拓咨（依奇珠單抗注射液） 80mg/mL(自動注射器)*1支

本品應在具有診斷和治療本品適應癥經驗的醫師指導和監督下使用。
劑量
推薦劑量為在第0周皮下注射160mg (80mg注射兩次)，之后分別在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg (注射一次)， 然后維持劑量為80mg(注射一次)每4周一次。
老年患者(≥65歲 )
無需調整劑量(參見[藥代動力學])。
年齡≥75歲受試者的信息有限。
腎臟或肝臟損害
本品尚未在這些患者群體中開展研究。無法提出劑量建議。
兒童
對于6至18歲的兒童和青少年，本品用于治療中度至重度斑塊型銀屑病的安全性和有效性尚未建立。尚無數據。
在6歲以下兒童中沒有使用本品治療中度至重度斑塊型銀屑病的經驗。
給藥方法
皮下給藥。
本品用于皮下注射。應輪換使用注射部位。如果可能，應避免將銀屑病受累皮膚作為注射部位。不得劇烈搖晃溶液/自動注射器。
經過適當的皮下注射技術培訓后，如果醫護人員確定適當的話，患者可以自行注射依奇珠單抗。但是，醫師應確保對患者進行適當的隨訪。包裝說明書中包含全面的使用說明。

安全性摘要
報告頻率最高的藥物不良反應(ADR)是注射部位反應和上呼吸道感染(鼻咽炎最為常見)。
不良反應列表
按MedDRA系統器官分類列出來自臨床研究和上市報告（表1）的ADR。在每個系統器官類別中，按發生頻率排序ADR，發生頻率最高的排列在前。在同一排列組中，按嚴重程度降序排列藥物不良反應。此外，每個ADR的相應頻率類別基于以下慣例：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；十分罕見（<1/10000）。
共計7339名斑塊型銀屑病。銀屑病關節炎和其他自身免疫病患者在設盲和開放標簽臨床研究中接受了依奇珠單抗治療。其中，4500名患者至少暴露于依奇珠單抗一年。累計暴露13645.6患者年。
合并了三項安慰劑對照的III期研究，以評估在斑塊型銀屑病患者中，依奇珠單抗與安慰劑相比在治療開始后12周的安全性。共評估了3119名患者（1161名患者劑量為每4周80mg[Q4W]，1167名患者劑量為每2周80mg[Q2W]，791名患者使用安慰劑）。
合并了兩項安慰劑對照的III期研究，以以評估在斑塊型銀屑病患者中，依奇珠單抗與安慰劑相比在治療開始后24周的安全性。共評估了678名患者（229名患者劑量為80mg Q4W，225名患者劑量為80mg Q2W，224名患者使用安慰劑）。在使用本品治療的銀屑病關節炎患者中觀察到的安全性表現與在斑塊型銀屑病患者中觀察到的情況一致，除了在銀屑病關節炎患者中不良反應流感和結膜炎的發生頻率為常見。
特定不良反應的描述
(基于至少接受過1劑依奇珠單抗的4204名中度至重度斑塊型銀屑病患者[4729.7患者年]和1117名活動性銀屑病關節炎患者[1050.6]患者年的不良反應數據。)
注射部位反應
觀察到的最常見注射部位反應是紅疹和疼痛。這些反應的程度主要為輕度至中度，并且未導致停用依奇珠單抗。
感染
在斑塊型銀屑病患者中進行的III期臨床研究的安慰劑對照階段中，接受依奇珠單抗治療12周的患者中27.2％的患者發生感染，而接受安慰劑治療的患者中22 .9％的患者發生感染。
大多數感染不嚴重，其程度為輕度至中度，其中大多數不需要停止治療。13名(0.6％) 接受依奇珠單抗治療的患者和3名(0.4％) 接受安慰劑治療的患者發生嚴重感染(參見[注意事項] )。在整個治療期間，52 8％接受依奇珠單抗治療的患者報告發生感染(每100患者年46.9例)。 1.6％接受依奇珠單抗治療的患者報告發生嚴重感染(每100患者年1.5例)。
在銀屑病關節炎臨床研究中觀察到的感染發生率與在斑塊型銀屑病研究中觀察到的相似，但除了銀屑病關節炎患者中流感和結膜炎不良反應的發生頻率為常見。
實驗室檢測結果中性粒細胞減少和血小板減少。
在斑塊型銀屑病研究中，9％接受依奇珠單抗治療的患者發生中性粒細胞減少。在大多數病例中，血液中性粒細胞計數≥1000/mm3。這一中性粒細胞減少水平可能是持續的，波動的或一過性的。0.1％接受依奇珠單抗治療的患者中性粒細胞計數<1000/mm3。通常，中性粒細胞減少不需要停用依奇珠單抗。3％暴露于依奇珠單抗的患者從基線血小板值正常變為<150000/mm3至≥75000/mm3。血小板減少可能是持續的，波動的或一過性的。
銀屑病關節炎臨床研究中的中性粒細胞減少和血小板減少的發生率與斑塊型銀屑病研究中觀察到的情況相似。
免疫原性
在推薦的給藥方案下，接受依奇珠單抗治療長達60周的斑塊型銀屑病患者中，大約9~17％的患者產生了抗藥物抗體，其中大多數為低滴度并且與臨床應答降低無關。然而，大約1％的依奇珠單抗治療患者被確認產生了與低藥物濃度和臨床應答降低相關的中和抗體。
