英飛凡（度伐利尤單抗注射液） (500mg/10mL)*1支

不可切除的III期非小細胞肺癌(NSCLC)：本品適用于在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后
未出現疾病進展的不可切除、III期NSCLC患者的治療。
該適應癥是基于PACIFIC臨床研究的分析結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決
于PACIFIC-5試驗證實本品在中國人群的臨床獲益(見臨床試驗)。
廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)：本品聯合依托泊苷和卡鉑或順鉑，作為ES-SCLC成人患者
的一線治療。
局部晚期或轉移性膽道癌(BTC)：本品聯合吉西他濱和順鉑用于局部晚期或轉移性膽道癌
(BTC)成人患者的一線治療。

度伐利尤單抗單藥和度伐利尤單抗聯合化療給藥的推薦劑量見表1。
度伐利尤單抗的給藥方式為靜脈輸注，輸注時間需超過60分鐘。
表1 度伐利尤單抗的推薦劑量
1 體重在30kg或以下的患者必須接受基于體重的給藥，即度伐利尤單抗20mg/kg聯合化療每3周(21天)1次，持續4個周期，繼之以20mg/kg每4周1次單藥治療，直至體重增加至大于30kg。
2 同一天化療給藥前進行度伐利尤單抗給藥。當度伐利尤單抗與化療聯合給藥時，化療藥物給藥信息請參考該化療藥物的處方信息(視情況而定)。
不建議劑量增加或減少。基于個體安全性和耐受性，可能需要暫停或終止給藥。
免疫介導的不良反應的治療指導原則請見表2(見[注意事項])。
表2 推薦的度伐利尤單抗治療調整和部分不良反應的治療建議
a 不良事件通用術語標準(版本4.03)。ALT：丙氨酸氨基轉移酶，AST：天門冬氨酸氨基轉移酶，ULN：正常值上限；BLV：基線值。
b 對于有其他原因的患者，遵循AST或ALT升高而無并發膽紅素升高的建議。
c 如果糖皮質激素治療后2-3天內未改善，應立即開始其它免疫抑制療法。痊愈后(0級)，應開始逐漸降低糖皮質激素劑量，并持續治療至少大于1個月。
d 如果不良反應在30天內未緩解至≤1級或出現呼吸功能不全體征，則永久終止本品治療。
e 4級實驗室異常除外，停藥的決定應基于伴隨的臨床體征/癥狀和臨床判斷。
對于疑似免疫介導的不良反應，應進行充分評價，以確定病因或排除其他病因。應根據不良反應的嚴重度暫停本品給藥并給予糖皮質激素。如免疫介導的不良反應惡化或未好轉，考慮增加糖皮質激素劑量和/或使用其它全身性免疫抑制劑。免疫介導的不良反應好轉至≤1級后，應開始逐漸降低糖皮質激素劑量并持續治療至少1個月。本品暫停給藥后，如果免疫介導的不良反應好轉至≤1級，并且糖皮質激素劑量減少至≤10mg潑尼松或等效藥物/天，則可在12周內重新開始本品治療。對于復發性3級(重度)免疫介導的不良反應和任何4級(危及生命的)免疫介導的不良反應(激素替代治療后得到控制的內分泌疾病除外)，應永久終止本品治療。
特殊人群
腎功能損害
對于輕度或中度腎功能損害患者，不建議調整本品劑量。重度腎功能損害患者的數據有限，無法得出該人群的結論(見[藥代動力學})。
肝功能損害
對于輕度或中度肝功能損害患者，不建議調整本品劑量。重度肝功能損害患者的數據有限，無法得出該人群的結論(見[藥代動力學})。
配制和給藥
配制
?在溶液和容器允許的情況下，給藥前目視檢查制劑是否存在顆粒物和變色。如果觀察到瓶內溶液混濁、變色或含可見異物，應丟棄。
?請勿搖晃藥瓶。
?從本品藥瓶中抽取所需體積，轉移至含有0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液的靜脈輸液袋中。通過輕輕翻轉混合稀釋溶液。不得搖動溶液。稀釋溶液的最終濃度應在1mg/mL和15mg/mL之間。
?丟棄部分使用或空的藥瓶。
輸液的貯藏
?本品不含防腐劑。
?制備后應立即給予輸液。如不能立即給予輸液，并且需要貯藏，則從藥瓶刺穿到開始給藥的總時間不應超過：
o 2℃～8℃冰箱中28天
o 室溫25℃下8小時
?請勿冷凍。
?不得振蕩。
給藥
?輸液采用帶有無菌、低蛋白結合率的0.2或0.22微米管內濾器的靜脈輸液管輸注，輸注時間大于60分鐘。
?不得采用相同輸液線與其他藥物合并用藥。

安全性特征總結
度伐利尤單抗單藥治療
度伐利尤單抗單藥治療的安全性基于3006例多種類型腫瘤患者的匯總數據。度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常見(＞10％)不良反應包括咳嗽/咳痰(21.5％)、腹瀉(16.3％)、皮疹(16.0％)、發熱(13.8％)、各種上呼吸道感染(13.5％)、腹痛(12.7％)、瘙癢癥(10.8％)和甲狀腺功能減退癥(10.1％)。最常見(＞2％)≥3級不良反應為感染性肺炎(3.5％)和天門冬氨酸氨基轉移酶升高/丙氨酸氨基轉移酶升高(2.3％)。
3.6％的患者因不良反應而停止度伐利尤單抗治療。導致停藥的最常見不良反應為非感染性肺炎(1.1％)和感染性肺炎(0.8％)。
13.7％的患者因不良反應而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導致給藥延遲或中斷的最常見不良反應為感染性肺炎(2.7％)和天門冬氨酸氨基轉移酶升高/丙氨酸氨基轉移酶升高(1.7％)。
度伐利尤單抗聯合化療
度伐利尤單抗與化療聯合治療度伐利尤單抗與化療聯合治療的安全性基于2項研究中603例患者的匯總數據(TOPAZ-1和CASPIAN)。最常見(＞10％)不良反應包括中性粒細胞減少癥(53.1％)、貧血(43.9％)、惡心(37.5％)、疲勞(36.8％)、血小板減少癥(28.0％)、便秘(25.4％)、食欲減退(22.6％)、腹痛(18.4％)、脫發(18.4％)、白細胞減少癥(17.2％)、嘔吐(16.9％)、發熱(15.1％)、皮疹(14.8％)、腹瀉(13.8％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高或丙氨酸氨基轉移酶升高(10.9％)、咳嗽/咳痰(10.8％)和瘙癢(10.4％)。最常見(＞2％)≥3級不良反應為中性粒細胞減少癥(35.2％)、貧血(17.4％)、血小板減少癥(11.1％)、白細胞減少癥(7.1％)、疲勞(5.0％)、發熱性中性粒細胞減少癥(3.0％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高或丙氨酸氨基轉移酶升高(2.8％)和感染性肺炎(2.5％)。
