澤珂（醋酸阿比特龍片） 250mg*120片

推薦劑量
本品推薦劑量為1000 mg（4×250 mg片）口服每日一次，
本品與潑尼松5mg口服每日2次聯用,治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
本品與潑尼松5mg口服每日1次聯用,治療新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌（mCRPC）。
接受本品治療的患者還應同時接受促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）或應進行雙側睪丸切除術。本品須在餐前至少1小時和餐后2小時空腹服用（見藥代動力學）。本品應當伴水整片吞服。請勿掰碎或咀嚼服用。
用藥期間毒性監測
在開始使用本品治療之前，應當檢測血清轉氨酶；并在接受治療的前3個月每兩周檢測一次，此后每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液潴留應當每月監測一次。但對于存在充血性心力衰竭重大風險的患者，應在接受治療的前3個月每兩周監測一次，此后每月監測一次。
對于接受本品治療前或治療期間出現低鉀血癥的患者，應注意維持患者的血鉀水平不低于4.0 mM。
如果患者發生3級及3級以上毒性事件，包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質激素毒性事件，則應停止治療，并進行適當的醫學處理。直到毒性癥狀緩解至1級或基線水平，方可重新開始使用本品治療。
如果患者出現漏服本品、潑尼松或潑尼松龍，應以常規劑量于次日重新開始治療。
肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調整原則
肝功能損害
基線輕度肝功能損害的患者不需要調整劑量。
對于基線中度肝功能損害（Child-PughB級）的患者，本品的推薦劑量應降低至250mg，每天一次。一項在基線中度肝功能損害（ChildPughB級）患者中開展藥代動力學研究顯示，在單次口服給藥1000mg本品后，阿比特龍全身暴露量增加約4倍（見藥代動力學）。
對于中度肝功能損害患者，開始治療前、第1個月每周、隨后2個月每2周、以及之后的每個月應對丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和膽紅素水平進行監測。如果基線中度肝功能損害患者的ALT和 /
或AST升高>5×正常值上限（ULN），或總膽紅素升高>3×ULN，須停藥且勿再使用本品（見藥代動力學）。
嚴重肝功能損害 (Child-PughC級)患者不得使用本品。另一項試驗在8例基線嚴重肝功能損害（Child-Pugh
C級）受試者和8例肝功能正常的健康對照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動力學。與肝功能正常的受試者相比，基線嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加7倍，游離藥物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
對本品治療期間發生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5×ULN或總膽紅素>3×ULN），應暫時
中斷本品治療并調整劑量（見注意事項）。在肝功能水平恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN
且總膽紅素≤1.5×ULN后，可降低劑量至750mg每日1次再次治療。對恢復治療患者，至少每2周監測1次血清轉氨酶和膽紅素水平，3個月后每月監測1次。
如果750mg每日1次給藥時再次發生肝毒性，可在肝功能檢查值恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且總膽紅素≤1.5×ULN后，降低劑量至500 mg每日1次再次治療。
如果500 mg每日1次給藥時再次發生肝毒性，須停藥。
若無膽管梗阻或其他導致ALT和總膽紅素同時升高的原因，當患者出現ALT＞3*ULN伴隨總膽紅素＞2*ULN時，需永久停用本品。
腎功能損害情況下的劑量調整
對腎功能損害患者，無需進行劑量調整（見藥代動力學）。但在重度腎功能損害的前列腺癌患者中尚無臨床經驗。此類患者建議謹慎使用。
合并使用強CYP3A4誘導劑
本品治療期間避免合并使用強CYP3A4誘導劑（如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥）。雖然尚無關于接受強CYP3A4誘導劑治療期間本品劑量調整的臨床數據，但鑒于潛在的相互作用，如果必須合并使用強CYP3A4誘導劑，需在合并用藥期間增加本品的給藥頻率至每日2次（例如，從1000 mg每日1次增至1000mg每日2次）。在停止合并使用強CYP3A4誘導劑后，應將本品調整至原給藥劑量和頻率（見藥物
相互作用和藥代動力學）。
老年人
見老年用藥。
兒童或青少年
尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效。

安全性特征概要
由于作用機制導致的藥效動力學效應，本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。臨床最常見的不良反應是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。其他重要的不良反應包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常，鹽皮質激素不良反應經處理后可以得到有效的控制。聯合應用皮質類固醇能夠降低這些藥物不良反應的發生率和嚴重程度。
