恒沐（艾米替諾福韋片） 25mg*30片/瓶/盒

本品應當在具備慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用。
每日一次，每次一片（25mg），口服，需隨食物服用。
漏服
如果在通常服藥時間18 小時內漏服一劑艾米替諾福韋，患者應盡快補服一片，并恢復正常服藥時間；如果已超過通常服藥時間18 小時以上，不應補服藥物，僅按正常時間。
如果患者服用艾米替諾福韋后1 小時內嘔吐，應再服用一片；如果服藥后超過1 小時發生嘔吐，則無需補服。
特殊人群的劑量調整
老年用藥
尚無艾米替諾福韋片在65 歲及以上人群中的安全性和有效性數據。
腎功能損害
肌酐清除率（CLCr）估計值≥50 mL/min 的成人患者，無需調整艾米替諾福韋片劑量。肌酐清除率（CLCr）估計值＜50 mL/min 患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。（參見注意事項和藥代動力學）
肝功能損害
輕中度肝功能損害（依據Child-Pugh 方法）的成人患者，無需調整艾米替諾福韋片劑量。重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。（參見注意事項和藥代動力學）
兒童用藥
尚無艾米替諾福韋片在18 歲以下兒童人群的安全性和有效性數據。

不良反應評估是基于一項III 期臨床研究的安全性數據。這是一項大樣本、隨機、雙盲、陽性藥對照、非劣效III 期臨床試驗，目的是評估艾米替諾福韋25mg 每日一次（QD）相對于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mg QD 治療HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效。研究中共有666 名乙型肝炎病毒（HBV）感染患者接受了艾米替諾福韋25mg QD，在96 周雙盲治療期間，研究藥物暴露的中位持續時間為670 天。艾米替諾福韋常見（≥5％）不良反應為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（11.1％）、低磷酸血癥（10.5％）、血甲狀旁腺素升高（8.1％）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（7.2％）、血肌酸磷酸激酶升高（5.0％）和高尿酸血癥（5.0％）（見表1）。截至第96 周，3 級及以上不良反應（≥1％）在艾米替諾福韋組為ALT 升高（3.8％）和AST 升高（1.8％），TDF 組相應為2.7％和2.7％。
其他關注的不良事件：艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發生率高于TDF 組（分別為14.4％和4.8％），包括高甘油三酯血癥（分別為6.2％和3.3％）、高脂血癥（分別為4.4％ 和0.3％）和低密度脂蛋白升高（分別為3.0％和0％），嚴重程度多為1~2 級，部分可自行恢復。其中艾米替諾福韋組3.9％的血脂異常不良事件經研究者判斷與試驗藥物相關。艾米替諾福韋組ALT 驟升（即血清ALT 大于2×基線值，且大于10×正常上限，伴有或不伴有相關癥狀）發生率為1.7％，低于TDF 組（3.0％）。（參見注意事項）
在144 周治療期間（前96 周雙盲治療和隨后的48 周開放標簽艾米替諾福韋治療），研究藥物暴露的中位持續時間為1002 天。艾米替諾福韋常見（≥5％）不良反應為低磷酸血癥（13.5％）、ALT 升高（13.4％）、血甲狀旁腺素升高（10.1％）、AST 升高（8.6％）、高尿酸血癥（8.4％）、骨密度降低（7.8％）和血肌酸磷酸激酶升高（6.0％）。
上市后經驗
在艾米替諾福韋獲批后的使用過程中發現了下列不良反應。由于上市后報告主要為反饋數據及自發報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發生頻率或建立其與藥物暴露量之間的因果關系。
上市后不良反應：食欲減退、惡心、腹痛、糜爛性胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、嘔吐、骨髓抑制，腎功能損害等。

肝炎惡化
停止治療后突發肝炎惡化
警告：已有報道乙型肝炎患者停止治療后出現肝炎急性加重的情況（通常與血清中HBV DNA 水平升高相關），大部分病例屬于自限型，但也可能出現病情惡化的情況（包括致命性結局）。應在停止治療后至少6 個月內，定期進行肝功能監測，必要時可以恢復抗乙肝病毒治療。
不建議進展期肝病或肝硬化患者停止治療，因為停止治療后肝炎加重可能導致肝功能失代償。肝功能失代償期的患者肝炎急性發作后果尤其嚴重，甚至可能導致死亡。
治療期間突發肝炎惡化
