貝美納（鹽酸恩沙替尼膠囊） 25mg*7粒

ALK檢測(cè) 本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員.指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的AL K陽(yáng)性評(píng)估結(jié)果。 劑量及給藥方法 本品的推薦劑量為每日一次, 每次225mg,每天在同一時(shí)間口服給藥，空腹或與食物同服。 如果觀察到臨床獲益，應(yīng)持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 如果漏服本品1次，且距下次服藥時(shí)間間隔12小時(shí)以上時(shí)，患者應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。若治療期間發(fā)生嘔吐，患者不應(yīng)服用額外劑量，但應(yīng)繼續(xù)服用下次計(jì)劃劑量。 劑量調(diào)整 如果患者出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE，第4.03版)規(guī)定的嚴(yán)重程度為3級(jí)或4級(jí)的不良事件，需按表1方法調(diào)整劑量。本品的起始劑量為225mg每日一次，首次減量至200mg每日一次;第二次減量至150mg每日一次。 特殊人群 無(wú)需因患者年齡、體重、性別和吸煙狀態(tài)進(jìn)行劑量調(diào)整。 肝功能損害 輕度肝功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度肝功能損害患者建議在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)I )。 腎功能損害 輕度腎功能損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。中重度腎功能損害.患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度或終末期腎功能損害的患者建議在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。

本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由鹽酸恩沙替尼(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“恩沙替尼”)引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一-個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 恩沙替尼的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于5項(xiàng)臨床研究的安全性數(shù)據(jù)匯總，總計(jì)有506例晚期NSCLC患者接受本品治療，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)劑量水平。在460例患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致18.7％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)(21 ％)為皮疹、瘙癢癥、其他皮膚及皮下組織類(lèi)疾病、水腫、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和惡心; 12 4％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(21％)為皮疹、瘙癢癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和水腫; 4 4％(20例)的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。在225mg劑量水平，常見(jiàn)的(25％)不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類(lèi)疾病(皮疹61 5％、瘙癢28 0％和其他皮膚及皮下組織類(lèi)疾病20 9％)、胃腸系統(tǒng)疾病(惡心18.0％、便秘17.0％、嘔吐13. 5％、口腔炎7.0％、腹部不適5.2％和腹瀉5.0％)、全身性疾病(水腫17.8％、乏力9.6％和發(fā)熱6.1％)、代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病(食欲下降8.3％和電解質(zhì)失調(diào)5.7％)、貧血(9.4％)、各種肌肉骨骼疾病(6.7％)、各類(lèi)感染(63％)、高膽紅素血癥(6.5％)、眼及附屬器官疾病(6.1％)和心律失常(5.9％)。常見(jiàn)的(25％)實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(35.7％)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(30.2％)、血肌酐升高(13.7％)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(7.6％)、其它肝酶異常(6.7％ )和血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常(5.9％)。 225mg劑量下發(fā)生率≥1 ％的所有級(jí)別不良反應(yīng)及3~4級(jí)不良反應(yīng)詳見(jiàn)表2。 特別關(guān)注不良反應(yīng) 肝毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生肝酶和膽紅素升高，中位發(fā)生時(shí)間為37天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有192例(41.7％)的患者發(fā)生了包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、高膽紅素血癥和其他肝酶異常至少-項(xiàng)的.