本品主要成分：利司那肽
氨基酸序列：
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
分子式：C215H347N61O65S
分子量：4858.5
輔料：85％甘油、三水合醋酸鈉、甲硫氨酸、間甲酚、鹽酸、氫氧化鈉及注射用水。

用量
起始劑量：本品起始劑量為10μg，每日一次，應用14天。
維持劑量：在第15天開始20μg為固定維持劑量，每日一次。
本品每日一次給藥，給藥時間在每日任何一餐前一小時內。當選擇了最方便的一餐后，最好在同一餐前注射。如果遺漏了一次給藥，應在下一餐前一小時內注射。
當在二甲雙胍治療的基礎上加用本品時，二甲雙胍的劑量可保持不變。
當在磺脲類藥物治療的基礎上加用本品時，可考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風險。
使用本品時無需進行專門的血糖監測。然而，當本品與磺脲類藥物聯用時，可能需要進行血糖監測或自我血糖監測，以調整磺脲類藥物的劑量。
特殊人群
老年人
不需要根據年齡調整劑量。
腎功能損傷
輕度或中度腎功能損害患者無需劑量調整。尚無在重度腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/分）或終末期腎病患者中的治療經驗，因此不推薦在這些人群中使用本品（見藥代動力學)。
肝功能損傷
肝功能損傷患者無需調整劑量。（見藥代動力學)。
兒科人群
本品在兒童以及18歲以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。無相關數據，不推薦使用。
給藥方法
本品經皮下注射給藥，注射部位可選擇大腿、腹部或上臂。本品不可靜脈或肌內注射。

安全性總結
超過2600例患者已在8項大型安慰劑對照或陽性藥物對照的Ⅲ期研究中接受了本品治療。臨床研究中報告最頻繁的不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉。這些反應大多是輕度和一過性的。此外，也發生了低血糖、頭痛和過敏反應。
不良反應的列表
表1中為安慰劑對照和陽性藥物對照Ⅲ期研究中整個治療期中的不良反應。該表列出了在接受本品治療組發生頻率高于所有參比藥物治療組發生頻率，且發生率>5％的不良反應。該表中也包括本品治療組中頻率>1％且為參比藥物組中頻率二倍以上的不良反應。
不良反應的頻率定義為：十分常見：≥1/10;常見：≥1/100至<1/10;偶見：≥1/1,000至<1/100；;罕見：≥1/10,000 至<1/1,000;十分罕見： <1/10,000。
在每一個系統器官分類內，不良反應按頻率遞減的順序排列。
表1:在安慰劑對照和陽性藥物對照Ⅲ期研究的整個治療期報告的不良反應（包括≥76周研究中24周主要治療期及其以后的時間段）
所選不良反應的描述
低血糖
在接受本品單藥治療的患者中，癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發生率為1.7％ ，在安慰劑給藥患者中的發生率為1.6％。當本品與二甲雙胍單藥聯用時，整個治療期間癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發生率為7.0％,在安慰劑給藥患者中的發生率為4.8％。
在接受本品與磺脲類藥物和二甲雙胍聯合治療的患者中，整個治療期間癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發生率為22.0％，在安慰劑給藥患者中的發生率為18.4％ (3.6％的絕對差異）。在整個治療期間，當本品與磺脲類藥物單藥聯用時，癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發生率為22.7％,在安慰劑給藥患者中的發生率為15.2％ (7.5％的絕對差異)。
總體上，III期安慰劑對照研究的整個治療期中重度癥狀性低血糖的發生為偶見（在利司那肽給藥患者中為0.4％，在安慰劑給藥患者中為0.2％)。
胃腸道癥狀