慢性乙型肝炎治療期間出現肝炎自發性加重的情況較為常見。在代償性肝病患者中，血清ALT 升高通常不伴有血清膽紅素升高或肝功能失代償；肝硬化患者肝炎惡化后出現肝功能失代償的風險較高。在治療期間應加以嚴密監測。
HBV 傳播
必須告知患者艾米替諾福韋不能預防HBV 傳播（如性接觸或血液污染等方式），必須采取適當預防措施。
失代償性肝病患者
對于患有失代償性肝病以及Child-Pugh 評分>9（即C 級）的HBV 感染患者，尚無艾米替諾福韋安全性和有效性方面的數據。這些患者出現嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監測此類患者的肝膽和腎臟各項指標。
乳酸性酸中毒／嚴重脂肪性肝腫大單獨使用核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現致死病例。如果任何患者的臨床或實驗室結果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停艾米替諾福韋治療。
腎功能損害患者
尚無使用艾米替諾福韋治療肌酐清除率（CrCl）<50mL/min 的HBV 感染患者的安全性數據。
腎毒性
尚無長期使用艾米替諾福韋引起腎毒性的證據。
血脂異常
艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發生率高于TDF 組（截至第48 周，分別為11.4％ 和3.0％；截至第96 周，分別為14.4％和4.8％），建議用藥期間定期監測血脂，具體處理措施咨詢專科醫生。
HBV 合并HCV 或HDV 感染患者
尚無艾米替諾福韋治療HBV 合并丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染患者的安全性和有效性數據。應遵循相關聯合用藥指南。
HBV 和HIV 合并感染患者
尚無艾米替諾福韋治療HBV 合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的安全性和有效性數據。不建議將艾米替諾福韋用于HBV 合并HIV 感染的治療。在艾米替諾福韋開始治療前，所有HBV 感染患者應進行HIV 抗體檢測，如果為陽性，應使用相應抗逆轉錄病毒聯合方案。
與其他藥物聯用
艾米替諾福韋不應與含富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或阿德福韋酯的產品合用。
乳糖不耐受
艾米替諾福韋含有α 乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳疾病的患者不應服用本品。
對駕駛及操作機械能力的影響
尚無艾米替諾福韋對駕駛和操作機器能力的影響的數據。艾米替諾福韋治療期間有頭暈報告，建議患者在服用本品期間應謹慎駕駛或操作機器。

妊娠
目前使用艾米替諾福韋后妊娠的數據非常有限（截至144 周，僅3 例妊娠分娩），未出現與艾米替諾福韋相關的新生兒畸形。艾米替諾福韋對胎兒可能的毒性目前尚不明確。僅在預期獲益超過胎兒潛在風險時，可在妊娠期間使用。如妊娠期間服用艾米替諾福韋，須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用艾米替諾福韋期間，建議同時采取有效的避孕措施。
關于生殖毒性的動物研究結果參見藥理毒理。
哺乳
尚不清楚艾米替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。動物研究結果顯示替諾福韋可分泌至乳汁中。尚不清楚替諾福韋對新生兒或嬰兒是否存在影響，也不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應使用艾米替諾福韋。
生育力
目前尚無艾米替諾福韋對于人生育能力影響的相關數據。

HS-10234-301 研究是一項大樣本、隨機、雙盲、陽性藥對照、非劣效III 期臨床試驗。目的是評估艾米替諾福韋25mg QD 相對于TDF 300mg QD 治療HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效。患者按照2:1 的比例隨機分配接受艾米替諾福韋或TDF 治療， 在完成96 周雙盲治療后，所有受試者接受48 周開放標簽的艾米替諾福韋治療。
HBeAg 陽性慢性乙肝患者
在732 名HBeAg 陽性患者中比較了艾米替諾福韋25mg 與TDF 300mg 的療效，其中486 名患者接受艾米替諾福韋治療，246 名患者接受TDF 治療。患者平均年齡為34 歲，71％ 為男性，93.3％為漢族，6.4％為干擾素經治者，28.9％為核苷類似物經治者。基線時，患者血清HBV DNA 平均值為7.3log10 IU/mL，血清ALT 平均值為136U/L。60.7％和38.8％的患者HBV 基因型分別為C 型和B 型。