肝臟功能檢查值異常，其中22例(4.8％ )嚴(yán)重程度為3-4級(jí)。185例(40.2％ )患者發(fā)生了丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,其中14例(3.0％ )嚴(yán)重程度為3級(jí)或以上級(jí)別，27例(5 .9％ )患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時(shí)合并膽紅素升高。發(fā)生了2例肝功能不全的嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與研究藥物相關(guān)。有3.3％的患者由于肝臟功能檢查異常導(dǎo)致暫停用藥，2.0％的患者因肝臟功能檢查異常導(dǎo)致劑量降低，1. 1％的患者永久停藥。 輕度肝臟功能檢查異常的患者(50例)與肝臟功能檢查正常的患者相比，不良反應(yīng)發(fā)生率、3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率、導(dǎo)致暫停用藥/劑量降低永久停藥不良反應(yīng)發(fā)生率均未見(jiàn)明顯差別。 皮膚毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生皮疹等皮膚毒性，中位發(fā)生時(shí)間為9天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有342例(74 .4％ )患者發(fā)生了包括皮疹、瘙癢等至少-項(xiàng)在內(nèi)的皮膚不良反應(yīng)，其中60例(13.0％ )嚴(yán)重程度為3級(jí)，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)。發(fā)生了7例皮膚的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括6例皮疹和1例瘙癢合并皮膚變色。有11.3％的患者由于皮膚毒性導(dǎo)致暫停用藥，7.8％的患者因皮膚毒性進(jìn)行減量，1.1％的患者永久停藥。 消化道毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生惡心、嘔吐和腹痛腹瀉等消化道毒性，中位發(fā)生時(shí)間為7天。225mg劑量水平有197例(42.8％ )患者發(fā)生了消化道不良反應(yīng)，包括惡心( 83例，18.0％)、 嘔吐(62例，13 5％)、腹痛腹脹(24例，5.2％)和腹瀉(19例，4.1％)等，1例患者同時(shí)發(fā)生嘔吐、腹痛和腹瀉，其中2例患者發(fā)生3級(jí)惡心和/或嘔吐，1例患者發(fā)生3級(jí)腹瀉。8例(1.7％患者因消化道毒性暫停用藥，4例(0. 9％ )患者降低劑量，1例患者因嘔吐永久停藥。 腎毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生腎功能檢查異常和腎臟疾病等腎毒性，中位發(fā)生時(shí)間為42天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有74例(16.09％ )患者發(fā)生血肌酐升高(63例，13.7％)、 肌酐清除率下降(1例，0.2％)、 腎損害(4例，0.9％)等腎毒性，未發(fā)生嚴(yán)重程度3級(jí)或以上的腎臟功能檢查異常或腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，低于1％的患者由于肌酐升高、急性腎損傷和腎損害的原因需要中斷給藥或下調(diào)劑量，未發(fā)生因腎毒性導(dǎo)致的永久停藥。 本品臨床研究中排除了肌酐> 1.5倍正常值.上限和24小時(shí)尿肌酐清除率<50mL/min的患者，無(wú)此類(lèi)患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎臟功能檢查正常的患者相比，輕度腎臟功能檢查異常的患者(18例)的不良反應(yīng)發(fā)生率、3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率、導(dǎo)致暫停用藥/劑量調(diào)整/永久停藥不良反應(yīng)發(fā)生率均沒(méi)有明顯差別。 間質(zhì)性肺病(IL D)非感染性肺炎 接受本品治療的患者可出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎。225mg劑量水平有1例(0.2％)患者發(fā)生與藥物相關(guān)的3級(jí)間質(zhì)性肺病。患者在用藥近2個(gè)月后出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，表現(xiàn)為活動(dòng)后胸悶氣促、咳嗽、咳痰并痰中帶血，按照CTCAE分級(jí)為3級(jí)，研究者判斷與藥物相關(guān)并永久停藥，停藥后患者癥狀持續(xù)并死亡。 心動(dòng)過(guò)緩 接受本品治療的患者可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩。225mg劑量水平有15例(3.3％ )患者報(bào)告了心動(dòng)過(guò)緩/竇性心動(dòng)過(guò)緩的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度均為1級(jí)，中位發(fā)生時(shí)間為113天。沒(méi)有患者需要終止治療或降低劑量。 眼部疾病 接受本品治療的患者可發(fā)生視覺(jué)損害、干眼癥、閃光幻覺(jué)、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病，中位發(fā)生時(shí)間為20天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有28例(6.1％)發(fā)生了眼部疾病，嚴(yán)重程度均為1級(jí)。