臨床試驗
由于臨床試驗的條件各異，不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率沒有直接可比性，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。
在兩項隨機、安慰劑對照、多中心臨床試驗（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素釋放激素（GnRH）治療或既往接受過睪丸切除術的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，既往接受過化療或未接受過化療，治療組患者每天服用本品1000mg，每日1次，合并潑尼松5mg，每日2次。對照組服用安慰劑，合并潑尼松5mg，每日2次。這兩項隨機臨床試驗報告的最常見（≥10％）的且在阿比特龍治療組更常見（≥2％）的藥物不
良反應為疲乏、關節腫脹或不適、水腫、潮熱、腹瀉、嘔吐、咳嗽、高血壓、呼吸困難、尿路感染和挫傷。這兩項隨機臨床試驗報告的最常見（>20％）的且在阿比特龍治療更常見（≥2％）的實驗室檢查異常是貧血、堿性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細胞減少癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、AST升高、低磷血癥、ALT升高和低鉀血癥。
研究1：既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究1招募了1195例既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究規
定，沒有肝轉移的情況下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，則該患者不能入組。有肝轉移的患者，若
AST和/或ALT>5×ULN也不符合入組條件。
表1顯示研究1中本品治療組不良反應發生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應或需特別關注
的不良事件。本品的中位治療時間是8個月。
表1：研究1中本品治療的不良反應
表2顯示了研究1中關注的實驗室檢查異常。本品治療組中3-
4級低磷血癥（7％）和低鉀血癥（5％）的發生率均≥5％。
表2：研究1關注的實驗室檢查異常
研究2：未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
研究2招募了1088例既往未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝轉移
的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入組條件。
表3顯示研究2
中本品治療組的不良反應發生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應。本品的中位治療時間是13.8
個月。
表3：研究2中本品治療組發生率≥5％的不良反應
表4顯示了研究2中發生率15％以上，且本品治療組發生率比安慰劑組更高（>5％）的實驗室
檢查異常。本品治療組3-
4級的淋巴細胞減少癥（9％）、高血糖癥（7％）和ALT升高（6％）的發生率均>5％。
表4：研究2中本品治療組發生率>15％的實驗室檢查異常
重要不良反應描述：
心血管不良反應：
研究1和研究2中均排除了無法控制的高血壓和有臨床顯著的心臟疾病患者，后者包括既往
6個月內發生的心肌梗死或動脈血栓、重度或不穩定型心絞痛、NYHA定義的III或IV級心力衰竭
（研究301）或IIIV級心力衰竭（研究302）或心臟射血分數<50％。所有入組患者（包括活性藥物治療和安慰劑治
療患者）同時接受雄激素剝奪治療，主要應用LHRH類似物，其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外
和心源性猝死有關。
在研究1和2的匯總數據中，本品治療組心力衰竭的發生率比安慰劑組高（2.1％：0.7％）。本品
治療組中1.6％的患者出現3-
4級心力衰竭，導致5例患者停止治療，2例患者死亡。安慰劑組中0.2％的患者出現3-
4級心力衰竭。安慰劑組出現1例因心力衰竭而死亡，沒有出現治療終止事件。
研究1和2報告的心律失常絕大多數屬于1-
2級。本品治療組有1例與心律失常有關的死亡和1例猝死事件，安慰劑組未出現相關死亡事件。
本品治療組有7例因心跳呼吸驟停導致的死亡事件（0.5％），安慰劑組有3例（0.3％）。安慰劑組有3
例患者因出現心肌缺血或心肌梗死導致死亡，本品治療組有2例。
表5顯示了研究1和研究2中發生的心血管相關的不良事件匯總數據，包括揭盲后（允許安
慰劑組患者轉至阿比特龍組）4個月的數據。
表5研究1和研究2中發生的心血管相關的不良事件匯總
#這里合并統計了5級不良事件。
以下內容在說明書的注意事項中詳細討論：
● 鹽皮質激素過量引起的高血壓、低鉀血癥和體液潴留
● 腎上腺皮質功能不全
● 肝毒性
● 食物可增加本品暴露量
上市后經驗
在本品批準上市后的使用期間，已發現下列其他的不良反應。由于這些反應由患者自發報
告，且患者人數不確定，因此難以確切估計不良反應的發生頻率，也難以確定其與藥物暴露之間
的因果關系。
呼吸系統、胸及縱隔疾病： 過敏性肺泡炎。
報告可疑的不良反應
藥品獲得上市許可后，報告可疑的不良反應非常重要。這樣可以持續監測藥品的獲益/風險