2.0％的患者因不良反應而停止度伐利尤單抗治療。導致停藥的最常見不良反應為疲勞(0.3％)。
29.2％的患者因不良反應而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導致給藥延遲或中斷的最常見不良反應為中性粒細胞減少癥(17.1％)、貧血(3.8％)、血小板減少癥(4.3％)、白細胞減少癥(3.5％)、疲勞(1.7％)和發熱(1.3％)。
不良反應列表
單藥治療安全性數據集(N=3006)和度伐利尤單抗與化療聯合治療患者(N=603)中不良反應發生率請見表3。藥物不良反應根據MedDRA的系統器官分類(SOC)進行列表。各系統器官分類中，藥物不良反應按發生頻率降序呈現。各不良反應的相應發生頻率分類定義如下：十分常見(≥10％)、常見(1％～10％，含1％)、偶見(0.1％～1％，含0.1％)、罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)、十分罕見(＜0.01％)、未知(根據已有數據無法估算)。各發生頻率分組中，藥物不良反應按嚴重性降序排列。
表3 度伐利尤單抗治療患者的藥物不良反應
不良反應發生率可能不能完全歸因于度伐利尤單抗單藥治療，但可能包含基礎疾病或聯合治療中其他藥物的作用。
a 包括喉炎、鼻咽炎、扁桃體周圍膿腫、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、氣管支氣管炎和上呼吸道感染。
b 包括耶氏肺孢子菌肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、細菌性肺炎、巨細胞病毒肺炎、嗜血桿菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、鏈球菌性肺炎、念珠菌性肺炎和軍團菌性肺炎。
c 包括致死性結局。
d 包括牙齦炎、口腔感染、牙周炎、牙髓炎、牙膿腫和牙齒感染。
e 包括自身免疫性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥、免疫介導性甲狀腺功能減退和血促甲狀腺激素升高。
f 包括甲狀腺功能亢進癥、巴西多氏病、免疫介導性甲狀腺功能亢進癥和血促甲狀腺激素降低。
g 包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎。
h 在匯總數據集外的阿斯利康申辦的臨床研究中，報告頻率為罕見，無＞2級事件。
i 包括腦膜炎和非感染性腦膜炎。
j 匯總數據集以外正在進行的阿斯利康申辦的臨床研究中，報告頻率為罕見，包括2起腦炎事件，其中1起為5級致死性事件(免疫介導性大腦炎)，另1起為2級事件(自身免疫性腦炎)。
k 包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腰肋疼痛。
l 包括結腸炎、腸炎、小腸結腸炎和直腸炎。
m 包括胰腺炎和急性胰腺炎。
n 包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、肝酶升高和轉氨酶升高。
o 包括肝炎、自身免疫性肝炎、中毒性肝炎、肝細胞溶解、肝細胞損傷、急性肝炎、肝毒性和免疫介導的肝炎。
p 包括紅斑性發疹、斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢、膿皰疹、紅斑、濕疹和皮疹。
q 包括類天皰瘡、大皰性皮炎和天皰瘡。在已完成和正在進行的試驗中，報告頻率為偶見。
r 在一項未納入匯總數據集的正在進行的申辦臨床研究中，一名接受度伐利尤單抗治療的患者上觀察到多發性肌炎(致死性)：該事件任何級別發生率均為罕見，3級或4級或5級發生率均為罕見。
s 包括自身免疫性腎炎、腎小管間質性腎炎、腎炎、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎。
t 包括外周水腫和外周腫脹。
u 包括輸液相關反應和蕁麻疹，在給藥當日或給藥后1天發生。
v 包括口腔黏膜炎和粘膜炎癥。
w 包括疲勞和乏力。
x 包括周圍神經病、異常感覺和外周感覺神經病變。
y 包括白細胞減少癥和白細胞計數降低。
z 包括中性粒細胞減少癥和中性粒細胞計數降低。
aa 包括血小板減少癥和血小板計數降低。
bb 事件根據上市后數據報告。
選定的不良反應描述
使用本品會與免疫介導的不良反應有關聯。大多數免疫介導的不良反應(包括重度反應)在開始適當的藥物治療和/或治療劑量調整后痊愈。下列免疫介導的不良反應的數據，是基于3006例患者的綜合安全性數據庫，其中包括PACIFIC研究和在不同實體瘤患者中實施的其他研究(研究的度伐利尤單抗適應癥尚未被批準)。在所有研究中，度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤單抗聯合化療與度伐利尤單抗單藥治療之間在重要不良反應中存在臨床相關差異，則詳細呈現這些差異。下列不良反應的管理指導原則請見[用法用量]和[注意事項]。
免疫介導性肺炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫(n=3006例，包含多種腫瘤類型)中，92例(3.1％)患者發生免疫介導性肺炎，包括25例(0.8％)患者發生3級事件、2例(＜0.1％)患者發生4級事件，6例(0.2％)患者發生5級事件。至該事件發生的中位時間為55天(范圍：2～785天)。92例患者中有69例接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，2例患者還接受了英夫利西單抗治療，1例患者還接受了環孢菌素治療。38例患者終止度伐利尤單抗治療。53例患者痊愈。