在推薦的給藥方案下，接受依奇珠單抗治療長達52周的銀屑病關節炎患者中，大約11％在的患者產生了抗藥物抗體，其中大多數為低滴度，且大約8％被證實是中和抗體。未觀察到中和抗體的存在與對藥物濃度或療效的影響之間存在明顯關聯。
免疫原性與治療中出現的不良事件的關聯尚未明確。

感染
依奇珠單抗治療與感染發生率增高有關。如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、結膜炎和癬（參見[不良反應]）。
對于伴具有重要臨床意義的慢性感染的患者，應謹慎使用依奇珠單抗。如果發生此類感染，應密切監測，若患者對抗感染標準治療無應答或感染嚴重，停止使用依奇珠單抗。在感染消退前切勿恢復使用依奇珠單抗。
在開始依奇珠單抗治療前，應對患者的結核病(TB)感染進行評估。活動性結核病(TB)患者不得使用依奇珠單抗。潛伏性結核病患者開始使用依奇珠單抗前應先考慮進行抗結核治療。對于有潛伏性或活動性結核病既往史患者，如果無法確定其是否經足療程的治療，在開始依奇珠單抗治療前先進行抗結核病治療。在依奇珠單抗治療期間及治療后，應密切監測患者活動性結核病的癥狀體征。
超敏反應
目前已有嚴重超敏反應的報告。包括某些速發過敏反應、血管性水腫、蕁麻疹，以及較少見的遲發（注射后10-14天）嚴重超敏反應，包括廣泛性蕁麻疹、呼吸困難和高抗體滴度。如果嚴重超敏反應，應立即停止使用依奇珠單抗并開始適當的治療。
炎癥性腸病
目前已有克羅恩病和潰瘍性結腸炎新發或惡化的病例報告，炎癥性腸瘀（包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎）患者應謹慎使用依奇珠單抗。并應密切接受檢測
免疫接種
依奇珠單抗不應與活疫苗一起使用，無針對活疫苗應答影響的數據；對滅活疫苗應答相關數據不足（參見[臨床試驗]）
處置和其他操作的特殊注意事項
必須仔細遵循包裝說明書中的自動注射器使用說明。
自動注射器僅供一次性使用。
如果本品出現顆粒或溶液混濁和/或明顯棕色，則不應使用。
不得使用進過冷凍的依奇珠單抗。
任何未使用的藥品或廢料應按照當地要求進行處理。

育齡女性
在治療期間以及治療后至少10周內，育齡女性應使用有效的避孕措施避孕。
妊娠
在孕婦中使用依奇珠單抗的數據有限。動物研究并未表明依奇珠單抗對妊娠、胎仔/胎兒發育，分娩或產后發育具有直接或間接不良影響（參見[藥理毒理]）。作為預防措施，最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠單抗是否在人乳汁中分泌或在攝入后全身吸收。然而，在食蟹猴中觀察到乳汁中存在低水平的依奇珠單抗。應綜合考慮孩子母乳喂養的獲益和女性接受治療的獲益，來決定是否停止母乳喂養或停止使用依奇珠單抗。
生育能力
尚未評估依奇珠單抗對人類生育能力的影響。動物研究未表明依奇珠單抗對生育有直接或間接不良影響（參見[藥理毒理]）。

在適合光療或系統治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者中進行的三項隨機、雙育、安慰劑對照的III期研究中評估了依奇珠單抗的療效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和NUNCOVER-3)。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周時，隨機分配接受依奇珠單抗且為靜態醫師總體評估(sPGA) (0，1) 應答者的患者再次隨機分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2) ;隨機分配接受安慰劑、依那西普或依奇珠單抗的sPGA (0,1) 無應答的患者接受依奇珠單抗治療至48周。
在入組這些安慰劑對照研究的3866名患者中，64％的患者曾接受過銀屑病系統治療(生物制劑、傳統系統治療或補骨脂素和紫外線A[PUVA]光法)、43.5％曾接受過光療、49.3％曾接受過傳統系統治療、26.4％ 曾接受過生物制劑治療。在所有患者中，14.9％接受了至少一種抗TNFa制劑治療，8.7％接受了抗IL-12/IL-23治療。23 4％的患者在基線時有銀屑病關節炎病史。
在全部三項試驗中，共同主要終點為第12周時與安慰劑對比，銀屑病面積和嚴重程度指數相對基線改善≥75％ (PASI 75)應答和sPGA‘O\" (清潔)或“1”幾乎完全清潔)應答的患者比例。所有治療組的患者中位基線PASI評分范圍為17.4至18.3；48.3％至51.2％的患者基線sPGA評分為嚴重或非常嚴重，且平均基線瘙癢數字評分量表(瘙癢NRS) 評分范圍為6.3至7. 1。
12周時的臨床應答
