢查值異常,包括AST {GOT)、ALT IGPT)、Y -GTP和膽紅素升高等。不常見:白細胞減少、嗜睡、麻木、肩周炎、關節痛、乳汁分泌、血糖升高、血膽固醇升高(見藥物相互作用)實驗室檢查)
青少年骨密度降低風險
在一項非對照的臨床試驗中，111名青少年女性患者( 12-18歲)服用地諾孕素片，其中對103名患者測定了骨密度服藥12個月后，約72％的受試者出現腰椎(L2-L4)骨密度降低(見[注意事項)

在以下所列情況下，不應使用地諾孕素片，這些內容部分來自其他孕激素制劑的信息資料。如果在使用地諾孕素片的過程中，出現任何下述情況，則須立即停藥。
新活動性靜脈血栓栓塞疾病
當前或既往動脈及心血管疾病(如心肌梗死、腦血管意外、缺血性心臟病)
出現血管病變的糖尿病勢。
激素類藥物(如地諾孕素片所含物質)使用者中報告過罕見的肝臟良性腫瘤病例，肝臟惡性腫瘤病例則更罕見在個別案例中，這些腫瘤會引發危及生命的腹內出血。服用地諾孕素片的婦女出現重度上腹痛、肝臟腫大或腹內出血體征時，在辨證診斷中需考慮是否存在肝腫痛。
骨質疏松癥
骨密度（BMD)的變化
在一項非對照的臨床試驗中，111名青少年女性患者了（12-18歲)服用地諾孕素片，在12個月的治療期中，腰椎骨礦物質密度(BMD)降低，:
從基線至治療結束，腰椎(L2-L4)骨密度平均降低1.2％,變化范圍介于-6％至 5％之間（95％置信區間: -1.70％- -0.78％，n=103.）在治療結束后的第6個月對治療結束時骨密度降低的患者亞組進行重新測定，顯示有恢復的趨勢(該亞組在治療結束時與基線相比平均降低2.3％，在治療結束后6個月與基線相比降低0.6％，范圍介于-9％至 6％之間( 95％置信區間:-1 .20％ -0.06％. n=60)。
骨密度降低是在青少年和成年期早期這個骨增長的關鍵期需要考慮的問題。尚不清楚該人群的骨密度降低是否會降低骨量峰值以及增加未來骨折的風險
由于服用地諾孕素后內源性雌激素水平會降低，因此對每個有骨折風險的患者，在開具處方前醫生應權衡獲益和潛在的風險，
對于所有年齡婦女的骨健康而言，無論通過食物還是補充劑適當地攝入鈣及維生素D都非常重要
未觀察到地諾孕素對成年女性骨密度的影響、
其他情況
對有抑郁癥病史的患者，應仔細觀察，如果抑郁癥復發到嚴重程度，則應停藥。
地諾孕素片一般不影響血壓正常婦女的血壓。但是，地諾孕素片使用過程中，發生持續的有臨床意義的高血壓時，應停用地諾孕素片，并對高血壓進行治療。
既往發生在妊娠期間或既往使用性激素類藥物期間的膽汁淤積性黃疸和或瘙癢，在服用地諾孕素片時復發，需停用地諾孕素片。
地諾孕素片可能對外周胰島素抵抗及葡萄糖耐量有輕微影響。對于糖尿病婦女，尤其是有妊娠糖尿病病史的婦女，在使用地諾孕素片過程中，應仔細觀察。
有時可能會出現黃褐斑，尤其是有妊娠期黃揭斑史的婦女。有出現黃褐斑傾向的婦女在使用地諾孕素片的同時應避免暴露在陽光下或紫外線輻射。
使用單孕激素制劑避孕的使用者較復方口服避孕藥的使用者更可能發生異位妊娠。因此，在有異位妊娠病史或輸卵管功能損害的婦女中，僅在仔細權衡獲益風險后才可決定是否使用地諾孕素片。
地諾孕素片用藥期間，可發生持續性卵泡(常稱之為功能性卵巢囊腫)。這些卵泡大多數無癥狀，但有些伴有盆腔痛。
乳糖
每片地諾孕素片藥物含有62.8 mg乳糖一水合物。對于有罕見遺傳性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受無乳糖膳食的患者，應考慮地諾孕素片中乳糖的含量。
對駕駛和機械操作能力的影響
在含地諾孕素產品的使用者中，未觀察到對駕駛和操縱機械能力的影響。

妊娠期用藥
在開始服用地諾孕素片前，應排除妊娠。
目前妊娠婦女使用地諾孕素的相關數據較為有限。
動物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害作用(見[藥理毒理]部分)
但由子妊娠期間無需治療子宮內膜異位癥，因此妊娠婦女不應給予地諾孕素片。