與綜合安全性數據庫中的其他患者的免疫介導性肺炎發生頻率(1.8％)相比，在PACIFIC研究中，于研究開始前1～42天內完成同步化放療的患者中免疫介導性肺炎的發生頻率更高(9.9％)。
在PACIFIC研究中，(度伐利尤單抗治療組n=475，安慰劑治療組n=234)，度伐利尤單抗治療組中47例(9.9％)患者發生免疫介導性肺炎，安慰劑治療組中14例(6.0％)患者發生免疫介導性肺炎，包括度伐利尤單抗治療組中9例(1.9％)患者發生3級事件vs.安慰劑治療組中6例(2.6％)患者發生3級事件，以及度伐利尤單抗治療組中4例(0.8％)患者發生5級事件vs.安慰劑治療組中3例(1.3％)患者發生5級事件。至該事件發生的中位時間，度伐利尤單抗治療組為46天(范圍：2～342天)，安慰劑治療組為57天(范圍：26～253天)。度伐利尤單抗治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質激素治療，包括30例接受高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及2例患者還接受英夫利西單抗治療。安慰劑治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質激素治療，包括12例接受高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及1例患者還接受環磷酰胺和他克莫司治療。度伐利尤單抗治療組中29例患者痊愈，安慰劑治療組中6例患者痊愈。
免疫介導性肝炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，68例(2.3％)患者發生免疫介導性肝炎，包括35例(1.2％)患者發生3級事件，6例(0.2％)患者發生4級事件，4例(0.1％)患者發生5級事件(致死性)。至該事件發生的中位時間為33天(范圍：3～333天)。68例患者中45例接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者還接受了麥考酚酯治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。31例患者痊愈。
免疫介導性結腸炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，58例(1.9％)患者發生免疫介導性結腸炎或腹瀉，包括9例(0.3％)患者發生3級事件和2例(＜0.1％)患者發生4級事件。至該事件發生的中位時間為70天(范圍：1～394天)。58例患者中38例接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者還接受英夫利西單抗治療，1例患者還接受了麥考酚鈉治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。43例患者痊愈。
免疫介導性內分泌疾病
免疫介導性甲狀腺功能減退癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，245例(8.2％)患者發生免疫介導性甲狀腺功能減退癥，包括4例(0.1％)患者發生3級事件。至該事件發生的中位時間為85天(范圍：1～562天)。在245例患者中，240例患者接受激素替代療法，6例患者接受高劑量糖皮質激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)治療免疫介導性甲狀腺功能減退癥。無患者因免疫介導性甲狀腺功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導性甲狀腺功能亢進癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，50例(1.7％)患者發生免疫介導性甲狀腺功能亢進癥，無3級或4級病例。至該事件發生的中位時間為43天(范圍：1～196天)。50例患者中46例接受藥物治療(甲巰咪唑、卡比馬唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸鈉、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑)，11例患者接受全身性糖皮質激素治療，該11例患者中4例接受高劑量全身性糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導性甲狀腺功能亢進癥終止度伐利尤單抗治療。39例患者痊愈。20例患者在發生甲狀腺功能亢進癥后出現甲狀腺功能減退癥。
免疫介導性甲狀腺炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，12例(0.4％)患者發生免疫介導性甲狀腺炎，包括2例(＜0.1％)患者發生3級事件。至該事件發生的中位時間為49天(范圍：14～106天)。在12例患者中，10例患者接受激素替代治療，1例患者接受高劑量糖皮質激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導性甲狀腺炎終止度伐利尤單抗治療。3例患者在發生甲狀腺炎后出現甲狀腺功能減退癥。
免疫介導性腎上腺皮質功能不全
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，14例(0.5％)患者發生免疫介導性腎上腺皮質功能不全，包括3例(＜0.1％)患者發生3級事件。至該事件發生的中位時間為146天(范圍：20～547天)。14例患者全部接受全身性糖皮質激素治療；該14例患者中4例接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。所有患者均未因免疫介導性腎上腺皮質功能不全終止度伐利尤單抗治療。3例患者痊愈。
免疫介導性1型糖尿病