平衡。要求醫療專業人士通過國家不良反應報告系統報告任何可疑的不良反應。

由鹽皮質激素過量導致的高血壓、低鉀血癥和體液潴留
由于本品對CYP17的抑制作用會導致鹽皮質激素水平升高，因此可能會引起高血壓、低鉀
血癥和體液潴留。在2項隨機臨床試驗中，本品治療組2％的患者出現3-
4級高血壓，4％的患者出現3-4級低鉀血癥，1％的患者出現3-4級水腫（見不良反應）。
與皮質類固醇合用可抑制促腎上腺皮質激素（ACTH），從而降低這些不良反應的發生率及
嚴重程度。對于患有基礎疾病并可能因血壓升高、低鉀血癥和體液潴留而加重的患者，如心力衰
竭、近期發生心肌梗塞或室性心律失常，須慎用本品。有心血管疾病病史的患者應慎用本品。尚
未確定本品在左室射血分數（LVEF）<50％或NYHA心功能III級或IV級心衰患者中（研究1）或NY
HA心功能II級至IV級心衰患者中（研究2）的安全性，因為這些患者被排除在這2項隨機臨床試驗
外（見臨床試驗）。在本品治療前和治療期間應控制高血壓并糾正低鉀血癥。治療期間，前3個月
應監測血壓、血鉀、體液潴留（體重增加、外周水腫）及其他充血性心力衰竭的體征和癥狀，每兩
周監測一次，此后每月監測一次，并對異常予以糾正。按照臨床指征評估心臟功能，應采取適當
處理措施，如果出現臨床顯著的心臟功能惡化，應考慮停止本品治療。
腎上腺皮質功能不全
在2項隨機臨床試驗中，腎上腺皮質功能不全的發生率在本品治療組和安慰劑組分別為0.5
％和0.2％。已報告接受本品聯合潑尼松治療的患者在停用每日的類固醇和/或伴發感染或應激狀
態時，出現腎上腺皮質功能不全。應監測腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征并慎用本品，尤其是
對于停用潑尼松、降低潑尼松劑量或出現異常應激狀態的患者。本品治療導致的鹽皮質激素過
量相關的不良反應可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。根據臨床需要進行適當的檢
查，以確診腎上腺皮質功能不全。出現應激情況之前、期間和之后可能要增加皮質類固醇劑量。
肝毒性
在2項隨機臨床試驗中，3/4級ALT或AST升高（至少5×ULN）在本品治療的患者中發生率為4
％，通常發生在治療開始后前3個月。相比基線肝功能正常的患者，基線ALT或AST升高的患者
更有可能出現肝功能指標升高。本品治療組中約1％的患者因肝酶升高而停止治療。未報告與本
品明確相關的肝毒性導致的死亡案例。
于開始本品治療前、治療開始后前3個月內每2周1次、以及其后每月1次監測血清轉氨酶（A
LT和AST）和膽紅素水平。對于基線中度肝功能損害而接受250mg的低劑量治療的患者，于開始
治療前、治療第1個月內每周1次、隨后2個月內每2周1次、以及之后的每月1次監測ALT、AST和
膽紅素水平。如果出現提示肝毒性的臨床癥狀或體征，須及時監測血清總膽紅素、AST和ALT水
平。如AST、ALT或膽紅素較基線值升高，須增加監測頻率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上
，或膽紅素升高至3×ULN以上，須暫時中斷本品并密切監測肝功能。
僅在肝功能檢查值恢復至患者基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN后，
才能以低劑量水平再次使用本品治療（見用法用量）。
尚不清楚在AST或ALT≥20×ULN和/或膽紅素≥10×ULN患者中再次使用本品治療的安全性
。
食物可增加本品暴露量
本品須空腹服用。至少在服藥前2小時及服藥后1小時內禁食。與空腹服藥相比，于進餐時服用單
劑量本品，阿比特龍的Cmax和AUC0-
∞（暴露量）分別增加至17倍和10倍。對于多次與食物同時服用本品時導致的暴露量增加的安全
性尚未進行評估（見不良反應和藥代動力學）。
骨密度
晚期轉移性前列腺癌（去勢抵抗性前列腺癌）患者可能出現骨密度降低。本品與糖皮質激素
聯合使用可增強這種效應。
既往使用酮康唑
既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者，其緩解率可能較低。
高血糖癥
使用糖皮質激素會增加高血糖癥風險，因此應經常測量糖尿病患者的血糖。
骨骼肌反應
接受本品治療的患者已報告數例肌病事件。部分患者出現橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分
病例在治療期第一個月內出現，停用本品后可恢復。對合并使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關的
藥物治療的患者，應慎用本品。
聯合化療治療
本品與細胞毒性化療聯合使用的安全性和療效尚未確定
輔料不耐受性
本品含乳糖。有半乳糖不耐受癥、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏癥或葡萄糖半乳糖吸收障礙癥等罕見遺傳問題的患者不應服用本品。本品還含有鈉，每4片劑量的鈉含量超
過1 mmol（或27.2 mg）。限鈉攝入的患者應予以考慮。
其它潛在風險
轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治療的患者）可能有貧血和性功能
障礙的風險。
請置于兒童不易拿到處。

妊娠
本品不適用于女性，基于本品的作用機制和在動物試驗中的發現，妊娠婦女服用本品可能會導致胎兒損害。并且沒有足夠的針對妊娠婦女的對照研究，但需要明確的是母體服用CYP17
抑制劑可能會影響胎兒的發育。本品引起有孕大鼠的發育毒性的暴露量要低于患者接受的推薦
劑量。本品禁用于妊娠或服藥期間可能妊娠的女性。如妊娠期間服用此藥或服用此藥期間妊娠，