UNCOVER-1入組了1296名患者，患者隨機分配(1：1：1)接受安慰劑或依奇珠單抗（160 mg起始劑量后每兩周或每四周80mg [Q2W或Q4W)，為期12周。
表2. 第12周時UNCOVER-1的療效結果
縮寫: N=意向治療人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者
a與安慰劑相比p< 0.001
b基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=374、依奇珠單抗80mg Q4W組N=379、依奇珠單抗80mg Q2W組N=391
UNCOVER-2入組了1224名患者。患者隨機分配(1：2：2：2)接受安慰劑或依奇珠單抗(160 mg起始劑量后每兩周或每四周80 mg [Q2W或Q4W])或依那西普50mg。每周兩次，為期12周。
表3. 第12周時UNCOVER-2的療效結果
縮寫:N=意向治療人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者
a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c與安慰劑相比p<0.01
d基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=135、依奇珠單抗80 mg Q4W組N=293、依奇珠單抗80 mg Q2W組N=303、依那西普組N=306
UNCOVER-3入組了1346名患者。患者隨機分配(1：2：2：2) 接受安慰劑或依奇珠單抗(160mg起始劑量后每兩周或每四周80mg [Q2W或Q4W]) 或依那西50mg。每周兩次，為期12周。
表4. 第12周時UNCOVER-3的療效結果
縮寫: N=意向治療人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者
a與安慰劑相比p<0.001
b與依那西普相比p<0.001
c基線瘙癢NRS≥4分患者:安慰劑組N=158、依奇珠單抗80 mgQ4W組N=313、依奇珠單抗80 mg Q2W組N=320、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效，第2周時平均PASI即降低>50％ (圖1)。早在第1周時，依奇珠單抗患者達到PASI 75的百分比顯著高于安慰劑組和依那西普組。第2周時大約25％的依奇珠單抗治療患者達到PASI評分<5分，第4周時超過55％的患者達到PASI評分<5分，第1 2周時比例增加至85％ (三個時間點依那西普組的結果則分別為3％、14％和50％)。第1周時即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到瘙癢嚴重程度的顯著改善。
圖1.誘導給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時(mBOCF) 的PASI評分和改善百分比UNCOVER-2和UNCOVER-3研究
無論年齡，性別，種族、體重，PASI基線嚴重程度、 斑塊位置、合井銀屑病關節炎以及既往生物治療情況，依奇珠單抗的的有效性和安全性均得到了證實。依奇珠單抗對于未經系統治療。未經生物制劑治療，生物制劑/抗TNF經治和生物制劑/抗TNF治療失敗的患者均是有效的。
依那西普無應答者的療效：對UNCOVER2 (N=200)中第12局被判定為對依那西普sPGA (0，1)無應答且在4周洗脫期后轉為依奇珠單抗80mg Q4W的患者，在接受依奇珠單抗治療12周后，73％和83. 5％的患者分別能夠達到sPGA( 0,1)和PASI 75的應答。
在2項設置活性對照藥(UNONER-2和UNCOVER-3)的臨床研究中，依那西普和依奇珠單抗組的嚴重不良事件發生率均為1.9％,依那西普組因不良事件的停藥率為1.2％，依奇珠單抗組為2.0％。依那西普組的感染率為21.5％， 依奇珠單抗組的感染率為26.0％。其中大多數事件的程度為輕度至中度。依那西普組的嚴重感染率為0.4％，依奇珠單抗組為0.5％。
第60周時應著的維持
UNCOVER- 1和UNCOVER-2中最初隨機分配到依奇珠單抗組并在第12周時為應答者(sPGA評分為0、1) 的患者被重新隨機分配到以下一種治療方案組接受額外的48周治療:安慰劑或依奇珠單抗(每4周或每12周80 mg[(Q4W或Q12W])。
表5.第60周時應善和療效的維持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2)
縮寫: N=分析人群中的患者數量
注:數據缺失的患者視為無應答者
a與安慰劑相比p <0.001
依奇珠單抗可有效維持在未經系統治療、未經生物制劑治療、經生物制劑/抗TNF治療和生物制劑/抗TNF治療失敗患者中的應答。