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，1例(＜0.1％)患者發生3級免疫介導性1型糖尿病。至該事件發生的時間為43天。該患者恢復但伴有后遺癥，需要長期接受胰島素治療，并因免疫介導性1型糖尿病永久終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導性垂體炎/垂體功能減退癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，2例(＜0.1％)患者發生免疫介導性垂體炎/垂體功能減退癥，均為3級。至該事件發生的中位時間為44天和50天。2例患者均接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者因免疫介導性垂體炎/垂體功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導性腎炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，14例(0.5％)患者發生免疫介導性腎炎，包括2例(＜0.1％)患者發生3級事件。至該事件發生的中位時間為71天(范圍：4～393天)。9例患者接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者接受了麥考酚鈉治療。5例患者終止度伐利尤單抗治療。8例患者痊愈。
免疫介導性皮疹
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，50例(1.7％)患者發生免疫介導性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，包括12例(0.4％)患者發生3級事件。至該事件發生的中位時間為43天(范圍：4～333天)。50例患者中23例接受了高劑量糖皮質激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者終止度伐利尤單抗治療。32例患者痊愈。
輸液相關反應
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數據庫中，49例(1.6％)患者發生輸液相關反應，包括5例(0.2％)患者發生3級事件。無4級或5級事件。
實驗室檢查異常
在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中，由基線變為3級或4級實驗室檢查異常的患者比例如下：2.4％患者為丙氨酸氨基轉移酶升高，3.6％患者為天門冬氨酸氨基轉移酶升高，0.5％患者為血肌酐升高，5.7％患者為淀粉酶升高，5.6％患者為脂肪酶升高。由基線時TSH≤ULN變為TSH＞ULN(任何級別)的患者比例為18.8％，由基線時TSH≥正常值下限(LLN)變為TSH＜LLN(任何級別)的患者比例為18.1％。
在接受度伐利尤單抗聯合化療治療的患者中，由基線變為3級或4級實驗室檢查異常的患者比例如下：6.4％患者為丙氨酸氨基轉移酶升高，6.5％患者為天門冬氨酸氨基轉移酶升高，4.2％患者為血肌酐升高，6.4％患者為淀粉酶升高以及11.7％患者為脂肪酶升高。由基線時TSH≤ULN變為TSH＞ULN(任何級別)的患者比例為20.3％，由基線時TSH≥LLN變為TSH＜LLN(任何級別)的患者比例為24.1％。
免疫原性
度伐利尤單抗單藥治療的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤單抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次單藥治療且可評價是否存在抗藥抗體(ADA)的患者的匯總數據。69例(3.0％)患者的治療中出現ADA檢測呈陽性。在0.5％(12/2280)患者中檢測到抗度伐利尤單抗的中和抗體(nAb)。ADA的存在對安全性不具有臨床意義的影響。患者數量不足以確定ADA對療效的影響。基于群體藥代動力學(PK)分析，預期ADA陽性患者的暴露量略低，但與典型患者相比，PK暴露量減少程度不超過30％，認為無臨床意義。
在多項Ⅲ期研究中，度伐利尤單抗與其他治療藥物聯合治療的患者中，0％-10.1％患者出現治療中出現的ADA。在度伐利尤單抗與其他治療藥物聯合治療的患者中，0％-1.7％患者檢測到度伐利尤單抗中和抗體。ADA的存在對藥代動力學或安全性無明顯影響。
老年人
在老年(≥65歲)和年輕患者之間未報告總體安全性差異。在PACIFIC、CASPIAN和TOPAZ-1研究中，75歲及以上患者的安全性數據十分有限，無法得出該人群的結論。

1.可追溯性
為提高生物藥品的可追溯性，應清楚記錄給予藥品的商品名及批號。
2.免疫介導性肺炎
發生在接受本品治療患者中的免疫介導性肺炎或間質性肺疾病，定義為需要使用全身性糖皮質激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應])。
非感染性肺炎和放射性肺炎
在接受肺部放療治療的患者中經常觀察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的臨床表現非常相似。在PACIFIC研究中，對于試驗開始前1～42天內完成至少2個療程同步放化療的患者，在度伐利尤單抗治療組中161例(33.9％)患者發生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰劑組中58例(24.8％)患者發生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3級事件(3.4％vs.3.0％)和5級事件(1.1％vs.1.7％)。
應監測患者的肺部炎癥和放射性肺炎體征和癥狀。疑似非感染性肺炎應通過放射影像學確診，并排除其他傳染性和疾病相關病因，且按照表2建議進行治療。
3.免疫介導性肝炎
發生在接受本品治療的患者中的免疫介導性肝炎，定義為需要使用全身性糖皮質激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應])。根據臨床評價，在本品治療前和治療期間，應定期監測患者異常的肝臟檢查。免疫介導性肝炎應按照表2建議進行治療。
4.免疫介導性結腸炎