應告知患者對胎兒的潛在危害和妊娠中止的潛在風險。須告知有生育能力的女性避免在本品治
療期間妊娠。
基于本品的作用機制，本品可能會對發育中的胎兒造成損害。因此，妊娠或可能妊娠的女性
應避免在沒有保護措施下（如手套）接觸本品。
在1項大鼠的胚胎胎仔發育毒性研究中，在器官形成階段（妊娠日之后的6~17天）本品在口服10、30或100mg/kg/天的劑量下會引起發育毒性。這些毒性包括在10mg/kg/天劑量以上出現大鼠胚胎胎仔死亡（著床后的丟失和吸收增加，胎仔成活率降低），胎仔發育延遲（對骨骼的影響）和泌尿
生殖器的影響（雙側輸尿管擴張），在30mg/kg/天劑量以上會減少胎仔肛門生殖器的距離，在100mg/kg/天劑量會降低胎仔的體重。在10mg/kg/天劑量及更高劑量會引起母
體毒性。劑量檢測顯示大鼠的全身暴露量（AUC）分別大約是患者暴露量的0.03、0.1和0.3倍。
哺乳
本品不適用于女性。尚不清楚醋酸阿比特龍是否分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，且基于本品對哺乳期嬰兒潛在的嚴重不良反應，須權衡本品對母親的重要性，決定停止哺乳或是停藥。

與其他藥物的相互作用
其他藥物對阿比特龍暴露量的潛在影響
根據體外數據，本品是CYP3A4的底物。在1項藥物相互作用研究中，本品與強CYP3A4誘導劑利福平合用后，阿比特龍的暴露量降低了55％。
治療期間應避免使用強CYP3A4誘導劑。如果必須合用強CYP3A4誘導劑，則需要增加本品的給藥頻率（見用法用量和藥代動力學）。
在1項藥物相互作用研究中，本品聯合強CYP3A4抑制劑酮康唑，對阿比特龍的藥代動力學
特性沒有產生有臨床意義的影響（見藥代動力學）。
阿比特龍對藥物代謝酶的影響
本品是CYP2D6的抑制劑。在1項CYP2D6藥物相互作用試驗中，右美沙芬（CYP2D6底物）與
本品 1000 mg每日1次及潑尼松 5
mg每日2次合并用藥時，右美沙芬的Cmax和AUC分別增加2.8倍和2.9倍。應避免本品與治療窗窄
的CYP2D6底物（如硫利達嗪）合用。如無其他療法，須慎用并考慮降低合并使用的CYP2D6底物
劑量（見藥代動力學）。
在體外研究中本品抑制CYP2C8。
根據一項在健康受試者中開展的CYP2C8藥物間相互作用的試驗，吡格列酮與1,000
mg本品單劑量聯合給藥后，吡格列酮的AUC增加46％，吡格列酮的活性代謝物M-III和MIV的AUC分別降低10％。盡管這些結果表明，本品與主要靠CYP2C8消除的藥物聯合使用時，暴
露量預計不會出現具有臨床意義的增加，但兩者合用時，應監測治療指數窄的CYP2C8底物的毒
性表現。
體外研究表明，本品的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取
轉運蛋白OATP1B1，因此可能增加經OATP1B1消除的藥物濃度。尚無臨床數據用以確定基于轉
運蛋白的相互作用。

本品針對去勢治療失敗后的mCRPC的有效性和安全性已經在2項隨機、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗中得到證實。這2項試驗排除了既往使用過酮康唑治療和有腎上腺或腦垂體病史的患者。
螺內酯的使用
由于螺內酯可以結合雄激素受體導致PSA水平升高，因此本品的全球關鍵性臨床試驗不允
許患者使用螺內酯。
研究1
既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者
在1項隨機、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗中，在既往接受多西他賽化療的去勢抵抗性
前列腺癌患者中評估本品的療效和安全性。按2:1比例隨機分配共1195例患者口服本品 1000
mg每日1次聯合潑尼松5 mg每日2次（N = 797）或口服安慰劑每日1次聯合潑尼松5 mg每日2次（N
= 398）。被隨機分配到任一組的患者將持續治療至疾病進展（定義為PSA較基線 /
最低值增加25％并伴有方案定義的影像學進展和癥狀或臨床進展）、開始新的抗腫瘤治療、不可
耐受的毒性或退出研究。本試驗排除了既往接受過酮康唑治療前列腺癌和有腎上腺或垂體疾病
史的患者。
各組間的患者人口統計學數據和基線疾病特征是均衡的。患者中位年齡為69歲（39~95歲），
種族分布為：高加索人占93.3％，黑人占3.6％，亞裔1.7％，其他占1.6％。89％入組患者的ECOG體
力狀態評分0－1，簡明疼痛量表評分≥4（在前24小時報告最痛）的患者占45％。90％患者出現骨
轉移，30％患者出現內臟轉移。70％患者具有影像學疾病進展的證據，30％患者僅有PSA進展。70
％患者既往接受一種細胞毒化療方案，30％接受兩種方案治療。
在發生552例死亡后按方案進行預定的中期分析，結果顯示本品組患者的總生存期較安慰
劑組有統計學顯著改善（表5和圖1）。在觀察到775例死亡后（占最終分析計劃死亡數的97％），更
新生存分析。得到結果與期中分析結果一致（表6）。
表6：接受本品或安慰劑與潑尼松或潑尼松龍治療患者（正在接受LHRH激動劑治療或既往睪丸
切除術治療）的總生存期 （意向治療分析集）
在開始治療后數月內的所有評價時間點，本品治療患者的生存率均高于安慰劑組（圖1）
。
圖1 ——
接受本品或安慰劑與潑尼松或潑尼松龍的患者（正在接受LHRH激動劑治療或既往睪丸切除術
聯合治療）的Kaplan Meier生存曲線 （意向治療分析集）
研究2
未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者
本研究中入組的受試者既往未接受過化療，受試者無癥狀或有輕微癥狀，且尚無化療臨床
