索馬杜林（醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(預充式)） 120mg*1支

患者應以90mg為起始劑量治療，深部皮下注射(s.c)，每4周給藥1次，連續給藥3個月。 3個月后可根據以下情況對劑量進行調整： 1ng/mL 2.5ng/ml, IGF-1 升高和/或臨床癥狀未得以控制：將劑量提高至每4周120mg。 GH≤1ng/ml，1GF-1 正常，臨床癥狀得以控制：將劑量減少至每4周60mg。 此后，可以通過血清GH和/或IGF-1水平的降低，和/或肢端肥大癥癥狀的變化判斷患者的反應，并據此對劑量進行調整。 對于在60mg或90mg本品治療下病情得到控制的患者，可考慮120mg劑量的延長給藥間隔方案，每6或8周注射1次。在用量方案改變后6周，應測定GH和IGF-1水平，評價患者反應的持續性。 建議中度或重度腎臟或肝臟損害患者采用60 mg蘭瑞肽的起始劑量。應慎重考慮是否將中度或重度腎臟或肝臟損害患者的用藥間隔延長至每6或8周給藥1次，每次120 mg。 為了達到對生化和臨床癥狀的控制，建議必要時對劑量調整后患者的反應進行持續監測。 本品應該通過臀部外上象限深部皮下注射給藥。 需由醫護人員注射。 注射時皮膚不能有皺褶，針頭應該快速、垂直、全部刺入皮膚。注射部位應該左右交替。 使用方法: 本品是一種即用型帶有自動安全裝置的預充式注射器，注射后其安全裝置可以自動鎖住，用以防止被針頭扎傷。

蘭瑞肽可降低膽囊動力，誘發膽石形成。因此可能需要定期對患者進行監測。對于長期治療，建議在治療前以及治療后每6個月進行一次膽囊超聲檢查。動物和人體中進行的藥理學研究顯示, i與生長抑素和其它生長抑素類似物相似，蘭瑞肽可抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。因此，接受蘭瑞肽治療的患，者可能出現低血糖癥或高血糖癥。蘭瑞肽治療開始時或劑量調整時，應檢測血糖水平并相應調整抗糖尿病治療。在接受胰島素治療的糖尿病患者中，初始胰島素劑量應降低25％，之后根據血糖水平調節。對于這些患者，從開始治療就應仔細控制血糖水平。 肢端肥大癥的患者在接受蘭瑞肽治療期間，有發現甲狀腺功能輕度減退的情況，但臨床甲狀腺功能減退癥罕見。有臨床指征時，建議進行甲狀腺功能檢查。 肢端肥大癥患者和有原發性甲狀腺腺瘤的患者接受蘭瑞肽治療期間，仍應對垂體瘤的體積進行監測。 蘭瑞肽治療時，無潛在心臟病患者可能會出現心率減慢，但不能定出現心動過緩。已有心臟病異常的患者，可出現竇性心動過緩。在心動過緩的患者，開始蘭瑞肽治療時應進行監護。 尚未確定對駕駛和使用機器能力的影響。但有使用本品后頭暈的報告。如果患者受到影響，其不應駕駛或使用機器。

相關使用注意事項 環孢菌素(口服)：環孢菌素血液濃度降低(腸道對環孢菌素吸收減少)。在控制血液濃度的情況下增加環孢菌素劑量，并在停止蘭瑞肽治療后減少劑量。 胰島素、格列酮類、瑞格列奈、磺脲類藥物:導致低血糖癥或高血糖癥的風險：在降低或增加內源性胰高血糖素分泌后對降糖治療的需求減少。必須加強血糖的自我監測，并在蘭瑞肽治療期間根據需要調整降糖藥物的劑量。 ●合并使用可誘發心動過緩的藥物(如受體阻滯劑)可能會對蘭瑞肽的輕微降低心率效應產生附加效應。可能需要對此類合并用藥的劑量進行調整。 ●已發表的有限的數據表明，生長抑素類似物可使經細胞色素P450酶代謝的化合物的代謝清除減少，這可能由生長激素受抑所致。由于無法排除蘭瑞肽上具有這-效應的可能性，因此蘭瑞肽與其它主要經CYP3A4代謝且治療指數較低的藥物(如奎尼丁)合用時應謹慎。 其它信息 鑒于蘭瑞肽與血清蛋白中度結合，因而不太可能與高血漿蛋白結合的藥物發生相互作用。