眼部疾病未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有患者因眼部疾病導(dǎo)致暫停用藥、藥物減量或永久停藥。 神經(jīng)系統(tǒng)影響 接受本品治療的患者可發(fā)生異常感覺(jué)、頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中位發(fā)生時(shí)間為10天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有45例(9.8％)患者發(fā)生了包括味覺(jué)障礙、頭痛、頭暈等至少-項(xiàng)在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中2例嚴(yán)重程度為3級(jí)，包括1例3級(jí)頭暈和3級(jí)燒灼感。未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。1例患者由于頭暈導(dǎo)致暫停用藥，1例患者因燒灼感降低藥物劑量，無(wú)患者因神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)永久停藥。

肝毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生藥物誘導(dǎo)的肝毒性。本品應(yīng)盡量避免與其他已知可影響肝酶代謝的藥物(例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韋、茚地那韋等CYP3A4強(qiáng)抑制劑，和利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、利福布汀等CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑)聯(lián)用。患者開(kāi)始治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測(cè)(包括ALT、AST和總膽紅素)，之后每月檢測(cè)一次。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高的患者應(yīng)在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率，肝酶(ALT/AST)升高>5倍和/或膽紅素>3倍正常上限的患者，醫(yī)師應(yīng)對(duì)其進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)，并及時(shí)給予;對(duì)癥治療。發(fā)生肝毒性的患者，應(yīng)根據(jù)具體的肝酶和膽紅素升高的情況，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 皮膚毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生皮疹等皮膚毒性。當(dāng)皮膚損害發(fā)生后，首先確定病變程度，然后依照嚴(yán)重程度進(jìn)行逐級(jí)處理。在醫(yī)師指導(dǎo)下，輕中度皮膚毒性可能毋需任何形式的干預(yù)，亦可局部使用外用激素類(lèi)藥物，合并感染可外用抗生素藥物。3級(jí)及以上皮膚毒性除外用激素治療外，必要時(shí)可口服激素治療。發(fā)生皮膚毒性的患者,應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 胃腸道不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生重度胃腸道毒性。患者在服藥前不需使用預(yù)防性止吐藥。建議發(fā)生3級(jí)及以上胃腸道不良反應(yīng)的患者及時(shí)就醫(yī)，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下接受標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)和止瀉、止吐及補(bǔ)液等支持治療。發(fā)生嚴(yán)重嘔吐和/或腹瀉的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平,并根據(jù)患者脫水情況考慮補(bǔ)液處理。發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 腎毒性 接受本品治療的患者可發(fā)生腎毒性。推薦患者在基線和鹽酸恩沙替尼膠囊治療期間每1-2月監(jiān)測(cè)血肌酐、肌酐清除率等腎功能指標(biāo)，有腎功能損害危險(xiǎn)因素或既往史的患者可縮短監(jiān)測(cè)周期。尚無(wú)足夠的信息可以描述中度或重度腎功能不全的患者繼續(xù)使用恩沙替尼的風(fēng)險(xiǎn)，中度或重度腎功能不全的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品。發(fā)生腎毒性的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎 對(duì)于用藥過(guò)程中出現(xiàn)提示LD/非感染性肺炎的肺部癥狀急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者(如呼吸困難，可伴有咳嗽和低熱，X線胸片示彌漫陰影，低氧血癥)，應(yīng)直接就醫(yī)，以排除是否為ILD。在查找病因期間，應(yīng)暫停使用本品，根據(jù)癥狀體征考慮吸氧、抗炎和抗生素等支持對(duì)癥治療。如果確診為ILD，則應(yīng)永久停用本品。 心動(dòng)過(guò)緩 本品應(yīng)盡量避免與其他已知可致心動(dòng)過(guò)緩的藥物(例如，β受體阻滯劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑、可樂(lè)定及地高辛)聯(lián)用。