發生在接受本品治療患者中的免疫介導性結腸炎或腹瀉，定義為需要使用全身性糖皮質激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應])。應監測患者結腸炎或腹瀉的體征和癥狀，并按照表2建議進行治療。
5.免疫介導性內分泌疾病
免疫介導性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺炎
接受本品治療的患者中已發生免疫介導性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺炎，甲狀腺功能亢進癥后可能會發生甲狀腺功能減退癥(見[不良反應])。根據臨床評價，在本品治療前和治療期間，應定期監測患者異常的甲狀腺功能檢查。免疫介導性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺炎應按照表2建議進行治療。
免疫介導性腎上腺皮質功能不全
接受本品治療的患者中已發生免疫介導性腎上腺皮質功能不全(見[不良反應])。應監測患者腎上腺皮質功能不全的臨床體征和癥狀。對于癥狀性腎上腺皮質功能不全，應按照表2建議對患者進行治療。
免疫介導性1型糖尿病
接受本品治療的患者中已發生免疫介導性1型糖尿病，可首先表現為糖尿病酮癥酸中毒，如果未能早期發現，可導致致命結果。(見[不良反應])。應監測患者1型糖尿病的臨床體征和癥狀。對于癥狀性1型糖尿病，應按照表2建議對患者進行治療。
免疫介導性垂體炎/垂體功能減退癥
接受本品治療的患者中已發生免疫介導性垂體炎或垂體功能減退癥(見[不良反應])。應監測患者垂體炎或垂體功能減退癥的臨床體征和癥狀。對于癥狀性垂體炎或垂體功能減退癥，應按照表2建議對患者進行治療。
6.免疫介導性腎炎
發生在接受本品治療的患者中的免疫介導性腎炎，定義為需要使用全身性糖皮質激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應])。在本品治療前和治療期間，應定期監測患者異常的腎功能檢查，并按照表2建議進行治療。
7.免疫介導性皮疹
發生在接受本品治療患者中的免疫介導性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，定義為需要使用全身性糖皮質激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應])。在接受PD-1抑制劑治療的患者中已報告了史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥事件。應監測患者皮疹或皮炎的體征和癥狀，并按照表2建議進行治療。
8.免疫介導性心肌炎
免疫介導性心肌炎在接受本品治療的患者中發生，可能是致死性的(見[不良反應])。應監測患者免疫介導性心肌炎的體征和癥狀，并按照表2建議進行治療。
9.其它免疫介導的不良反應
鑒于本品的作用機制，可能出現其他潛在免疫介導的不良反應。在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中已觀察到以下免疫相關不良反應：重癥肌無力、肌炎、多發性肌炎、腦膜炎、腦炎、格林巴利綜合征、免疫性血小板減少癥和胰腺炎(見[不良反應])。應監測患者的體征和癥狀，并按照表2中其他免疫介導的不良反應的建議進行治療。
10.輸液相關反應
應監測患者輸液相關反應的體征和癥狀。在接受本品治療的患者中已報道了重度輸液相關反應(見[不良反應])。輸液相關反應應按照表2建議進行治療。
11.臨床試驗中排除的患者
臨床試驗中排除了具有以下狀況的患者：基線ECOG體能狀態評分≥2；有活動性自身免疫性疾病或研究開始前2年內有既往記錄的自身免疫性疾病；免疫缺陷病史；重度免疫介導的不良反應病史；需要全身性免疫抑制治療的疾病，除全身性糖皮質激素的生理劑量(≤10mg/天潑尼松或等效藥物)外；未得到控制的并發疾病；活動性肺結核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治療開始前或開始后30天內接受減毒活疫苗的患者。在缺乏數據的情況下，仔細考慮個體潛在獲益/風險后，上述人群中應謹慎使用度伐利尤單抗。
尚不清楚預防性顱內照射(PCI)聯合本品在ES-SCLC患者中的安全性。
關于每項特定研究的排除標準的更多信息見[藥效學]。

有生育能力婦女
在度伐利尤單抗治療期間以及度伐利尤單抗末次給藥后至少3個月內，有生育能力婦女應采取有效的避孕措施。
妊娠
尚無妊娠婦女使用度伐利尤單抗的相關數據。基于其作用機制，度伐利尤單抗可能影響妊娠維持，在小鼠同種異體妊娠模型中，顯示PD-L1信號通路阻斷可導致胎仔丟失增加。動物研究結果顯示度伐利尤單抗無生殖毒性(見[藥理毒理])。已知人IgG1可穿過胎盤屏障，動物研究證實度伐利尤單抗存在胎盤轉移。妊娠婦女給藥時度伐利尤單抗可能對胎兒造成傷害，不建議在妊娠期間和在治療期間以及末次給藥后至少3個月內未使用有效避孕措施的有生育能力婦女中使用度伐利尤單抗。
母乳喂養
尚不清楚度伐利尤單抗是否可分泌至人類乳汁中。食蟹猴的現有毒理學數據顯示，出生后第28天乳汁中度伐利尤單抗水平較低。在人體中，抗體可能轉移至母乳中，但對新生兒的吸收和傷害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂養嬰兒的潛在風險。必須在考慮母乳喂養對嬰兒的獲益和治療對婦女的獲益之后，決定是否停止母乳喂養或終止/放棄度伐利尤單抗治療。
生育力
尚無度伐利尤單抗對人或動物生育力潛在影響的數據。

作用機制
程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環境中的腫瘤細胞和腫瘤相關免疫細胞上表達，其表達可被炎癥信號(如IFN-Y)誘導。PD-L1通過與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細胞功能和激活。PD-L1通過與其受體結合降低細胞毒性T細胞的活性、增殖和細胞因子的生成。