HBeAg 陰性慢性乙肝患者
在270 名HBeAg 陰性患者中比較了艾米替諾福韋25mg 與TDF 300mg 的療效。其中180 名患者接受艾米替諾福韋治療，90 名患者接受TDF 治療。患者平均年齡為42.8 歲， 75.2％為男性，93.7％為漢族，7.0％為干擾素經治者，28.5％為核苷類似物經治者。基線時， 患者血清HBV DNA 平均值為5.8 log10IU/mL，血清ALT 平均值為121U/L。53.3％和42.6％ 的患者HBV 基因型分別為B 型和C 型。
試驗主要療效終點為48 周時具有完全病毒抑制的受試者比例，即第48 周時血清HBV DNA 水平低于20 IU/mL 的受試者比例。所有受試者完成48 周核心試驗期治療后進行數據分析，在主要療效終點上，無論是在HBeAg 陽性人群還是HBeAg 陰性人群，艾米替諾福韋（25mg QD）均非劣于TDF（見表3）；在次要療效終點上，兩組受試者完成96 周治療后的療效相似，保持了完全病毒抑制、生化和血清學應答（見表4）。
骨密度的變化
治療48 周后，艾米替諾福韋組患者腰椎骨密度（BMD）相對于其基線的平均百分比增加了0.07％，髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了0.46％；TDF 組患者腰椎BMD 相對于其基線的平均百分比降低了1.93％，髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了2.06％。
治療96 周后，艾米替諾福韋組患者腰椎BMD相對于其基線的平均百分比增加了0.04％， 髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了0.45％；TDF 組患者腰椎BMD 相對于其基線的平均百分比降低了2.14％，髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了2.47％。
96 周后繼續接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144 周腰椎BMD 相對于其基線的平均百分比增加了0.29％，髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了0.49％；在96 周后TDF 轉換至艾米替諾福韋治療的患者中，第144 周腰椎BMD 相對于其基線的平均百分比降低了0.82％，髖部BMD 相對于其基線的平均百分比降低了1.78％。
腎功能指標的變化
治療48 周后，艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了0.60μmol/L，TDF 組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了1.51μmol/L；艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了0.1384mL/min，TDF 組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了5.2001mL/min。
治療96 周后，艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了3.09μmol/L，TDF 組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了3.17μmol/L；艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了5.0068mL/min，TDF 組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了8.6426mL/min。
96 周后繼續接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144 周血清肌酐相對于其基線平均增加了2.39μmol/L，在96 周后TDF 轉換至艾米替諾福韋治療的患者中，第144 周血清肌酐相對于其基線平均增加了2.00μmol/L；在96 周后繼續接受艾米替諾福韋治療的患者中，第144 周肌酐清除率相對于其基線平均降低了4.5083mL/min，在96 周后TDF 轉換至艾米替諾福韋的患者中，第144 周肌酐清除率相對于其基線平均降低了5.0007mL/min。

藥理作用