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率及血壓。如心動(dòng)過(guò)緩具有臨床癥狀，應(yīng)暫停本品直至恢復(fù)至無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率z60bpm,并降低本品的劑量。如發(fā)生危及生命的心動(dòng)過(guò)緩且末發(fā)現(xiàn)可致心動(dòng)過(guò)緩的合并用藥，應(yīng)永久終止本品并立即就醫(yī);如存在已知可致心動(dòng)過(guò)緩或低血壓的合并用藥，則暫停本品直至恢復(fù)至無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率≥60bpm,如合并用藥能夠調(diào)整或終止，則在恢復(fù)至無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或心率z60bpm后，按表1所示，以下調(diào)的劑量重新開(kāi)始服用本品并密切監(jiān)測(cè)。 眼部疾病 接受本品治療的患者可發(fā)生視覺(jué)損害、干眼癥、閃光幻覺(jué)、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病。新發(fā)眼部疾病應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行眼科評(píng)估，包括但不限于最佳矯正視力、視網(wǎng)膜照相、視野、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和其他適當(dāng)?shù)脑u(píng)估。尚無(wú)足夠的信息可以描述嚴(yán)重視力疾病患者繼續(xù)使用恩沙替尼的風(fēng)險(xiǎn)。如果眼部疾病持續(xù)出現(xiàn)或加重，應(yīng)于眼科就診檢查。發(fā)生眼部疾病的患者,應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 神經(jīng)系統(tǒng)影響 接受本品治療的患者可發(fā)生味覺(jué)障礙、頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病(見(jiàn)[不良反應(yīng)I )。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)出現(xiàn)或加劇，建議患者及時(shí)就醫(yī)，在醫(yī)生的指導(dǎo)下接受相關(guān)檢查及治療。發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。 對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響 本品對(duì)駕駛及機(jī)器操作的影響輕微。但患者在治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器，因?yàn)榛颊呖赡艹霈F(xiàn)疲勞或視覺(jué)障礙。

CYP3A4強(qiáng)抑制劑 目前本品尚末進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。 體外試驗(yàn)表明本品的代謝主要可能由CYP3A4介導(dǎo)。與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致本品血藥濃度升高。治療期間應(yīng)慎用對(duì)CYP3A4酶有強(qiáng)抑制作用的藥物(如克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類(lèi)抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類(lèi)免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑)。如果患者合并服用了這類(lèi)藥物，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行密切觀察。 P-gp抑制劑 體外試驗(yàn)表明本品可能是P-糖蛋白(P-gp)的底物。與P- gp抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致本品血藥濃度升高。治療期間應(yīng)慎用對(duì)P_gp有抑制作用的藥物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韋等)。如果患者合并服用了這類(lèi)藥物，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行密切觀察。CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑和P-gp誘導(dǎo)劑與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或P-gp誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用可能會(huì)導(dǎo)致本品血藥濃度降低。治療期間應(yīng)慎用對(duì)CYP3A4酶有強(qiáng)誘導(dǎo)作用或?qū)-gp有誘導(dǎo)作用的藥物(如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等)。如果患者合并服用了這類(lèi)藥物，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行密切觀察。 其他 體外試驗(yàn)表明恩沙替尼對(duì)主要CYP酶均基本無(wú)抑制作用和誘導(dǎo)作用，但1μM及10μM濃度的M465(恩沙替尼的主要非活性代謝產(chǎn)物)對(duì)CYP2B6和CYP3A4有誘導(dǎo)作用。人體內(nèi)母藥恩沙替尼和M465的峰濃度水平相當(dāng)，225mg劑量下人體達(dá)穩(wěn)態(tài)后恩沙替尼的幾何平均峰濃度為435ng/mL,結(jié)合M465的人血漿蛋白結(jié)合率(97.8％)，預(yù)計(jì)M465最高游離濃度約為9.5ng/mL,這一-濃度低于酶誘導(dǎo)試驗(yàn)受試濃度0.1μM對(duì)應(yīng)的濃度(46.5ng/mL),因此如果以游離濃度計(jì)，在人體225mg劑量下對(duì)應(yīng)的游離M465濃度達(dá)不到產(chǎn)生CYP酶誘導(dǎo)作用所需的濃度。因此臨床上本品與CYP2B6和CYP3A4的底物聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較小。