惡心和嘔吐是24周主要治療期間報告最頻繁的不良反應。利司那肽組惡心的發生率 (26.1％)高于安慰劑組（6.2％)，利司那肽組中嘔吐的發生率（10.5％)高于安慰劑組（1.8％)。 它們多為輕度和一過性的，多出現在治療開始后前3周內。之后，這些癥狀在以后的治療周中逐漸減輕。
注射部位反應
在安慰劑對照研究的24周主要治療期間，3.9％的患者在使用本品治療期間，報告了注射部位反應，而安慰劑治療患者有1.4％報告了此類反應。該注射反應大多屬輕度，通常未導致治療停止。
免疫原性
與含蛋白質或肽的藥物的潛在免疫原性一致，患者在接受本品治療可能會出現抗利司那肽抗體；在安慰劑對照研究的主要治療期（24周）結束時，69.8％的利司那肽治療患者呈現抗體陽性狀態。在76周治療期結束時，抗體陽性的患者百分比相似。在24周主要治療期結束時，32.2％患者抗體為陽性，其抗體濃度高于定量下限，在76周治療期結束時，44.7％患者的抗體濃度高于定量下限。在停止治療后，對少數抗體陽性的患者隨訪其抗體狀態；抗體百分比在3個月內下降至90％左右，在6個月或更久的時間下降至30％。
無論抗體狀態（陽性或陰性）如何，HbAle較基線的變化相似。在接受利司那肽治療并測量了HbAlc&患者中，79.3％的患者呈現為抗體陰性狀態或抗體濃度低于定量下限。其余20.7％的患者具有可定量的抗體濃度。在具有最高抗體濃度的患者亞組（5.2％)中，在24周和76周的HbA1c的平均改善在臨床相關范圍內，但是血糖反應具有可變性，其中1.9％的HbA1c沒有降低。
對單個患者而言，抗體狀態（陽性或陰性）不能預示HbA1c的降幅。
除了注射部位反應的發生率升高外（整個治療期內，在抗體陽性患者中發生率為4.7％， 在抗體陰性的患者中為2.5％)，不同抗體狀態的患者在總體安全性特征方面沒有差異。不論抗體狀態如何，大多數注射部位反應為輕度。
沒有與自身胰高血糖素或內源性GLP-1的交叉反應。
過敏反應
在24周的主要治療期間，0.4％的利司那肽治療患者報告了可能與利司那肽相關的過敏反應（例如速發過敏反應、血管性水腫和蕁麻疹)，安慰劑治療患者中此類過敏反應的發生率為0.1％。在利司那肽治療的患者中有0.2％報告了速發過敏反應，而安慰劑組未報告該反應。這些報告的過敏反應大多為輕度。
在使用利司那肽進行的臨床試驗期間，報告了一例類速發過敏反應。
心率
一項在健康志愿者中進行的研究中，在使用利司那肽20ug 后觀察到患者心率一過性升高。與安慰劑組的患者相比，利司那肽組的患者報告了心律失常，尤其是心動過速（0.8％ vs<0.1％)和心悸(1.5％ vs0.8％)。
退出研究
24周的主要治療期間，不良事件導致的治療終止的發生率，在利司那肽組中為7.4％，在安慰劑組中為3.2％。利司那肽組中導致治療終止的最常見不良反應為惡心（3.1％)和嘔吐（1.2％)。
可疑不良反應報告
藥物上市后可疑不良反應報告非常重要，有助于繼續監測藥物的獲益/風險平衡。醫療保健專業人士有義務報告任何可疑不良反應。

目前尚無本品在1型糖尿病患者中的治療經驗，這些患者不應使用該藥。本品不應用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
急性胰腺炎
使用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑有引發急性胰腺炎的風險，但是因果關系尚未建立。鮮有利司那肽相關的急性胰腺炎事件的報告。應向患者告知急性胰腺炎的特征性癥狀：持續性的重度腹痛。如果懷疑胰腺炎，應停用利司那肽；如果確診了急性胰腺炎，不應重新使用利司那肽。有胰腺炎病史的患者應慎用。
重度胃腸疾病
使用GLP-1受體激動劑可能會伴有胃腸道不良反應。尚未在患有重度胃腸道疾?。òㄖ囟任篙p癱）的患者中對利司那肽進行研究，因此不推薦在這些患者中使用利司那肽。
腎功能損傷
尚無在重度腎功能損害（肌酐清除率< 30ml/min)或終末期腎病患者中的治療經驗。在重度腎功能損害或終末期腎病患者中不建議使用該藥（見用法用量和藥代動力學)。
低血糖
接受利司那肽聯合磺脲類藥物治療的患者發生低血糖的風險可能升高。為降低低血糖的風險，可考慮減少磺脲類藥物的劑量（見用法用量)。
伴隨使用的藥物
利司那肽對胃排空的延遲可能減小口服藥物的吸收速率。如果患者需要接受快速胃腸吸收、需臨床密切監測、或治療窗窄的口服藥物，應謹慎使用利司那肽。在藥物相互作用中給出了關于使用此類藥物的特殊建議。