哺乳期用藥
建議哺乳期間不要使用地諾孕素片治療。
尚不清楚地諾孕素是否會分泌入人類乳汁中，動物數據表明地諾孕素可在大鼠乳汁中分泌。
必須權衡母乳喂養給嬰兒帶來的獲益和地諾孕素片治療給母親帶來的獲益，從而決定是否停止母乳喂養，或是中止停止地諾孕素片治療。
生育
根據已有數據，地諾孕素片治療過程中大多數患者的排卵受到抑制。但是，地諾孕素片不是避孕藥。如果需要避孕，應使用非激素避孕法(見[用法用童]
根據已有數據，停止地諾孕素片治療2個月后，月經周期恢復正常。

注意:應咨詢醫生合并用藥信息以確定潛在的藥物相互作用。
其他藥物對地諾孕素的影響
包括地諾孕素在內的孕激素，主要是經位于腸粘膜和肝臟中的細胞色素P4503A4系統( CYP3A4)代謝。因此，CYP3A4的誘導劑或抑制劑可能影響到孕激素藥物代謝
因酶誘導作用所致的性激素清除率升高，可能降低地諾孕素片的療效，并可能導致不良反應如子宮出血模式的改變。
因酶抑制作用而導致的性激素清除率的降低，可能增加地諾孕素的暴露量，并可能導致不良反應的發生。
增加性激素清除的物質I通過酶誘導降低有效性，如:
苯妥英、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平、利福平，以及奧卡西平，托吡酯、非氨酯、灰黃霉素以及含有圣約翰草[貫葉連翹]的藥物。
酶誘導作用會在服藥后幾天出現，最大的酶誘導作用在幾周內出現，在停止治療后可能會持續至少4周。
在絕經后婦女中研究了CYP 3A4誘導劑利福平的影響。利福平與雌二醇/地諾孕素片合并給藥，導致地諾孕素和雌二醇穩態血藥濃度及全身暴露量明顯降低。通過AUC 10 24衡量的地諾孕素和雌二醇的系統性暴露量，分別下降了83％和44％。
引起性激素清除率變化的物質:
當與性激素聯合使用時，許多HIV蛋白酶抑制劑，非核苷逆轉錄酶抑制劑，包括HCV抑制劑會增加或降低雌激素和孕激素的血藥濃度，這類變化在某些情況下可能有臨床意義。
降低性激素清除率的物質:
地諾孕素是細胞色素P4503A4 (CYP3A4)的底物，與酶抑制劑潛在相互作用的臨床相關性未知。與強CYP3A4抑制劑聯合使用時，可增加地諾孕素的血藥濃度。
與強CYP3A4抑制劑酮康唑合并用藥會使地諾孕素達到穩態的AUC10-24增加2.9倍。與中等強度的抑制劑紅霜素合并用藥時使地諾孕素達到穩態的AUC io 2453增加1.6倍。
地諾孕素對其他藥物的作用
根據體外抑制作用研究，地諾孕素不太可能與其他細胞色素P450酶介導代謝的藥物發生臨床相關相互作用。
與食物的相互作用
標準化高脂飲食不影響地諾孕素片的生物利用度。
實驗室檢查
使用孕激素可能會影響某些實驗室檢查的結果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能以及(載體)蛋自血漿水平生化參數，例如皮質類固醇結合球蛋白和脂質脂蛋白成分、碳水化合物代謝參數以及凝血參數和纖維蛋白溶解參數。所發生的變化大體上保持在正常實驗室范圍內。

藥理作用
地諾孕素是19-去甲睪酮衍生物，不具有雄激素活性，但具有抗雄激素活性，其活性約為醋酸環丙孕酮的三分之一點地諾孕素與人體子宮孕激素受體結合的親和力僅為孕酮的10％，雖然其與孕激素受體的親和力低，但在體內具有強效的孕激素作用。地諾孕素在體內無明顯的雄激素、鹽皮質激素、糖皮質激素活性。
地諾孕素通過減少雌二醇內源性生成，從而抑制雌二醇對正常位置及異位的子宮內膜的刺激作用，對子宮內膜異位癥發揮作用。當連續給藥時，地諾孕素導致低雌激素、高孕激素的內分泌環境，引起子宮內膜組織蛻膜化，進而使子宮內膜異位病灶縮小。
毒理研究遺傳毒性
地諾孕素Ames試驗、中國倉鼠肺細胞和人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、小鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性。生殖毒性