關(guān)鍵研究BTP_ 42322 BTP- 42322是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性的1期研究,該研究一共入選 了160例既往接受過(guò)克唑替尼治療(無(wú)論是否接受過(guò)化療，最多允許2線化療)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性AL K陽(yáng)性NSCLC患者。這些患者服用的劑量為每日225mg。該研究的主要療效終點(diǎn)為根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1. 1)由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點(diǎn)包括疾病控制率(DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)和總生存期(OS)。該研究的中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月。 158例納入有效性數(shù)據(jù)分析的患者基線特征為:中位年齡為51.2歲(范圍: 24.8, 79.9);平均體質(zhì)指數(shù)23 4kg/m2(范圍: 15.8,32.4);其中男性51 .9％，女性48.1％;均為亞裔人種; 30.4％的患者有吸煙史，69.6％無(wú)吸煙史; 96.2％的患者為腺癌，1.9％為鱗癌 ,1.9％為其他病理分型;均為ALK陽(yáng)性; 15. 8％的患者ECOG評(píng)分為0分，82.3％為1分，1.9％為2分; 62.7％的患者基線有腦轉(zhuǎn)移。 表3匯總了鹽酸恩沙替尼I1期研究中由IRC評(píng)估的整體有效性數(shù)據(jù)，包括ORR、DCR、mPFS和mDoR，中位生存期(mOS)數(shù)據(jù)尚未成熟。 在研究治療開(kāi)始前至少4周內(nèi)，無(wú)需類(lèi)固醇藥物/抗驚厥藥物治療、具有無(wú)癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。|期研究入組了99例經(jīng)IRC判斷基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，其中44例(44 .4％)例患者經(jīng)IRC評(píng)估有顱內(nèi)靶病灶。由IRC根據(jù)RECIST v 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的CNS療效總結(jié)如下:顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率(Intracranial ORR, iORR)為68.2％(95％ CI: 52.4％，81.4％)， 均為部分緩解(PR);顱內(nèi)疾病.控制率(Intracranial DCR, iDCR)為90.9％(95％ Cl: 83 .4％，95.8％),中位緩解持續(xù)時(shí)間(Intracranial DoR, iDoR)為11.7個(gè)月(95％Cl: 7.7,NA);顱內(nèi)中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(Intracranial PFS, iPFS)尚未達(dá)到，數(shù)據(jù)成熟度為34.3％，95％CI下限為11.9個(gè)月。

藥理作用 恩沙替尼為間變性淋巴瘤激酶(AL K)抑制劑，對(duì)AL K的半數(shù)抑制濃度(IC5)小于0.25 nM，對(duì)Ephrin A2激酶(EPHA2)、MET受體酪氨酸激酶(c-MET; )亦可見(jiàn)抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK- 293細(xì)胞(過(guò)表達(dá)EML .4-ALK E13; A20)ALK自磷酸化,也可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H3122(EML4-ALK E13; A20)ALK磷酸化，同時(shí)抑制相應(yīng)下游信號(hào)分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖體蛋白(S6)的磷酸化。 恩沙替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H3122、H2228，淋巴瘤細(xì)胞SUDHL-1以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH SY5Y的IC5分別為0.015μM、0.045μM、0.009μM和0.068μM;對(duì)c-MET擴(kuò)增的胃腺癌細(xì)胞，MKN-45抑制作用的IC5為0.156μM;對(duì)轉(zhuǎn)染了克唑替尼耐藥突變體EML4-ALK L1196M或C11 56Y的Ba/F3細(xì)胞抑制作用的ICso分別0.106μM和0.048μM。