未研究的人群
尚未研究利司那肽與二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的聯用。
脫水
應告誡使用本品治療的患者潛在的胃腸不良反應導致的脫水風險，采取預防措施以避免體液耗竭。
輔料
該藥物含間甲酚，可能會導致過敏反應。
對駕駛能力和機械操作能力的影響
本品對駕車和機械操作沒有影響或影響可忽略不計。當本品與磺脲類藥物聯用時，應告知患者注意在駕駛或操作機械時預防低血糖的發生。
藥物處理和其他特殊注意事項
已冷凍的本品不得使用。
本品可以使用29至32號一次性針頭。注射筆針頭未包括在內。應告知患者在每次使用后應按照當地要求丟棄針頭，并不要連帶針頭一起貯存注射筆。這有助于預防污染及可能的針頭堵塞。每支筆僅供一位患者使用。
應按照當地要求處理任何未使用的藥物或廢棄材料。
配伍禁忌
缺少相容性研究，本品不能與其他藥物混合。

具有生育潛力的女性
具有生育潛力的女性在未采取避孕措施的情況下不宜使用本品。
妊娠期
目前本品沒有用于妊娠期婦女的足夠數據。動物研究顯示了生殖毒性(見藥理毒理)。對人類的潛在風險尚不清楚。妊娠期中不應使用本品，推薦使用胰島素。如果患者計劃懷孕或者已經懷孕，應停止本品治療。
哺乳期
尚不清楚本品是否經人乳汁排泄。哺乳期中不應使用本品。
生育力
動物研究未顯示對生育力方面的直接有害作用。

利司那肽是一種肽，不經細胞色素P450代謝。在體外研究中，利司那肽不影響細胞色素P450酶或人轉運蛋白的活性。
利司那肽對胃排空的延遲可能會影響口服藥物的吸收。接受治療窗窄的藥物或需要密切臨床監測的藥物治療時，應嚴密觀察，尤其是在開始利司那肽治療時。這類藥物應該用與利司那肽相關的統一方式服用。如果這類藥物與食物同時服用，應告知患者不要在服用這類藥物的這一餐注射利司那肽。
對于療效部分依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，應建議患者在利司那肽注射前至少1小時或注射后至少4小時服用這些藥物。
對含有胃降解敏感成分的抗胃溶作用的制劑，應在利司那肽注射前1小時或注射后4小時使用。
對乙酰氨基酚
使用對乙酰氨基酚作為模型藥物，以評估利司那肽對胃排空的影響。無論何時給藥（利司那肽注射前或后），單次口服對乙酰氨基酚1000 mg后，對乙酰氨基酚的AUC和t1/2均無變化。利司那肽10μg注射后1小時或4小時給藥時，對乙酰氨基酚的Cmax分別下降了29％和31％,中位tmax分別延遲了2小時和1.75小時。使用20μg的維持劑量預計tmax進一步延遲，Cmax進一步減小。
當在注射利司那肽前1小時使用對乙酰氨基酚時，未觀察到利司那肽對對乙酰氨基酚Cmax和tmax的影響。
根據這些結果，使用對乙酰氨基酚時不需要進行劑量調整，但在注射利司那肽后1-4小時內使用對乙酰氨基酚時，觀察到對乙酰氨基酚的tmax延遲，如果需要迅速起效時應考慮到這點。
口服避孕藥
皮下注射利司那肽10μg前1小時或注射后11小時單次給予一種口服避孕藥（炔雌醇0.03mg/左炔諾孕酮0.15mg)后，炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax、AUC、t1/2和tmax均無變化。
在皮下注射利司那肽后1小時或4小時口服使用炔雌醇和左炔諾孕酮，未影響AUC和t1/2，但炔雌醇的Cmax分別下降了52％和39％,左炔諾孕酮的Cmax分別下降了46％和20％,中位tmax延遲了1至3小時。
Cmax下降的臨床意義有限，對于口服避孕藥不需要進行劑量調整。
阿托伐他汀
利司那肽20μg與阿托伐他汀40mg在早晨同時給藥6天后，阿托伐他汀的暴露水平未受影響，而Cmax下降31％，tmax延遲3.25小時。
當阿托伐他汀在晚上給藥而利司那肽在早晨給藥時，未觀察到tmax的延長，但阿托伐他汀AUC和Cmax則分別升高了27％和66％。
這些變化沒有臨床意義，因此阿托伐他汀與利司那肽同時用藥時無需劑量調整。
華法林和其他香豆素衍生物
華法林25mg與利司那肽20μg多次聯用后，其AUC或INR(國際標準化比值）均未受到影響，而Cmax減19％，tmax延遲了7小時。