大鼠生育力和早期胚胎發育試驗中，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天給予地諾孕素0.3、1,0、3.0mg/kg/天，3.0mg/kg/天 劑量時雌性大鼠生育力指數降低、平均著床數降低和著床后丟失率升高。
大鼠胚胎~胎仔發育毒性試驗中，地諾孕素劑量達3.0mg/kg/天時未見胚胎毒性和致畸性:兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，地諾孕素劑量達3.0mgikg/天未見致畸性，3.0mg/kg/天劑量時著 床后丟失率升高，1.0mg/kg/天劑量時未見明顯影響。
大鼠圍產期毒性試驗中，地諾孕素1mg/kg/天劑量時可致F1代發情頻率、交配指數、生育力指數降低，并伴有著床數和F2代數量的減少，0.3mg/kg/天劑量時未見明顯影響。
以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延長的結果，與地諾孕素的孕激素活性有關。
致癌性
小鼠104周致癌試驗中，小鼠經口給予地諾孕素5、15、50mg/kg/天(雄性)和10、30、100mg/kg/天(雌性)，雌性小鼠的暴露量相當于婦女給予3mg時暴露量的1.1、3.5、10.6倍，
100mg/kg劑量時雌性小鼠的子宮間質息肉發生率升高。
大鼠104周致癌性試驗中，雌性大鼠經口給予地諾孕素1、3、10mg/kg/天，相當于婦女給予3mg時暴露量的0.2、1.4、 6.1倍，未見致癌性。
需謹記性類固醇可促進某些激素依賴性組織與腫瘤的生長。

全球臨床試驗
一項包括198例子宮內膜異位癥患者的3個月研究證實，地諾孕素片相比安慰刑具有優效性。通過視覺模擬量表( 0-100 mm)測量了子宮內膜異位癥相關盆腔痛(EAPP)，地諾孕素片治療3個月后相比安慰劑有統計學顯菩性差異(△＝12.3 mm; 95％Cl: 6.4-8.1; p＜0.0001 ) ;相比基線，疼痛的減輕有臨床意義(平均減輕= 27.4 mm±22.9)。
3個月治療后，服用地諾孕素片的患者中37.3％ (安慰劑: 19.8％)子宮內膜異位癥相關的盆腔痛減輕50％或以上，合并使用的止痛藥物無相應增加;服用地諾孕素片患者中18.6％ (安慰劑7.3％)子宮內膜異位癥相關的盆腔痛( EAPP )減輕75％或以上，自合并使用的鎮痛藥物無相應增加。
此項安慰劑對照加15個月開放性擴展研究表明，治療期間子宮內膜異位癥相關的盆腔痛持續改善。從一項在252例子宮內膜異位癥患者進行的采用GnRH激動劑作為陽性對照的研究中獲得的結果支持上述安慰劑對照研究結果。
3項共納入252例患者接受地諾孕素每日2mg的研究證實，治療6個月后，子宮內膜異位病灶明顯縮小。一項小型研究(每給藥組: n=8 )顯示地諾孕素每日1mg治療1個月后可誘導無排卵狀態。未在大型研究中評估地諾孕素片的避孕療效。在中國完成的臨床試驗
在中國子宮內膜異位癥受試者中完成了一項地諾孕素片的有效性及安全性的多中心研究，該研究分為兩部分:一部分是為期24周的雙盲、隨機、安慰劑對照，平行組研究部分(雙盲研究部分)一部分是為期28周的單情、開放標簽的、活性研究藥物治療部分(開放研究部分)華主要療效指標是在基于視覺模擬量表《VASI評分評價盆腔痛在治療24周后與基線對比的絕對變化
該研究雙盲部分入選了262例18至45歲、經手術確診為子宮內膜異位癥井伴有盆腔痛的患者(地諾孕素片組130例，安慰劑組132例)進入 有效性分析全分析集(FAS)有255例患者(地諾孕裝片組126例，安慰劑組129例)，225例燃者(地諾孕來片組112例，安慰劑組113例)完成了雙盲期的研究。24周治療結束時，股用地諾孕素片受試組的VAS評分與安慰劑組有顯著性差異(人嚴24.54 mm; 95％置信區間: -29.93~ -19. 15; p<0.0001 )，與基線值相比，疼痛減輕且具有臨床意義( VAS平均減輕38.7土25.07mm) 。