遺傳毒性 恩沙替尼細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予鹽酸恩沙替尼20、40、80mg/kg,可見(jiàn)母體體重及體重增重降低，子宮重量及臟器系數(shù)降低，胎盤(pán)重量、活胎數(shù)、妊娠率、窩胎仔總重及均重降低，胎仔骶尾椎、胸骨節(jié)、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化數(shù)降低，吸收胎數(shù)、著床后丟失率、總丟失率、內(nèi)臟變異及畸形率、骨骼變異及畸形率升高。該試驗(yàn)中母體毒性的NOAEL為40mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為576hμg/ml,為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0. 8倍)，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為20mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為3.75h*μg/ml，為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0.5倍)。 在另一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予鹽酸恩沙替尼20、50、125mg/kg， 母體毒性的NOAEL為50mg/kg，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL低于20mg/kg。 致癌性 恩沙替尼尚未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。

吸收 腫瘤患者單次口服本品225mg劑量后，中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為3h(2~8h)，幾何平均峰濃度(Cmax)為206ng/mL，幾何平均曲線下面積(AUCo)為5230 h*ng/mL。 空腹條件下，本品225mg每日一次口服給藥，約第8-15天呈現(xiàn)達(dá)穩(wěn)態(tài)趨勢(shì)。達(dá)穩(wěn)態(tài)以后，中位Tma為3h(2~4h);幾何平均Cmax為435ng/mL,幾何平均AUCaTAu為6950hng/mL，平均蓄積率為3.4。空腹條件下，在150mg至250mg劑量范圍內(nèi)，單次口服或者多次服用本品達(dá)穩(wěn)態(tài)后的PK參數(shù)與劑量的線性關(guān)系不明確。 相對(duì)于空腹服藥，高脂高熱量飲食可使AUC(AUC％.和AUCm)和觀察到的最大血藥濃度(Cmax)分別降低約25％和37％。|期臨床研究(BTP-42322)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示日常飲食(普通餐前或普通餐后)對(duì)恩沙替尼的安全性和療效無(wú)明顯影響。基于當(dāng)前已獲得的研究數(shù)據(jù)，本品推薦空腹或與食物同服。 分布 腫瘤患者單次口服225mg本品后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vg/F)為1700L。健康人空腹或餐后單次口服本品225mg后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vj/F )分別為993L和1320L。提示恩沙替尼在組織內(nèi)分布廣泛。 恩沙替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率大于90％。 代謝 體外研究顯示，本品的代謝可能主要由CYP3A4介導(dǎo)。本品對(duì)CYP1A2和CYP2B6基本無(wú)抑制作用，對(duì)CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A(以咪達(dá)唑侖為底物)和CYP3A(以睪酮為底物)存在較弱的抑制作用。本品對(duì)人肝細(xì)胞CYP1A2和CYP2B6無(wú)明顯誘導(dǎo)作用，高濃度(2μM)本品可能存在對(duì)CYP3A4微弱的誘導(dǎo)作用。本品的主要非活性代謝產(chǎn)物M465對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的ICso均大于50μM,對(duì)CYP2C8的ICs為47.74μM，均基本無(wú)抑制作用; 0.1μM M465 對(duì)CYP1A2、CYP3A4無(wú)誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP2B6有輕微誘導(dǎo)作用(僅在-個(gè)供體中與陽(yáng)性對(duì)照相對(duì)百分比> 20％)，1μM及10μM M465對(duì)CYP2B6和CYP3A4有誘導(dǎo)作用。(見(jiàn)[藥物相互作用I ) 健康受試者單次口服200mg放射性標(biāo)記的恩沙替尼后，在體內(nèi)代謝廣泛，主要代謝途徑為酰胺鍵水解、氧化、N,N-去丙基等，I相代謝產(chǎn)物主要為酰胺鍵水解代謝產(chǎn)物M465的葡萄糖醛酸結(jié)合物。恩沙替尼在血漿中主要以原形藥和酰胺鍵水解產(chǎn)物M465形式存在，其放射性分別占血漿總放射性的27.45％和27.45％，其余代謝產(chǎn)物.均低于血漿總放射性6％。 清除 本品單劑量給藥后，平均消除半衰期(T1/2)為28.8h。本品225mg一日一次給藥后在穩(wěn)態(tài)時(shí)的清除率幾何平均值(CLss/F)為32.4L/h，低于單劑量225mg口服給藥后的清除率(CL/F, 41.8L/h)。健康受試者單次口服放射性標(biāo)記的恩沙替尼后，原藥及代謝產(chǎn)物迅速排出體外，其中糞便的平均總排泄量占給藥量的91.00 3.80％(糞便中原形藥占給藥量的38.12％)，尿液的平均總排泄量占給藥量的10.21 2.16％(尿液中原形藥占給藥量的4.39％)，本品主要以原形藥及代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)糞便排泄。 特殊人群 尚未針對(duì)特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。