研究I 該1年期研究包括一個4周的雙盲、安慰劑對照治療期: -一個16周、單盲、固定劑量治療期；和一個32周、開放標簽、劑量調整治療期。根據生化檢驗和病史判定的活動性肢端肥大癥患者，如果曾接受過生長抑素類似物或多巴胺能激動劑治療，需要進入一個12周的藥物清洗期。 一旦入選，患者被隨機分配至本品單次60 mg、90 mg或120 mg深層皮下注射組或安慰劑組。4周后，患者進入固定劑量治療期，在該治療期，患者接受4次本品注射，隨后經過注射8次的劑量滴定治療期，在52周內總計接受13次注射(包括安慰劑治療期)。每4周注射一次。在本研究劑量調整治療期，根據各人的GH和IGF-1水平，按需可進行兩次劑量調整(每注射4次調整一次)。 總計108名患者(51名男性，57名女性)入選本研究初始安慰劑對照治療期。一半患者(54/108)從未接受過生長抑素類似物或多巴胺激動劑治療，或在參加本研究前至少3個月已經停止，上述治療。要求這些患者在首次訪視時平均GH水平>5 ng/mL。另一半患者在入選本研究前接受過既往生長抑素類似物或多巴胺激動劑治療，要求這些患者在入選時平均GH濃度> 3 ng/mL，且經過藥物清洗期后平均GH濃度至少升高100％。 107名患者完成了安慰劑對照治療期，105名患者完成了固定劑量治療期,99名患者完成了劑量調整治療期。未完成研究的患者因不良事件(5例)或療效期，99名患者完成了劑量調整治療期。未完成研究的患者因不良事件(5例) 或療效缺乏(4例)退出研究。 在研究1的雙盲治療期內，83名蘭瑞肽治療患者中，總計52名患者(63％)第4周平均GH水平相對基線值下降> 50％，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的52％、44％和90％ 患者，而對照組無患者(0％，0/25) 。在固定劑量治療期內，總計107名蘭瑞肽治療患者中，72％ 患者第16周平均GH水平相對基線下降>50％，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的68％ (23/34) 、64％(23/36)和84％ (31/37) 患者。前16周達到的療效在研究期間一-直保持(見表1)。 研究2 這是一項48周、開放標簽、無對照、多中心研究，該研究入選IGF-1濃度≥1.3倍正常范圍上限(經年齡調整后)的患者。接受生長抑素類似物(非本品)或多巴胺激動劑治療的患者經過最長3個月清洗期后必須達到該IGF-1濃度。 患者首先入選為期4個月的固定劑量治療期。在該治療期，受試者接受4次本品90 mg深層皮下注射，每隔4周1次。隨后患者進入劑量調整治療期，在該期間根據劑量調整治療期開始時患者的GH和IGF-1水平調整本品劑量，如有必要，在4次注射后再次調整。患者如調整至最高劑量(120 mg)，則不再允許下調劑量。 總計63名患者(38名男性，25名女性)進入本試驗的固定劑量治療期，57名患者完成48周治療。6名患者因不良事件(3例)、其他原因(2例)或療效缺乏(1例)退出研究。 每4周一次總計48周的本品治療后，43％ (27/63) 肢端肥大癥患者恢復到正常的經年齡調整后的IGF-1濃度。治療結束后，平均IGF-1濃度是正常范圍上限的1.3土0.7倍，而基線時IGF-1濃度是正常范圍上限的2.5士1.1倍。 IGF-1濃度隨時間的下降與平均GH濃度相應明顯下降有關。固定劑量治療期后，平均GH濃度<2.5 ng/mL的患者百分比從35％顯著升高至77％，研究結束時，該百分比升高至85％。治療結束時，24/63 (38％)名患者IGF-1濃度正常并且GH液度<2.5 ng/mL (兄表2)，17/63名患者(27％) IGF-1依度正常并且GH依度<1 ng/mL. 研究3 這是一項前瞻性、分層、開放、雙臂、平行組、隨機、多中心、非劣效研究，入選患有活動性肢端肥大癥患者(即基線胰島素樣生長因子_1 (IGF-1) ≥1.3 X正常值上限(經年齡校正)并且基線生長激素(GH)周期檢測的GH平均水平≥2.5 ug/L) ，分別接受本品或者注射用醋酸蘭瑞肽。研究包括4周篩選期、32周治療期(包括固定劑量期和調整劑量期)。 接受本品的患者首先接受每4周-次90mg固定劑量的深部皮下注射，從治療第17周開始，根據患者對研究治療的個體反應(即GH和IGF-1水平)調整劑量(60mg、90 mg或120mg，每4周注射-一次)。接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者首先接受每10天一次40mg固 定劑量肌肉注射(i.m.) ，從治療第16周開始，根據患者對研究治療的個體反應調整給藥間隔(每7天、10天或者14天注射一次）。 總計128名患者(50名 男性，78名女性)，119名患者完成32周治療。9名患者因方案偏離(3例)、撤回知情同意(3例)、不良事件(2例) 和其他原因(1例)退出研究。 根據患者的GH和IGF-1水平，58例(92.1％) 接受本品的患者從治療第17周開始每4周注射一次120mg劑量，52例(89.7％)接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者從治療第16周開始每7天注射一次40mg劑量。 治療32周后，醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(預充式)組與蘭瑞肽緩釋劑型組的IGF-1和GH水平持續降低，相對于基線的平均變化水平相當( 見表3)。 藥理作用 蘭瑞肽是天然生長抑素的八肽類似物，作用機制類似天然生長抑素。 毒理研究 遺傳毒性 蘭瑞肽Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、人淋巴細胞試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力試驗中，預計蘭瑞肽暴露量約相當于臨床最大推薦劑量(MRHD) 120mg 血漿暴露的10 倍時，可見雌性大鼠生殖力降低。預計蘭瑞肽暴露量約相當于MRHD120mg血漿暴露的11倍時，不會影響雄性大鼠的生育力。 妊娠大鼠每隔兩周皮下注射蘭瑞肽30mg/kg(按體表面積計算，相當于人用劑量的5倍)，可見胚胎/胎仔生存率降低。妊娠兔皮下注射蘭瑞肽0.45mgkg/天(按體表面積計算，相當于MRHD120mg暴露的2倍)，可見胎仔生存率降低及骨骼/軟組織異常增加。 大鼠研究結果顯示醋酸蘭瑞肽可泌入乳汁。 致癌性 小鼠皮下注射蘭瑞肽0.5、1.5、 5、10和30mg/kg/天 104周。30mg/kg/天劑量下，注射部位纖維結締組織可見皮膚腫瘤或皮下腫瘤。雌雄動物均出現纖維肉瘤和雄性動物出現纖維組織細胞瘤的30mg/kg/天劑量下的暴露量(AUC)高于皮下注射臨床最大治療劑量120mg/月AUC的3倍。 大鼠皮下注射蘭瑞肽0.1、0.2和0.5mg/kg/天 104周。0.5mg/kg/天劑量下， 注射部位纖維結締組織出現皮膚腫瘤或皮下腫瘤增加，該劑量暴露低于皮下注射臨床最大治療劑量120mg/月的暴露。嚙齒類動物注射部位的腫瘤高發可能與給藥頻率(每天給藥)有關，比人體每月給藥頻率高，認為沒有臨床相關性。