艾米替諾福韋是替諾福韋(2’-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體，屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑。艾米替諾福韋在體內水解酶的作用下轉化成替諾福韋，隨后替諾福韋經細胞激酶磷酸化為活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV 逆轉錄酶嵌入到病毒DNA 中，導致DNA 鏈終止，從而抑制HBV 復制。二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA 聚合酶(包括線粒體DNA 聚合酶γ)的一種弱抑制劑，但在細胞培養中未見線粒體毒性。
抗病毒活性
在表達HBV 病毒的HepG2.2.15 細胞中評估了艾米替諾福韋的抗病毒活性。艾米替諾福韋的EC50 值為1.42nM。HepG2 細胞中的CC50>10000 nM。
交叉耐藥性
尚無艾米替諾福韋的耐藥性研究數據。
參考同類藥物丙酚替諾福韋在HepG2 細胞中對含核苷(酸)逆轉錄酶抑制劑突變的一組分離株的抗病毒活性研究結果。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M 和rtM204V/I) 相關的HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感(EC50 變化倍數 < 2)。含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V rtT184G、 rtS202G 或rtM250V)相關的HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、 rtA181V 或rtN236T) 相關的HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181V rtN236T 耐藥性突變的HBV 分離株對丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50 變化倍數為3.7)。尚不清楚臨床相關性。
毒理試驗
遺傳毒性
艾米替諾福韋Ames 試驗、倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雄性大鼠于交配前4 周至交配期結束、雌性大鼠于交配前2 周至妊娠第7 天經口給予艾米替諾福韋25、75 和225mg/kg (以體表面積計，分別相當于人推薦劑量25mg/天的10、29、86 倍),225mg/kg 可引起親代大鼠體重、攝食量降低， 妊娠大鼠子宮重量降低，雄鼠藥后可見一過性流涎等，胚胎毒性主要表現為吸收胎數、著床后丟失率及總丟失率升高、活胎數降低。對雄鼠的NOEAL 為75mg/kg，對雄鼠生育力的NOAEL 為225 mg/kg，對雌鼠生育力和早期胚胎發育的NOAEL 為75mg/kg。
胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于胚胎著床至硬腭閉合(妊娠第6~15 天)經口給予艾米替諾福韋25、75 和225 mg/kg (以AUC 計，分別相當于人推薦劑量25mg/天時穩態暴露量的18、74、325 倍)，225 mg/kg 可引起母體毒性及胚胎毒性。母體毒性主要表現為攝食量、體重、體重增長降低；胚胎毒性主要表現為胎仔身長、尾長、體重降低，胎仔骨骼發育遲緩及內臟畸形。對親代大鼠及胚胎-胎仔發育的NOAEL 均為75mg/kg。妊娠兔于妊娠第6~18 天經口給予艾米替諾福韋5、25 和125mg/kg (以AUC 計，分別相當于人推薦劑量25mg/ 天時穩態暴露量的8、31、129 倍)，125 mg/kg 引起妊娠兔早期吸收胎數、吸收胎總數、死胎數、著床后丟失率、總丟失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的總胎仔骨骼畸形率、第5~6 胸骨節融合率、第1~12 肋骨融合率升高。對親代兔及其生殖毒性的N0AEL 均為125 mg/kg， 對胚胎-胎仔發育的NOAEL 為25mg/kg。
圍產期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6 天至哺乳期結束(哺乳第21 天)經口給予艾米替諾福韋10、30、100mg/kg (以體表面積計，分別相當于人推薦劑量25mg/天的3.9、12、39 倍)， 100 mg/kg 對親代大鼠的分娩和哺乳、子代(F1 代)動物存活和生長發育、神經行為發育及生殖能力未見不良影響，NOAEL 為100mg/kg。
艾米替諾福韋可透過胎盤屏障。
致癌性:
尚未開展艾米替諾福韋的致癌性研究。艾米替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯均為替諾福韋前藥，在大鼠和小鼠體內均快速轉化為替諾福韋。艾米替諾福韋的致癌性可參考富馬酸替諾福韋酯的致癌性試驗。在富馬酸替諾福韋酯長期經口給藥致癌性試驗中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg 人用劑量下暴露量的10 倍(小鼠)和4 倍(大鼠)， 這些研究中替諾福韋的暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189 倍(小鼠) 和63 倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189 倍時， 導致雌性小鼠的肝臟腫瘤發生率增加。大鼠致癌性試驗結果為陰性。
其他
在大鼠和犬非臨床安全性試驗中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是艾米替諾福韋給藥后預期暴露量的3 倍時，大鼠和犬可見骨密度降低。

在健康志愿者和HBV 感染患者中評估了艾米替諾福韋的藥代動力學。這些人群中TFV 的藥代動力學相似。
吸收
艾米替諾福韋是TFV 的前體藥物。
在空腹狀態下，健康受試者單次口服5mg~80mg 艾米替諾福韋后吸收迅速，血漿中原形藥物在0.25~0.50 小時之間達峰，作為前藥在體內迅速轉化，平均消除半衰期在 0.37 ~0.57 小時之間；5mg~80mg 劑量范圍內，艾米替諾福韋1 級速率線性動力學。活性代謝產物TFV 在 0.75~1.00 小時之間達峰，平均消除半衰期在 30.9~36.70 小時之間；5mg~80mg 劑量范圍內，TFV 呈1 級速率線性動力學。
在空腹狀態下，HBV 感染患者單次口服艾米替諾福韋25mg 后，血漿中原型藥物的達峰時間（tmax）中位數為0.25 小時（h）。峰濃度（Cmax）平均值為156.6ng/mL，體內暴露量指標AUC0-24、AUC0-t 和AUC0-∞平均值分別為101.7ng?h/mL、100.8ng?h/mL 和101.8ng?h/mL。血漿中代謝產物TFV 的達峰時間比原型藥物有所延遲，tmax 中位數為0.88h。達峰濃度降低， Cmax 平均值為11.7ng/mL，體內暴露量指標AUC0-24、AUC0-t 和AUC0-∞平均值分別為105.4ng?h/mL、105.2ng?h/mL 和227.1ng?h/mL。
25 mg QD連續給藥達穩態后，艾米替諾福韋原型藥物在體內的AUC蓄積指數（Rac,AUC） 平均值為1.05，峰濃度蓄積指數（Rac,Cmax）平均值為1.41；血漿中代謝產物替諾福韋Rac,AUC 平均值為2.86，Rac,Cmax 平均值為1.98。提示血漿中艾米替諾福韋幾乎無蓄積，代謝物TFV 存在一定程度的蓄積。
艾米替諾福韋10~40mg 劑量范圍內單次給藥后，艾米替諾福韋、代謝物TFV 和外周血單核細胞（PBMC）中二磷酸替諾福韋（TFV-DP）的藥代動力學特征基本呈線性。在艾米替諾福韋10~40mg 劑量范圍內多次給藥后，艾米替諾福韋和TFV Css,max 和AUCss 增加比例大于劑量的增加比例，PBMC 中TFV-DP 的Css,max 和AUCss 增加比例略大于劑量增加比例。
食物對口服吸收的影響：相較于空腹給藥，在進食高脂肪餐后單次口服艾米替諾福韋25mg，艾米替諾福韋tmax 延遲了0.67h，Cmax 降低了約42％，AUC 增加了約50％；代謝物TFV 的tmax 延遲了1.25h，Cmax 降低了約18％，AUC 無明顯變化。
分布
體外試驗顯示艾米替諾福韋體外與人的血漿蛋白結合率為85.5％。口服給藥后在體內分布較廣，分布容積大，25mg 艾米替諾福韋的表觀分布容積（Vd/F）為209.02L。
代謝和清除
在一項健康男性受試者中開展的單次口服25mg/100μCi [14C]HS-10234 膠囊物質平衡試驗中，受試者服藥后0~528h 尿和糞中的放射性物質平均總回收率為85.0％，其中糞中占12.7％，尿中占72.3％。結果顯示腎排泄是藥物的主要排泄途徑，糞便是次要排泄途徑。
特殊人群中的藥代動力學
兒童：兒童（<18 歲）中沒有進行藥代動力學試驗。
老年人：老年人（≥65 歲）中沒有進行藥代動力學試驗。
肝功能損害：根據已有的輕中度肝功能損害患者的藥代動力學數據，輕中度肝功能損害對HBV 患者TFV 的清除率及暴露水平影響較小。在已開展的臨床研究中，尚無重度肝功能損害患者服用本品的臨床試驗數據。群體藥代動力學分析結果顯示，肝功能指標（ALT 在18.07-541U/L 范圍內）對患者TFV 的暴露水平無明顯影響。未對肝功能損害患者進行過獨立的藥代動力學研究。
腎功能損害：本品主要經腎臟從尿中以代謝物形式消除。群體藥代動力學分析結果顯示， 與腎功能正常患者相比，輕中度腎功能損害對HBV 患者TFV 的清除率及暴露水平影響較小。在已開展的臨床研究中，尚無重度腎功能損害患者服用本品的臨床試驗數據。未對腎功能損害患者進行過獨立的藥代動力學研究。