度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1kappa(IgG1k)單克隆抗體，可與PD-L1結合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)。
在共移植人腫瘤和免疫細胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細胞的活化，并使腫瘤體積縮小。
藥效學
基于模型模擬的患者給予1500mg每4周一次給藥的穩態AUC，谷濃度和峰濃度較10mg/kg每2周一次給藥的暴露分別高6％，低19％和高55％。基于PK模型以及暴露-安全性關系，在體重>30kg的NSCLC患者給予1500mg每4周一次較10mg/kg每2周一次的療效和安全性沒有預期的具有臨床意義的差異。
藥代動力學
度伐利尤單抗的藥代動力學已在患者中進行了研究，劑量范圍為0.1mg/kg(已批準的推薦劑量的0.01倍)~20mg/kg(已批準的推薦劑量的2倍)，每2、3或4周給藥一次。
當每2周給藥一次、劑量<3mg/kg(0.3倍已批準的推薦劑量)時，藥代動力學暴露量的增加大于劑量增加比例;在劑量≥3mg/kg時，藥代動力學暴露量的增加與劑量成正比。在大約第16周時達到穩態。
度伐利尤單抗的藥代動力學單藥研究和與化療聯合的結果基本一致。
分布
穩態分布容積(Vss)的幾何平均值(變異系數％[CV％])為5.6(18％)L。
消除
度伐利尤單抗的清除率隨時間而減少，相對于基線值平均最大減少(CV％)約23％(57％)，
第365天穩態清除率(CLss)的幾何平均值(CV％)為8.2mL/h(39％);CLss的減少不具有臨床意義。基于基線時的CL，終末半衰期的幾何平均值(CV％)約為18(24％)天。
特殊人群
基于年齡(19-96歲)、體重(31～149kg)、性別、人種(白人、黑人、亞洲人、夏威夷原住民、太平洋島民或美洲印第安人)、白蛋白水平(4～57g/L)、乳酸脫氫酶水平(18~15,800U/L)、肌酐水平、可溶性PD-L1(67~3,47Opg/mL)、腫瘤類型(NSCLC、SCLC和BTC)、不同程度的器官損害，包括輕度至中度腎損害(CLcr30-89mL/min)、輕度至中度肝損害(膽紅素≤3xULN和任何AST)或ECOG/WHO體能狀
態，度伐利尤單抗的藥代動力學無臨床意義差異。尚不清楚重度腎功能損害(CLcr15～~29mL/min)或重度肝損害(膽紅素>3×ULN和任何AST)對度伐利尤單抗藥代動力學的影響。
藥物遺傳學
無相關研究或可靠參考文獻

非小細胞肺癌
PACIFIC
在PACIFIC研究(NCT02125461，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究)中評估了本品的療效，參與本研究的患者為不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在開始接受研究藥物前42天內，至少完成2個療程鉑類化療和放療的同步治療，并且WHO體力狀況為0或1。該研究排除了下列患者：同步放化療后出現疾病進展的患者，研究開始后2年內患有活動性或既往記錄的自身免疫性疾病的患者，或所患病癥需要進行全身免疫抑制治療的患者。按性別、年齡(＜65歲 vs.≥65歲)和吸煙史(吸煙者 vs.非吸煙者)進行隨機化分層。患者按2:1的比例隨機接受度伐利尤單抗10mg/kg或安慰劑靜脈注射，每2周一次，持續12個月，或直至出現不可耐受的毒性或根據RECIST v1.1標準確定的疾病進展。對腫瘤狀態進行評估，每8周一次。主要療效結果的測量指標為BICR根據RECIST v1.1標準評估的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。其他療效結果測量指標包括BICR評估的ORR和DoR。
共隨機入組713例患者：度伐利尤單抗組476例患者，安慰劑組237例患者。研究人群具有下列特征：中位年齡64歲(范圍：23歲～90歲)；70％為男性；69％為白人，27％為亞洲人；16％為目前吸煙者，75％為戒煙者，9％為從未吸煙者；51％患者WHO體力狀況為1；53％為ⅢA期，45％為ⅢB期；46％為鱗狀細胞癌，54％為非鱗狀細胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放療，其中92％患者總輻射劑量為54Gy～66Gy；99％患者同時接受鉑類化療(55％接受順鉑，42％接受卡鉑，2％接受順鉑和卡鉑的輪換治療)。
基于299例事件(占計劃事件總數的61％)進行預先規定的OS分析，研究結果顯示，與安慰劑組相比，隨機到度伐利尤單抗組患者OS的改善具有統計學意義。基于371例事件(占計劃事件總數的81％)進行預先規定的PFS分析，其結果顯示，與安慰劑組相比，隨機到度伐利尤單抗組患者PFS的改善具有統計學意義。結果請見表4和圖1、圖2。
表4 PACIFIC研究的療效結果
a 2017年2月13日數據截止時PFS的主要分析。2018年3月22日數據截止時OS和PFS2的主要分析。
b 2021年1月11日數據截止時的隨訪OS和PFS分析。
c 根據RECIST v1.1標準，基于基線時具有可測量病灶的ITT人群亞組；在同步放化療后0-42天內和開始研究藥物治療前對度伐利尤單抗組(N=443)、安慰劑組(N=213)進行的評估。
NR：未達到
NA：不適用
圖1.OS的Kaplan-Meier曲線
圖2.PFS的Kaplan-Meier曲線
小細胞肺癌(SCLC)
CASPIAN
在CASPIAN(一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放性試驗)(NCT03043872)中研究了既往未接受過治療的ES-SCLC患者中度伐利尤單抗與依托泊苷和卡鉑或順鉑聯合治療的有效性。入選患者的WHO體能狀態為0或1，適合接受含鉑化療方案作為SCLC的一線治療。腦轉移無癥狀或腦轉移已治療的患者均可入選本研究。鉑類藥物的選擇由研究者決定，并需考慮患者的肌酐清除率。有胸部放射治療史；活動性原發性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副腫瘤綜合征；活動性或既往記錄的自身免疫性或炎性疾病；首次給藥前14天內使用過全身性免疫抑制劑(生理劑量的全身性皮質類固醇除外)的患者不可入選本研究。