健康志愿者中靜脈給予蘭瑞肽后其自身的藥代動力學參數表明血管外分布較為有限，穩態分布容積為16.11。總清除率為23.7 1/h;終末半衰期為1.14小時，平均滯留時間為0.68小時。 在評價藥物排泄的研究中，尿液中排泄的蘭瑞肽少于5％，糞便中以原藥形式回收的蘭瑞肽少于0.5％，表明部分藥物經膽汁分泌。 健康志愿者中深層皮下注射本品60mg、90 mg和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達到4.25 ng/ml、8.39 ng/ml和6.79 ng/ml.分別于給藥后首日的8、12和7小時達到. 上述Cmax值(中位值)。蘭瑞肽的血清峰濃度緩慢下降，符合- -級動力學特征，終末清除半衰期分別為23.3天、27.4天和30.1天,且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.9 ng/ml、1.11 ng/m1和1.69 ng/ml。絕對生物利用度為73.4％、69. 0％和78.4％。 在接受深層皮下注射本品60 mg、90 ing和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達1.6 ng/ml、3.5 ng/ml和3.1 ng/ml. 分別于給藥后首日的6小時、6小時和24小時達到上述Cmax值(中位值)。蘭瑞肽的 血清峰濃度緩慢下降，符合一級動力學特征，且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.7ng/ml、1.0 ng/ml和1.4 ng/ml. 平均在注射4次后(每4周注射一次)，蘭瑞肽的 血清濃度達到穩態。每4周重復給藥后，穩態時60 mg、90 mg和120 mg的Cmax均值分別為3.8 ng/ml、5.7ng/ml和7.7 ng/ml, Cmin均值 分別為1.8 ng/ml、2.5 ng/m1和3.8 ng/ml. 平均蓄積比指數為2.7。觀察到有限的首次突釋效應和較低的血清濃度波峰至波谷波動(81％-108％)。 臨床研究顯示，同一劑量至少四次給藥后，均獲得相似的C.值(分別為2.3土0.9、3.2 士1.1和4.0土1.4 ng/mL)。 在延長120mg給藥間隔的研究中獲得的藥代動力學數據證明，120mg劑量每8周和6周給藥一次，Cmin值在1.6-2.3 ng/ml之間，達到了穩態。 肢端肥大癥患者深層皮下注射本品60 mg、90 mg和120 mg后，可觀察到線性藥代動力學釋放特征。 每28天一次，連續3次深層皮下注射本品60 mg、90 mg或120mg后獲得的蘭瑞肽血清谷濃度，分別與既往每14天、10天或7天接受一次索馬杜林40 mg肌內注射給藥的肢端肥大癥患者中獲得的蘭瑞肽血清谷濃度相似。 腎臟/肝臟損害 重度腎臟損害受試者的總蘭瑞肽血清清除率降低約2倍，其結果為半衰期延長及AUC增加。中度至重度肝臟損害受試者中可觀察到清除率下降(30％)所有肝功能不全受試者中的分布容積和平均滯留時間均有所增加。 老年患者 以7mg/kg劑量靜脈四次給藥后(蘭 瑞肽速釋配方)，老年受試者相對于健康年輕受試者，蘭瑞肽半衰期和平均滯留時間均有所升高。然而，對于蘭瑞肽AUC或Cmax，老年受試者相對于健康年輕受試者沒有改變。