指征。根據簡明疼痛調查表（BPI-SF），過去24小時內最嚴重疼痛強度的評分若為0-
1分，則視為無癥狀，若為2-
3分，則視為有輕微癥狀。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片類藥物治療癌痛或有內臟轉
移的受試者。
共1,088例患者按1:1比例隨機分配接受口服本品1000mg每日1次（n=546）或口服安慰劑每日
1次（n=542）,兩組均合并服用潑尼松5mg每日2次。當患者出現影像學或臨床（細胞毒化療、放療
或手術治療、阿片類藥物治療或ECOG狀態評分在3分以上）疾病進展、不可耐受的毒性或退出
研究，患者將停止治療。
接受本品聯合潑尼松或潑尼松龍治療的受試者中位年齡為71歲，接受安慰劑聯合潑尼松或
潑尼松龍治療的受試者中位年齡為70歲。按人種分類，本品治療組的受試者中有白種人520例（9
5.4％）、黑人15例（2.8％）、亞洲人4例（0.7％）及其他6例（1.1％）。兩治療組中，76％的受試者ECO
G體能狀態評分為0，24％的受試者評分為1。50％的受試者僅患有骨轉移，31％患有骨轉移和軟
組織或淋巴結轉移，19％僅患有軟組織或淋巴結轉移。聯合主要療效終點為總生存期和影像學
無進展生存期（rPFS）。除此之外，還采用以下指標評估療效：至使用阿片類藥物緩解癌癥疼痛的
時間、至細胞毒性化療開始的時間、至ECOG體能狀態評分惡化時間（與基線相比≥1分）、至PS
A進展時間（根據前列腺癌工作組2[PCWG2]標準判定）。
影像學無進展生存期的評估采用連續的影像學檢查，如骨病灶的評估采用PCWG2定義，軟
組織病灶的評估采用已改良的實體瘤療效評價標準（RECIST
1.1）。rPFS的分析采用經中心實驗室審查的影像學進展評估。
根據計劃的rPFS分析，共有401例受試者出現有影像學證據的進展或發生死亡事件，本品治
療組150例（28％），安慰劑治療組251例（46％）。兩治療組間的rPFS存在顯著差異（見表7和圖2）。
表7：
研究302：接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術
治療的患者的無影像學進展生存期
NE=未評估
* p值來自對基線ECOG體能狀態評分（0或1）的分層對數秩檢驗
**風險比＜1，則本品更具優勢
圖2：
接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術治療
的患者的無影像學進展生存期Kaplan Meier曲線
在對總生存期（OS）進行第二次期中分析前繼續收集受試者數據。作為后續敏感性分析的研
究者評估的rPFS的影像學結果見表8和圖3。
607例受試者發生影像學進展或死亡：本品組和安慰劑組分別有271例（50％）和336例（62％）
。與安慰劑組相比，本品治療組的影像學進展或死亡風險降低了47％（HR=0.530；95％
CI：[0.451；0.623]，p＜0.0001）。本品組和安慰劑組的中位rPFS分別為16.5個月和8.3個月。
表8: 研究302:
接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術治療的患者
的無影像學進展生存期（第二次OS期中分析時-研究者審查）
* p值來自對基線ECOG體能狀態評分（0或1）的分層對數秩檢驗
**風險比＜1，則本品更具優勢
圖3:
接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術
治療的患者的無影像學進展生存期Kaplan Meier曲線（第二次OS期中分析時研究者審查）
在觀察到333例死亡事件后，進行了計劃的總生存期（OS）期中分析（IA）。基于所觀察到的
臨床獲益，對本研究進行揭盲，并對安慰劑組受試者提供本品藥物治療。與安慰劑組相比，本品
組受試者的總生存期較長，死亡風險降低25％（HR=0.752；95％
CI：[0.606；0.934]，p=0.0097），但OS結果尚不成熟，期中分析結果未達到預定停止試驗的具有統
計學意義的界值（見表9）。故此次IA后繼續跟蹤受試者生存情況。
在觀察到741例死亡事件后，進行了計劃的OS最終分析（中位隨訪時間為49個月）。本品治
療組和安慰劑治療組分別有65％（546例中有354例）和71％（542例中有387例）受試者死亡。本品
治療組死亡風險降低19.4％（HR=0.806；95％
CI：[0.697；0.931]，p=0.0033），OS獲益具有統計學意義，中位OS延長4.4個月（本品組為34.7個月
，安慰劑組為30.3個月；見表9和圖4）。盡管安慰劑組有44％的受試者后續接受了本品治療，但本
品組依然有顯著的臨床獲益優勢。
表9:
研究302：接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術
治療的患者的總生存期
NE=未評估
* p值來自對基線ECOG體能狀態評分（0或1）的分層對數秩檢驗
** 風險比＜1，則本品更具優勢
接受本品或安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術
治療的患者的生存期Kaplan Meier曲線（最終分析）
除總生存期和rPFS得到改善外，與安慰劑治療相比，本品在下列所有次要終點中也表現出
臨床獲益：
基于PCWG2標準確定的至PSA進展時間：本品治療組和安慰劑組受試者至PSA進展的中位
時間分別為11.1個月和5.6個月（HR=0.488；95％
CI：[0.420；0.568]，p＜0.0001）。本品治療組至PSA進展時間約為安慰劑組的兩倍（HR=0.488）。本
品治療組中出現經證實的PSA緩解的受試者比例高于安慰劑組（62％ vs.