按照周期1計劃的鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)進行分層隨機化。
基于對以下治療方案的比較，評價了本品治療ES-SCLC的有效性：
第1天度伐利尤單抗1500mg聯合研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)；以及在各周期(每21天為1周期)第1、2、3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，持續治療4個周期，繼之以度伐利尤單抗1500mg每4周一次，直至發生疾病進展或出現不可接受的毒性；或者
第1天研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)，以及在各周期(每21天為1周期)第1、2和3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，最多6個周期。化療結束后，根據研究者的判斷，進行預防性顱腦照射(PCI)。
如果患者的臨床狀況穩定，并且研究者確定具有臨床獲益，則允許在疾病進展后繼續進行度伐利尤單抗單藥治療。
主要有效性結局指標是度伐利尤單抗聯合化療vs.化療的總生存期(OS)。其他有效性結局指標為研究者根據RECIST 1.1評估的無進展生存期(PFS)和總緩解率(ORR)。
研究人群的特征為：中位年齡63歲(范圍：28-82歲)；40％患者的年齡在65歲或65歲以上；70％為男性；84％為白人，15％為亞洲人，0.9％為黑人；65％患者的WHO/ECOG PS評分為1；93％為戒煙者/目前吸煙者。90％的患者患有Ⅳ期疾病，10％的患者基線時存在腦轉移。共計25％的患者接受順鉑治療，74％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，57％的患者接受了6個周期的化療，％的患者接受了PCI。
在計劃的期中(主要)分析中，研究證明，度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS出現具有統計學意義的改善[HR=0.73(95％CI：0.591，0.909)，p=0.0047]。
計劃最終分析(DCO：2020年01月27日)的OS結果總結見表5。
計劃的長期OS隨訪分析(DCO：2021年03月22日)(中位隨訪時間：39.3個月)的OS結果見表5。度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS持續改善。OS的Kaplan-Meier曲線見圖3。
表5 CASPIAN研究的OS結果
a 在數據截止日期2021年03月22日時的長期隨訪OS分析。
b 使用經周期1計劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對數秩檢驗，并使用相關性秩檢驗進行了分析。
c 期中分析時(數據截止日期2019年03月11日)，OS p值為0.0047，根據采用O‘Brien Fleming界值的Lan-DeMets α消耗函數和實際觀測到的事件數量，OS p值滿足總體雙側α為4％時證明具有統計學意義的界值為0.0178。
NA：不適用
圖3 CASPIAN研究中總生存期的Kaplan-Meier曲線(DCO：2021年03月22日)
主要分析時，研究者評估的PFS(占計劃事件總數的96％)HR為0.78(95％CI：0.65，0.94)，度伐利尤單抗聯合化療組的中位PFS為5.1個月(95％CI：4.7，6.2)，化療組為5.4個月(95％CI：4.8，6.2)。度伐利尤單抗聯合化療組和化療組中研究者評估的確認的ORR分別為68％(95％CI：62％，73％)和58％(95％CI：52％，63％)。
基于人口學、地理區域、卡鉑或順鉑使用情況和疾病特征，在各預先規定亞組間一致觀察到，與接受依托泊苷 鉑類藥物單藥治療的患者相比，OS改善有利于接受度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯合治療的患者。
CASPIAN中國隊列
研究人群特征為：中位年齡為62歲(范圍：41至81歲)；33％的患者年齡為65歲或65歲以上；85％為男性；76％患者的WHO/ECOG PS評分為1；80％患者為既往吸煙者/當前吸煙者。93％患者患有Ⅳ期疾病，15％患者在基線時存在腦轉移。共有52％的患者接受順鉑治療，48％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，52％的患者接受了6個周期的化療。
OS結果總結見表6和圖4。
表6 CASPIAN中國隊列的OS結果
1 使用按周期1計劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對數秩檢驗，并使用相關性秩檢驗進行了分析。
NR=未達到。
數據截止日期：2020年01月06日
圖4 CASPIAN中國隊列中總生存期的Kaplan-Meier曲線
研究者評估的PFS HR為1.00(95％CI：0.68，1.48)，度伐利尤單抗聯合化療組中位PFS為4.9個月(95％CI：4.7，5.5)，而化療組為5.5個月(95％CI：4.9，6.3)。度伐利尤單抗聯合化療組和化療組中，研究者評估的確認的ORR分別為65.6％和71％。
膽道癌
TOPAZ-1
在TOPAZ-1(NCT03875235)中研究了度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑治療局部晚期或轉移性BTC患者的有效性，TOPAZ-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試