將UNCOVER-1和UNCOVER-2研究匯總合并中， 對于第12周時具有sPGA (0,1)應答后經再次隨機分配至停止治療組(即安慰劑)的患者，其復發(sPGA≥3)中位時間為164天。在這些患者中，重新開始依奇珠單抗80 mgQ4W治療后12周內71.5％的患者至少恢復了sPGA (0，1) 應答。
與安慰劑和依那西普相比，指甲銀屑病(通過指甲銀屑病嚴重指數[NAPS]測量)、頭皮銀屑病(通過頭皮銀屑病嚴重指數[PSSI]測量)和掌跖銀屑病(通過掌跖銀屑病嚴重指數[PPASI]測量)在第12周時較基線發生顯著改善。對于在第12周時為sPGA (0,1) 應答者的依奇珠單抗治療患者，指甲、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第60周時繼續得以維持。
生活質量/患者報告結局
各研究中在第12周時，依奇珠單抗與健康相關生活質量的統計學顯著改善相關。生活質量通過皮膚病生活質量指數（DLQI）較基線的平均降幅來評估（依奇珠單抗80 mgQ2W從-10.2到-11.1，依奇珠單抗80 mgQ4W從-9.4到-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰劑-1.0至-2.0），使用依奇珠單抗治療的患者達到DLQI 0或1的比例顯著更高。在整個研究中，依奇珠單抗與通過瘙癢NRS評分評估的瘙癢嚴重程度的統計學顯著改善相關。接受依奇珠單抗治療的患者中在第二周時瘙癢NRS降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組。具有統計學意義（依奇珠單抗Q2W為84.5％、依奇珠單抗Q4W為79.2％、安慰劑16.5％）。同時，隨著時間推移至第60周，第12周為sPGA (0或1)應答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續獲益。通過抑郁癥快速自評量表評估，依奇珠單抗治療60周內，無任何證據表明抑郁癥出現惡化。
上市后3b期，直接比較研究
在雙盲研究中也與烏司奴單抗對比考察了依奇珠單抗的療效和安全性，結果顯示依奇珠單抗的主要研究目標結果更優（第12周的PASI 90應答，表6），PASI 75早在第2周（P<0.001）以及PASI 90和PASI 100在第4周（P<0.001）開始顯示出應答優效性。按體重分層的亞組中也證實了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優越性。
表6 來自依奇珠單抗與烏司奴單抗對照研究的PASI-應答率
* 依奇珠單抗160mg作為負荷劑量，之后分別在第2、4、6、8、10和12周給予80mg,然后給予80 mgQ4W
** 根據體重的劑量：烏司奴單抗治療患者在第0周和第4周接受45mg或90mg，然后每12周給藥一次直至第52周（根據批準的劑量按體重給藥）
與烏司奴單抗相比，P<0.001（僅為主要終點提供p值）
對生殖器銀屑病的療效
在149名最小受累體表面積（BSA）為1％（60.4％的BSA≥10％）、既往對至少一種生殖器銀屑病局部治療無應答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病（生殖器sPGA評分≥3分）成年受試者（24％的女性）中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（IXORA-Q）。患者至少有6個月的中度斑塊型銀屑病（定義為sPGA評分≥3分，且適合光療和/或系統治療）病史。
隨機分配到依奇珠單抗組的受試者接受160mg的初始劑量，然后每2周接受80mg，持續12周。主要終點是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少達到“0”（清潔）或“1”（幾乎完全清潔）應答的患者比例。第12周時，無論基線受累BSA如何，依奇珠單抗組達到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受試者比例顯著高于安慰劑組（基線BSA 1％至<10％或≥10％：生殖器sPGA “0”或“1”：依奇珠單抗組分別為71％和75％；安慰劑組分別為0％和13％）。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴重程度、生殖器瘙癢、生殖器銀屑病對性生活的影響以及皮膚病生活質量指數（DLQ）PRO得分減少的患者比例顯著更高。
免疫接種