根據這些結果，華法林與利司那肽同時給藥時無需劑量調整。但在利司那肽治療開始或結束時，建議對接受華法林和/或香豆素衍生物治療的患者頻繁監測INR。
地高辛
在穩態下聯用利司那肽20μg與地高辛0.25mg后，地高辛的AUC未受影響，其tmax延遲了1.5小時，Cmax下降了26％。
根據這些結果，地高辛與利司那肽同時給藥時無需劑量調整。
雷米普利
利司那肽20μg與雷米普利5mg同時給藥6天后，雷米普利的AUC增加了21％,而其Cmax則下降了63％?；钚源x產物（雷米普利拉）的AUC和Cmax未受到影響。雷米普利和雷米普利拉的延遲了約2.5小時。
根據這些結果，雷米普利與利司那肽同時給藥時無需劑量調整。

在全球范圍內有9項關鍵的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，2項隨機、開放標簽、陽性藥物對照研究和1項用餐時間研究中評價了利司那肽的療效和安全性。另外,一項雙盲、安慰劑對照的心血管終點事件研究（EUXA)評價了利司那肽的心血管安全性。
在已完成的Ⅲ期研究中觀察到，在24周主要治療期結束時，大約90％的患者能夠保持每日接受一次利司那肽20 μg的維持劑量。
血糖控制
在全球進行的利司那肽與二甲雙胍聯合給藥研究，在24周主要治療期結束時，與安慰劑組相比，利司那肽聯用二甲雙胍組HbA1c、空腹血糖和試驗餐后2小時血糖均顯著性下降(表2)。無論是上午還是晚上給藥，每日一次給藥后HbA1c顯著性下降。在長達76周的長期試驗中，對HbA1c的作用得以維持。
表2:與二甲雙胍聯用的安慰劑對照研究（24周結果）
在一項以艾塞那肽為陽性對照藥物的研究中，在24周主要治療期結束時，利司那肽20μg每日一次給藥后HbA1c下降-0.79％,艾塞那肽10μg每日兩次給藥后HbAlc下降-0.96％,其平均治療差異為0.17％(95％CI：0.033,0.297)，利司那肽組（48.5％)與艾塞那肽組（49.8％)中達到HbAlc低于7％的患者的百分比相似。
一項24周開放研究中，利司那肽20昭每日一次主餐前給藥與早餐前給藥HbAlc降低對比為非劣效（從基線LS平均變化：-0.65％比-0,74％)。顯示相同的HbA1c降低與主餐是哪一餐（早餐、午餐或晚餐）無關。在研究結束時，43.6％(主餐組）和42.8％(早餐組）患者實現了HbAlc低于7％。
在亞洲人群中進行了一項Ⅲ期研究，接受二甲雙胍單藥或者二甲雙胍聯合磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分別聯合利司那肽20μg每日一次或安慰劑24周治療，評估其療效和安全性，研究結果見表3。
表3:與二甲雙胍（伴或不伴磺脲類藥物）聯用的安慰劑對照研究（24周結果)
*包含中國人群在內,
FPG：空腹血糖,PPG：餐后血糖
β細胞功能
臨床研究證實，利司那肽能改善通過穩態模型評估（HOMA-β)測定的β細胞功能。
2型糖尿病患者中（n=20)利司那肽單次給藥后，能夠恢復靜脈推注葡萄糖后的第一相胰島素分泌及改善第二相胰島素分泌。
心血管評價
在所有安慰劑對照的Ⅲ期研究中，均未觀察到2型糖尿病患者的平均心率增加。
在Ⅲ期安慰劑對照研究中，觀察到平均收縮壓和舒張壓分別下降多達2.1mmHg和1.5mmHg。
ELIXA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的研究，評估了利司那肽在近期急性冠脈綜合癥后的2型糖尿病患者中的心血管終點事件結局。入組的6068例患者（包括113例中國患者）按照1:1被隨機到安慰機組或利司那肽20昭組（前兩周10μg的起始劑量之后）。本研究包括198例>75歲的患者和655例中度腎損傷患者。
兩個治療組中96％的患者根據協議完成了研究，研究結束時利司那肽組99.0％和安慰劑組98.6％的患者生命體征可知。利司那肽組和安慰劑組平均治療時間分別為22.4個月和23.3個月；平均隨訪時間為25.8個月和25.7個月。利司那肽組和安慰劑組平均HbAlc(±SD)值基線分別為7.72(±1.32)％和7.64(±1.28)％,24個月后分別為7.46(±1.51)％和7.61(±1.48)％。
主要和次要復合療效終點，及復合療效終點中每個終點結果見圖1。