驗，入組了685例經組織學證實的局部晚期不能切除或轉移性BTC患者，這些患者既往未接受過全身治療。術后＞6個月疾病復發和/或完成輔助治療的患者符合條件。患者的ECOG體能狀態為0和1，并且根據RECIST 1.1至少有一個靶病灶。壺腹癌患者；活動性或既往記錄過自身免疫性或炎癥性疾病；HIV感染或活動性感染，包括結核病或丙型肝炎；當前或既往在度伐利尤單抗首次給藥前14天內使用免疫抑制藥物的患者不合格。
按疾病狀態(復發vs.最初不能切除)和原發性腫瘤部位(肝內膽管癌[ICCA] vs.肝外膽管上皮細胞癌[ECCA] vs.膽囊癌癥[GBC])對隨機化分層。患者以1:1 的比例隨機接受：
?每個周期(21天)的第1天度伐利尤單抗1,500mg 第1天和第8天吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長8個周期，之后度伐利尤單抗1,500mg每4周一次，或
?在每個周期(21天)的第1天給予安慰劑 在第1天給予吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長8個周期，之后每4周給予安慰劑。
本品或安慰劑治療應持續進行，直至出現疾病進展或不能耐受的毒性。如果研究者確定患者的臨床狀況穩定并可獲得臨床獲益，則允許在疾病進展后繼續治療。
主要有效性結果指標為總生存期(OS)。其他有效性結果指標包括研究者根據RECIST v1.1評估的無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DoR)。腫瘤評估在隨機化后前24周內每6周進行一次，之后每8周進行一次，直至確認的客觀疾病進展。
研究人群特征為：50％為男性，中位年齡為64歲(范圍20-85歲)，47％為65歲或以上；56％為亞洲人，37％為白人，2％為黑人或非裔美國人，0.1％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4％為其他；51％的ECOG PS為1；56％患者原發腫瘤部位為ICCA、19％為ECCA和25％為GBC；20％的患者為復發性疾病；86％的患者為轉移性疾病，14％的患者為局部晚期疾病。
在預先計劃的期中分析中，試驗數據表明與安慰劑聯合化療組相比，隨機分配至度伐利尤單抗聯合化療組患者的OS和PFS的改善達到統計學顯著性。TOPAZ-1的有效性結果總結見表7。
表7.TOPAZ-1研究的有效性結果a
a 分析的數據截止日期為2021年08月11日。
b 采用Kaplan-Meier方法計算。使用Brookmeyer-Crowley法計算中位值的CI。
c 使用分層Cox比例風險模型進行HR分析，使用分層對數秩檢驗計算p值，兩者均根據疾病狀態和原發腫瘤部位進行調整。
d 中期分析時(數據截止日期：2021年08月11日)，OSp值為0.021，在0.03的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側α水平，采用Lan-DeMets α消耗函數和O‘Brien Fleming界值，按照實際發生的事件數計算)達到統計顯著。
e 中期分析時(數據截止日期：2021年08月11日)，PFSp值為0.001，在0.0481的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側α水平，采用Lan-Demets α消耗函數和Pocock界值，按照實際觀察到的事件數計算)達到統計顯著。
度伐利尤單抗聯合化療組研究者評估的ORR為27％(95％CI:22％-32％)，化療組為19％(95％CI:15％-23％)。
圖5：OS的Kaplan-Meier曲線(數據截止日期2022年2月25日的OS隨訪分析)
中國亞組的結果與全球結果一致。

藥理作用
程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環境中的腫瘤細胞和腫瘤相關免疫細胞上表達，其表達可被炎癥信號(如IFN-γ)誘導。PD-L1通過與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細胞功能和激活。PD-L1通過與其受體結合降低細胞毒性T細胞的活性、增殖和細胞因子的生成。
度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)單克隆抗體，可與PD-L1結合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)。
在共移植人腫瘤和免疫細胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細胞的活化，并使腫瘤體積縮小。
毒理研究
遺傳毒性：尚未進行遺傳毒性研究
生殖毒性：尚未進行動物生育力毒性試驗。度伐利尤單抗性成熟食蟹猴3個月的重復給藥毒理試驗顯示，度伐利尤單抗對雄性和雌性生殖器官無明顯作用。
文獻報道，PD-1/PD-L通路可有助于維持母體對胎兒的免疫耐受，從而在維持妊娠中發揮重要作用。小鼠同種異體妊娠模型中，抑制PD-L1信號可導致胎兒流產率增加。在食蟹猴生殖毒性試驗中評價了度伐利尤單抗對產前和產后胎仔發育的影響。從確定妊娠至分娩期間持續給予度伐利尤單抗，暴露水平比推薦的臨床劑量10mg/kg(基于AUC)下觀察到的暴露水平高約6～20倍。給予度伐利尤單抗可導致早產、流產(流產和死胎)和新生幼仔死亡率增加。產后第1天，在幼仔血清中檢測到度伐利尤單抗，提示度伐利尤單抗可通過胎盤轉運。基于作用機制，胎仔暴露度伐利尤單抗可能導致免疫介導的疾病風險或正常免疫反應發生改變的風險增加，曾有報道PD-1敲除小鼠出現免疫介導的疾病。
致癌性：尚未進行致癌性研究。
其他：動物模型顯示，抑制PD-L1/PD-1信號通路可導致某些感染的嚴重程度增加，以及炎癥反應增強。與野生型對照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結核分枝桿菌后可見出生存期明顯縮短，該結果與這些動物體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。研究還顯示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒后生存率降低。