在健康受試者的研究中，依奇珠單抗給藥2次后（160mg,兩周后第二劑80mg）后接種兩種滅活疫苗（破傷風和肺炎球菌）未發現兩種滅活疫苗的安全問題。然而，免疫接種數據不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對這些疫苗產生充分免疫應答的結論。

藥理作用
依奇珠單抗是一種人源化的lgG4單克隆抗體，能夠與細胞因子白介素17A(IL-17A)發生特異性結合并抑制后者與IL-17受體的相互作用。IL-17A是一種參與正常炎癥及免疫應答的天然細胞因子。依奇珠單抗對促炎細胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴連續13周每周一次皮下注射lxekizumab 50 mg/kg(以mg/kg計，相當于人最大推薦劑量MRHD的19倍)未觀察到對生殖器官。月經周期或精子生成等生育力指標的影響。未進行食蟹猴交配試驗考察生育力。
在胚胎胎仔毒性試驗中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠單抗50 mg/kg(以mg/kg計，相當于人最大推薦劑量MRHD的19倍)未見致畸和胚胎毒性。依奇珠單抗能通過胎盤屏障。
在圍產期毒性試驗中，妊娠食蟹猴從器官形成期到分娩期間每周一次皮下注射lxekizumab 5mg/kg(以mg/kg計，相當于人最大推薦劑量MRHD的1.9倍)和50 mg/kg(以mg/kg計，相當于人最大推薦劑量MRHD的19倍)各有2只動物出現新生胎仔死亡。死亡原因為早產、創傷或者先天缺陷。這些非臨床發現的臨床意義尚不清楚。子代從出生到6月齡未觀察到與給藥相關的功能或免疫發育的影響。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可檢測到依奇珠單抗。
致癌性
目前尚未通過動物研究評估依奇珠單抗的致癌性或遺傳毒性。已發表文獻中對依奇珠單抗的作用機制-----抑制IL-17A活性對癌變風險的潛在效應的結論并不一致。某些已發表文獻提出，IL-17A直接促進癌癥細胞侵襲，該結果提示依奇珠單抗可帶來潛在的獲益，而其他報告則提出IL-17A促進T細胞介導的腫瘤排斥作用，提示依奇珠單抗可能有負面影響，然而，目前尚未在此類模型中研究過依奇珠單抗中和IL-17A的作用。通過中和抗體作用耗竭IL-17A對小鼠的腫瘤生長具有抑制作用，提示依奇珠單抗可能會帶來獲益。目前小鼠模型試驗研究結果與人類惡性腫瘤發病風險之間的相關性尚不明確。

吸收
銀屑病患者在5mg至160mg范圍內單次皮下注射依奇珠單抗后，在4至7內活到平均峰濃度。160mg起始劑量后，依奇珠單抗的平均（SD）最大漿濃度（Cmax）未19.9（8.15）ug/ml。
160mg起始劑量后,80mgQ2W給藥方案在第8周達到穩態。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值為21.5（9.16）ug/ml和5.23（3.19）ug/ml。
第12周從80mgQ2W給藥方案轉換為80mgQ4W給藥方案后，約10周后達到穩態。平均值（SD）Cmax，ss和Ctrough,ss估算值為14.6（6.04）ug/ml和1.87（1.30）ug/ml。
各次分析結果綜合來看，皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為54％至90％。
分布
根據群體藥代動力學分析，穩態的平均總體分布容積為7.11L。
生物轉化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體，預計通過與內源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸。
消除
在群體PK分析中，平均血清清除率為0.0161L/hr。清除率與劑量無關。通過群體藥代動力學分析估算的斑塊型銀屑病患者的平均消除半衰期為13天。
線性/非線性
在5mg至160mg劑量范圍內皮下注射后，依奇珠單抗的暴露水平（AUG）與劑量成比例增加。
老年人群
在臨床研究中暴露于依奇珠單抗的4204名斑塊型銀屑病患者中，共有301名患者≥65歲，36名患者≥75歲。在臨床研究中暴露于依奇珠單抗的1118名銀屑病關節炎患者中，共有122名患者年齡≥65歲，6名患者≥75歲。
根據數量有限的老年患者（年齡≥65歲，n=94，年齡≥75歲，n=12）群體藥代動力學分析，老年患者與65歲以下患者的清除率相似。
腎臟或肝臟功能不全
尚未進行專門的臨床藥理學研究以評估腎損傷或肝損傷時依奇珠單抗PK的影響。預計腎臟對原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑，依奇珠單抗為一種lgG單抗，而lgG單抗主要通過細胞內分解消除，預計肝功能損傷不會影響依奇珠單抗的清除。