24％；p＜0.0001）。在有可測量的軟組織病灶受試者中，本品治療組觀察到完全或部分緩解的受
試者數量明顯增加。
至使用阿片類藥物時間：最終分析時，本品治療組和安慰劑組受試者至使用阿片類藥物的
中位時間分別為33.4個月和23.4個月（HR=0.721；95％ CI：[0.614；0.846]，p＜0.0001）。
至細胞毒性化療開始的時間：本品治療組和安慰劑組受試者至細胞毒性化療開始的中位時
間分別為25.2個月和16.8個月（HR=0.580；95％ CI：[0.487；0.691]，p＜0.0001）。
至ECOG體能狀態評分惡化≥1分的時間：本品治療組和安慰劑組受試者至ECOG體能狀態
評分惡化≥1分的時間分別為12.3個月和10.9個月（HR=0.821；95％
CI：[0.714；0.943]，p=0.0053）。
下列研究終點體現了本品治療具有統計學顯著意義的優勢：
客觀緩解率：客觀緩解率是指，有可測量病灶且按照RECIST標準取得了完全或部分緩解的
受試者的比例（基線淋巴結大小需要≥2
cm才能視為一個靶病灶）。本品治療組和安慰劑組中，在基線有可測量病灶且出現客觀緩解的
受試者比例分別為36％和16％（p＜0.0001）。
疼痛：與安慰劑組相比，本品治療組的平均疼痛強度進展風險顯著降低18％（p=0.0490）。本
品治療組和安慰劑組至疼痛強度進展的中位時間分別為26.7個月和18.4個月。
至FACT-P（總分）惡化的時間：與安慰劑組相比，本品治療組的FACTP（總分）惡化風險降低22％（p=0.0028）。本品治療組和安慰劑組至FACTP（總分）惡化的中位時間分別為12.7個月和8.3個月。
中國患者臨床試驗數據 （研究3）
未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者 （ABI-PRO-3002）
在位于亞洲（中國、馬來西亞和泰國）和歐洲（俄羅斯）的42個研究中心進行的一項本品
聯合潑尼松/潑尼松龍（之后統稱潑尼松）治療無癥狀或有輕度癥狀的轉移性去勢抵抗性前列
腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究中（研究3），
受試者根據區域（亞洲或歐洲）和東部腫瘤協作組（ECOG）全身功能狀態（PS）評分（0或1
）分層，并隨機分配（1:1）接受本品聯合潑尼松或安慰劑聯合潑尼松。合格受試者空腹接受1
000mg本品（以4×250mg片劑給藥）或4片安慰劑（每日1次）聯合潑尼松5mg（每日2次）。
本研究共入組313名受試者（157名受試者：本品聯合潑尼松，156名受試者：安慰劑聯合
潑尼松），其中中國患者入組238例。受試者接受治療，直至疾病進展。研究規定的疾病進展
包括：研究者確定受試者經歷了PSA進展（PSA較最低值增加≥25％，絕對值增加≥2ng/ml，并
且在≥3周后確認）、影像學進展（確認的骨掃描顯示的進展或改良版RECIST
1.1標準規定的軟組織疾病進展）、或臨床進展（通過簡明疼痛調查表—簡表[BPISF]評估值≥4而確認疼痛進展，出現骨骼不良事件，潑尼松劑量增大或換用更強效的糖皮質激
素，或開始使用新的全身抗癌治療）。受試者也可因不可接受的毒性或個人選擇而終止治療。
療效評價包括通過血清PSA濃度來評價的疾病進展以及生存狀態評估。還進行以下評價：總生存
期；客觀緩解率；記錄合并或后續用藥；至開始細胞毒化學療法治療轉移性前列腺癌的時間；基于
患者報告的問卷調查結果測定的至疼痛進展的時間以及鎮痛劑的使用得分來衡量至鎮痛進展時
間；通過病史回顧以及體格檢查確定的至ECOG 體力狀態臨床惡化的時間。
兩組間的患者人口統計學數據和基線疾病特征總體是均衡的。患者中位年齡為71歲（48~
90歲）。至方案預先設定的中期分析時，有效性結果顯示同用安慰劑聯合潑尼松治療的受試者
相比，用本品聯合潑尼松治療的受試者的PSA進展風險降低58％（HR=0.418，p＜0.0001）；
中國患者的結果與總體的結果一致，相比于安慰劑聯合潑尼松治療組，使用本品治療的受試者
PSA進展風險降低了44％（HR=0.563, p=0.0173）。
表10：研究3的至PSA進展時間，分層分析（意向治療分析集）
圖 5：研究3的PSA進展時間的Kaplan Meier曲線：總體(意向治療分析集)
圖6: 研究3的PSA進展時間的Kaplan Meier曲線：中國 (意向治療分析集)
與安慰劑聯合潑尼松治療的受試者（31％）相比，本品聯合潑尼松治療的受試者的PSA緩
解率（67％）顯著提高（p＜0.0001）。中國患者的結果與總體人群的結果一致，本品聯合潑
尼松治療組和安慰劑聯合潑尼松治療組的PSA緩解率分別是67％和37％（p＜0.0001）。
客觀緩解率（完全緩解和部分緩解，CR PR）表明，本品聯合潑尼松治療的受試者的緩解率
（23％）比安慰劑聯合潑尼松治療的受試者（5％）顯著升高，前者約為后者的4.8倍（p=0.036
9）。所有的緩解均為部分緩解。中國患者的結果與總體人群的結果一致，本品聯合潑尼松治
療組和安慰劑聯合潑尼松治療組的客觀緩解率分別是32％ 和0％（p=0.0052）。
安全性結果顯示最常報告的不良事件（本品或安慰劑組有≥10％受試者報告）為骨痛、關節
痛、背痛、肢端疼痛和高血壓。本品組有17％的受試者報告了3或4級不良事件，安慰劑組有21％；
兩組分別有4％和7％的受試者報告了嚴重不良事件；分別有3％和4％的受試者報告了導致死亡的
不良事件；分別有3％和5％的受試者報告了導致停藥的不良事件。
研究3的結果證實了在未接受過化療的mCRPC受試者中醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療可獲
得有利的臨床獲益風險比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關鍵性III期研究2大體一致。未觀察到新
的安全性信號。
中國患者臨床試驗數據 （研究4）
既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（ABI-PRO-3001）
中國患者中進行的另一項本品聯合潑尼松治療多西他賽化療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
患者的III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（研究4）。所有合格的受試者將在第1周期第1天按2:1
的比例隨機化分配，分別接受1,000 mg醋酸阿比特龍（以4 x 250
mg片劑給藥，每日1次）或安慰劑（4片，每日1次），聯合潑尼松治療（5
mg，每日兩次）。兩治療組間不允許交叉。每個治療周期持續28天。
本研究總計招募并隨機化214例受試者。ITT和安全性分析集均包括醋酸阿比特龍組143例
受試者和安慰劑組71例受試者。受試者接受治療直至出現疾病進展。疾病進展是指PSA進展（前
列腺特異性抗原工作組[PSAWG]標準）和影像學進展（骨掃描進展或根據改良的實體瘤療效評