24周治療結束時，地諾孕索片組60.3％的患者盆腔痛降低50％以上且未增加補救藥物用量，安慰劑組為178％;地諾孕素片組43.7％的患者茲腔痛降低75％以上且未增加補救藥物用量，安慰劑組為10.1％
在雙盲階段結束時對次要療效指標的分析結果也證明地諾孕素片優于安慰劑，次要療效指標包括應答率的百分比、經補救藥物校正后VAS與基線相比的變化、補救藥物的攝入量、B&B嚴重程度評分研究者及患者對CG的評分、受試者的PGIC限分采用患者電子日志對盆腔病的評分以及生活質品的
有220名患者選擇參加了研究的開放部分包括109名之前服用安慰劑的受試者(安慰刑地諾孕素片組1和111名之前接受地諾孕素片的受試者(地諾孕素片一地諾孕素片組) 5所有受試者在開放部分接受地諾孕素片治療。開放治療期結束時，203名( 92.3％s)受試者完成了該部分研究199名來自安微劑一地諾孕素片組，另外104名來自地吃地諾孕素片組)然
開放研究階段的有效性研究結果也支持雙盲期研究獲得的地諾孕聚片有效性結論。從安慰劑改服地諾孕素片的受試者在第24周至52周期間盆腔病及其他內異癥相關癥狀有下降的趨勢，并且與之前服用地諾孕素片的受試者癥狀減輕的程度基本一致另外，在開放研究階段，繼續服用地諾孕素片的患者能維持癥狀減輕的水平
在開放治療結束時，安慰劑-地諾孕素片組中，從雙盲治療結束至開放治療結束，應答者比例比雙盲期結束時顯著增高。在地諾孕素片地諾孕素片組中，開放治療結束時的應答者比例仍與雙盲治療結束時近似。
在24周雙育期研究中，與安慰刻組( 3名12.3％]受試者1相比，地諾孕素片組I 10名17 9％]受試者)中出現陰道出血的頻率更高。在地諾孕素片組中來出現月經過多、情緒抑郁或異位妊娠的受試者。地諾孕素片對雌二醉水平具有中度抑制作用。
對140例受試者( 地諾孕素組72例，安徽劑組68例)評估了攖椎L2-L4的BMD,結果顯示從基線值至24周結束時兩組BMD的變化都極小且沒有差異。由此可見服藥24周后，地諾孕素片對成年女性的BMD沒有影響，
在28周開放期研究中，最常見的不良事件是陰道出血7.3％)、鼻咽炎(4.5％)和上呼吸道感染4.198 ) 陰道出血在安慰劑-地諾孕素片組中
( 12.8％ )較地諾孕素片地諾孕素片維( 1.8％ }中更為常見，這一結果提示，隨著地諾孕素片的持續使用時間的延長，陰道出血頻率會有所減少。
地諾孕素通過已知的類固醇代謝途徑完全代謝，主要形成無內分泌學活性的代謝產物。基于體外和體內研究，CYP3A4為參與地諾孕素代謝的主要代謝酶。代謝物排泄非常迅速，因此血漿中主要為原形地諾孕素。
根據血清CLF判定的代謝清除率為64 mL/分。
消除
地諾孕素血清水平下降分兩個時期。終末消除相的半衰期約為9- 10小時。地諾孕素以0.1 mg/kg口服給藥后，其代謝產物在尿液和類便中排泄的比例為3:1尿代謝產物排泄的半衰期為14小時。口服給藥后，服用劑量的86％約在6天內清除，其中大部分在24小時內主要隨尿液排泄。
穩態
地諾孕素的藥代動力學不受SHBG水平的影響。每天服藥后，藥物的血清濃度水平升高大約1.24倍，治療4天后達到穩態。可根據單次給藥藥代動力學,預計出地諾孕素片反復給藥后地諾孕素的藥代動力學特征
◆特殊人群中的藥代動力學
尚未在腎損害受試者中對地諾孕素片進行專門研究。尚未在肝損害受試者中對地諾孕素片進行研究
地諾孕素達到穩態后的系統暴露量在亞洲(中國及韓國)及高加索女性不存在具有臨床意義的差異。

持證商名稱:JenapharmGmbH&Co.KG
地址: Otto Schott Strasse 15, 07745 Jena,Germany
生產廠: Bayer Weimar GmbH und Co KG
生產地址: Doebereinerstrasse 20 99427 WeimarGermany
電 話: 0049 3643 4331354
傳真: 0049 3643 4332611354