圖1:樹形圖：每個心血管事件的分析——ITT人群
CV：心血管的，Ml:心肌梗死，HF:心力衰竭，Revasc:冠狀動脈重建術，HR:風險比，CI:置信區間。

利司那肽是一種GLP-1受體激動劑。GLP-1是內源性腸促胰島素激素，利司那肽通過與GLP-1受體的特異性相互作用，促進胰腺β細胞葡萄糖依賴性的胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空。
毒理研究
遺傳毒性
利司那肽的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗均未觀察到明顯的致突變和致染色體斷裂作用。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠從交配前到妊娠第6天，每日2次，連續皮下注射給予利司那肽2、29、414μg/kg,未觀察到給藥對雄性或雌性大鼠生育力的顯著影響，該試驗中最高給藥劑量相當于20ug/d的臨床給藥劑量（基于體表面積μg/m2計算）約400倍。利司那肽可導致犬可逆的睪丸和附睪病變。
在胚胎-胎仔生殖毒性試驗中，大鼠在5倍人體暴露量的給藥劑量下，兔在32倍人體暴露量的給藥劑量下，均能觀察利司那肽給藥導致的胚胎-胎仔畸形、生長遲緩、骨化延遲。大鼠和兔均觀察到輕微的母體毒性，表現為攝食量減少和體重下降。在妊娠后期和哺乳期有高劑量利司那肽母體暴露的新生雄性仔鼠中觀察到生長緩慢，伴窩仔死亡率的輕度增加。
利司那肽及其代謝產物約有9.4％可泌入大鼠乳汁。
致癌性
小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000μg/kg,每日2次，給藥2年。雄性小鼠在2000ug/kg/d(暴露量大于180倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量）劑量下觀察到甲狀腺 C 細胞腺瘤的發生率顯著增加。大鼠在各劑量下均觀察到甲狀腺C細胞腺瘤的發生率顯著增加，此時大鼠體內藥物暴露量215倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量。大鼠在≥400μg/kg/d(暴露量大于56倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量）劑量下觀察到甲狀腺C 細胞癌發生率顯著增加。在另一項皮下注射給藥2年致癌性研究中，小鼠在97倍人臨床暴露量的給藥劑量下觀察到3例子宮內膜腺癌。

吸收
2型糖尿病患者皮下給藥后，利司那肽的吸收率迅速，且不受給藥劑量的影響。不論劑量大小和是否單次或多次給藥，2型糖尿病患者中的中位tmax均為1至3.5小時。利司那肽在腹部、大腿或上臂皮下給藥的吸收率之間無臨床相關差異。
分布
利司那肽與人血漿蛋白有中等水平的結合（55％)。
利司那肽皮下給藥后的表觀分布容積（Vz/F)為約100L。
生物轉化和清除
作為一種肽，利司那肽通過腎小球濾過清除，然后經過腎小管重吸收及后續的代謝降解，產生更小的肽和氨基酸，它們再次進入蛋白質代謝過程。
在2型糖尿病患者中多次給藥后，平均終末半衰期為約3小時，平均表觀清除率（CL/F)約35L/h。
特殊人群
腎損害患者
腎功能輕度損害（采用Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率為60-90ml/min)的受試者、腎功能中度損害（肌酐清除率為30-60ml/min)的受試者和腎功能重度損害（肌酐清除率為15-30ml/min)的受試者中，AUC分別增加了46％,51％和87％。
肝損害患者
由于利司那肽主要經腎臟清除，未在急性或慢性肝功能損害患者中進行藥代動力學研究。預計肝功能不全不會影響利司那肽的藥代動力學。
年齡、體重、性別和種族
在群體藥代動力學分析中，未觀察到年齡、體重、性別和種族對利司那肽的藥代動力學有臨床意義的影響。
一項在老年非糖尿病受試者中進行的藥代動力學研究顯示,與18名年齡在18至45歲的受試者相比，老年人群（11名受試者年齡在65至74歲，7名受試者年齡>75歲）的利司那肽AUC平均增加了29％，這可能與老年人群的腎功能下降有關。