價標準[RECIST
1.1]確定的軟組織疾病進展），伴有或不伴有臨床進展（疼痛進展[通過簡明疼痛調查表簡表{BPISF}評估]，出現骨骼相關不良事件，潑尼松劑量增加或換用更強效的糖皮質激素，或使用額外的
阿片類鎮痛劑治療前列腺癌相關的體征和癥狀）；或臨床進展，同時伴有PSA進展和影像學進展
中的一項或兩項。
通過測定受試者研究期間的PSA水平評估療效。主要療效終點是TTPP，定義為從隨機化至
PSA進展的時間間隔（根據PSAWG標準定義）。次要療效終點包括：總生存期、PSA緩解率、客觀
緩解率（ORR）、生活質量（QoL）總評分及前列腺癌治療功能評價（FACTP）各子量表評分、至疼痛進展時間、使用BPISF最嚴重疼痛強度評分和止痛藥使用評分獲得的疼痛緩解的受試者比例，以及通過簡明疲勞量
表（BFI）評估的疲勞程度。
受試者的中位年齡為68歲。大多數受試者基線疾病進展僅為PSA進展。醋酸阿比特龍組和
安慰劑組分別有95.1％和94.4％的受試者出現骨轉移；基線時有疼痛癥狀的受試者比例分別為72.
7％和66.2％。所有受試者均經藥物或手術去勢（61.7％受試者接受過睪丸切除術，54.7％受試者接
受過LHRH激動劑治療）。所有受試者均接受過化療。在雙盲治療期間，醋酸阿比特龍組的中位
治療持續時間是32.3周，安慰劑組為16.9周。醋酸阿比特龍組中位給藥時間為9個周期，而安慰劑
組為5個周期。隨訪期接受開放式醋酸阿比特龍給藥的受試者中，中位治療持續時間為16.0周，
中位給藥時間為4個周期（16周）。
療效結果顯示與安慰劑組相比，醋酸阿比特龍組的PSA進展風險降低了49％（HR=0.506；p=
0.0001）。除基線ECOG體力狀態評分為2的受試者（由于樣本量較小）外，所有其他亞組分析均顯
示醋酸阿比特龍顯著改善受試者的TTPP。
表11： 基于PSAWG標準確定的至PSA進展時間
（研究ABI-PRO-3001：ITT分析集）
對于既往以多西他賽為基礎的化療失敗的中國mCRPC受試者，使用醋酸阿比特龍聯合潑尼
松治療顯著改善了TTPP并獲得了較高的PSA緩解率。同時，也觀察到了OS的臨床有利趨勢
（HR=0.604 [0.356, 1.026]），HR與研究1 COU-AA-301（HR=0.646 [0.543,
0.768]）相似。醋酸阿比特龍組受試者確認的PSA緩解率（49.7％）顯著高于安慰劑組受試者（14.1
％；相對風險=3.525；p＜0.0001）。與醋酸阿比特龍組（37.1％）相比，安慰劑組（50.7％）中出現疼痛
進展事件的受試者比例較高。相比于安慰劑，醋酸阿比特龍顯著地降低了疼痛進展的風險，降低
程度為50％（HR=0.496；p=0.0014）。在疼痛評分為4或以上的受試者中，醋酸阿比特龍組的疼痛
改善率較高，兩組差異為23％。
雙盲治療期內，醋酸阿比特龍組有32.2％的受試者報告3至4級不良事件，安慰劑組有28.2％；
兩組分別有14.0％和19.7％的受試者報告治療期間嚴重不良事件；分別有7.0％和9.9％的受試者報
告導致治療終止的不良事件；分別有6.3％和12.7％的受試者報告導致死亡的不良事件。
研究ABI-PRO3001的結果證實了在接受過化療的mCRPC受試者中醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療可獲得有利
的獲益-風險比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關鍵性III期研究（COU-AA301）大體一致。未觀察到新的安全性信號。

藥理作用
醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍，阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑，可抑制17α-羥化酶 / C17,20-
裂解酶（CYP17）,后者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達并且是雄激素生物合成所必需的。
CYP17催化兩個連續的反應：1）通過17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的17α羥基衍生物；2）隨后在C17、20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睪酮的前體。阿比特龍對CYP17的抑制作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑或睪丸切除術可降低睪丸中雄激素生成，但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。
在安慰劑對照III期臨床試驗中，醋酸阿比特龍引起患者血清睪酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中，無需監測本品對血清睪酮水平的影響。
血清前列腺特異性抗原（PSA）水平可能變化，但尚未證實其與患者個體的臨床獲益具有相
關性。
毒理研究
重復給藥毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重復給藥毒性試驗中，在相當于約人臨床暴露量（AUC）一半的情況下，醋酸阿比特龍可引起循環睪酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體（僅見于大鼠）和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）劑量給藥26周后，觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗中，在更高的劑量（高于人AUC的2倍）下未觀察到白內障。在4周恢復期后，由醋酸阿比特龍引起的所有其他毒性得到逆轉或部分恢復。
遺傳毒性:
醋酸阿比特龍和阿比特龍Ames試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：根據動物試驗結果，醋酸阿比特龍有損傷人類生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重復給藥毒性試驗中，≥50 mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）劑量下可見生殖系統萎縮、無精/精液減少癥以及增生性改變，其效應與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的AUC分別是接近和大約0.6倍于人的臨床暴露量。
在大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗中，雄性大鼠給予30mg/kg/天以及更高劑量4周可見生殖系統器官重量降低、精子計數減少、精子活力降低、精子形態改變，生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予30mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配，導致黃體數量減少、著床和存活的胚胎減少，著床前丟失率升高。醋酸阿比特龍對雄性大鼠生育力的影響可在停藥16周后恢復。雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第7天給予醋酸阿比特龍30mg/kg/天以及更高劑量，可引起動情周期不規則或延遲的發生率以及著床前丟失率升高（300mg/kg/天）。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數未見差異。醋酸阿比特龍對雌性大鼠的影響可在停藥4周后恢復。按照體表面積換算，大鼠30mg/kg/天的劑量約為人推薦劑量（1000mg/天）的0.3倍。
大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中，大鼠于妊娠第6~17天經口給予醋酸阿比特龍10、30、100mg/kg/天（分別約相當于人AUC的0.03倍、0.1倍與0.3倍），可引起發育毒性，≥10mg/kg/劑量可見胚胎/胎仔死亡（著床后丟失率與吸收胎率升高、活胎數減少），胚胎發育延遲（骨骼）與雙側輸尿管擴張，≥30mg/kg/劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短，100mg/kg/劑量可引起胎仔體重減低。≥10mg/kg/劑量可引起母體毒性。
致癌性：大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示：雄性大鼠給予醋酸阿比特龍5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各劑量均可引起睪丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌，認為與阿比特龍的藥理活性有關。醋酸阿比特龍在人暴露量的0.8倍時，對雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中未見致癌性。

已在健康受試者和mCRPC患者中進行了本品及其活性代謝物阿比特龍藥代動力學研究。在體內，本品迅速轉化成阿比特龍。臨床研究中，>99％分析樣本中本品血漿濃度低于檢測水平（<0.2 ng/ml）。
吸收
mCRPC患者口服本品后，阿比特龍中位達峰時間為2小時。穩態下觀察到阿比特龍蓄積，其暴露量（穩態AUC）是1000 mg本品單次給藥的2倍。
在mCRPC患者中，1000 mg每日1次劑量下Cmax和AUC穩態值（均數± SD）分別為226±178ng/ml和1173 ± 690 ng?h/ml。在劑量范圍250－1000mg內，未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從1000mg增至2000mg時，暴露量沒有顯著增加（平均AUC增加8％）。
本品與食物同時服用時，阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同時服用時，阿比特龍Cmax和AUC0-∞分別增加至7倍和5倍左右；本品與高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同時服用時，這些值分別增加至17倍和10倍左右。鑒于食物的多樣性和可變性，本品與食物同時服用可能會導致暴露量升高
且易變。故至少在服藥前2小時內和服藥后1小時內不能進食。另外，須用水整片送服本品（見用法用量）。
分布和蛋白結合
阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度結合（>99％）。穩態表觀分布容積（均數±SD）為19669±13358L。體外研究顯示在臨床相關濃度范圍下，本品和阿比特龍均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制劑。
代謝
口服14C醋酸阿比特龍膠囊后，醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍（活性代謝物）。此過程可能是在酯酶（尚
未鑒別酯酶）作用下轉化，而不是由CYP介導。阿比特龍在人血漿中的兩個主要循環代謝物為硫酸阿比特龍（無活性）和N氧化硫酸阿比特龍（無活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1參與N氧化硫酸阿比特龍形成，且SULT2A1也參與硫酸阿比特龍形成。
排泄
在mCRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均終末半衰期（均數± SD）為12±5小時。口服14C醋酸阿比特龍后，從糞便和尿液中分別回收約88％和5％放射性劑量。糞便中存在的主要化合物為本品原形和阿比特龍（分別為給藥劑量的55％和22％）。
肝功能損害患
在基線輕度（n = 8）或中度（n = 8）肝功能損害（分別為Child-Pugh A和B級）受試者和8例肝功能正常的健康受試者中，評估了阿比特龍的藥代動力學。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg后，阿比特龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中，阿比特龍的平均半衰期分別延長至18和19小時。
另一項試驗在8例基線有嚴重肝功能損害（Child-PughC級）的受試者和8例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動力學。與肝功能正常的受試者相比，基線有嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加約7倍。此外，試驗發現，基線有嚴重肝功能損害受試者的平均蛋白結合率比肝功能正常受試者低，因而嚴重肝功能損害受試者的游離藥物部分的暴露量增加了2倍。（見用法用量）
腎功能損害患者
在接受穩定血液透析方案的終末期腎病患者（n = 8）和腎功能正常的受試者（n =8）中，評估了阿比特龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中，透析后1小時空腹單次口服1000mg本品，并在服藥后96小時內采樣用于藥代動力學分析。結果顯示與腎功能正常受試者相比，接受透析的終末期腎病受試者單次口服1000 mg后阿比特龍全身暴露量并未升高（見注意事項）。

企業名稱：Patheon Inc.
生產地址：2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9，加拿大
國內聯系方式
名稱：西安楊森制藥有限公司
地址：陜西省西安市萬壽北路34號
郵政編碼：710043
咨詢電話：400 888 9988
傳真號碼：（029）82576616