拓益（特瑞普利單抗注射液） 80mg(2ml)/瓶

本品須在有腫瘤治療經驗醫生的指導下用藥。 推薦劑量 特瑞普利單抗推薦劑量為3 mg/kg,靜脈輸注每2周一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。 已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(例如，治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或者出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。 根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或承久停用。不建議增加或減少劑量。暫停給藥或永久停用的指南請見表1。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。 表1本品推薦的治療調整方案免疫相關性不良反應 特殊人群 肝損傷 本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。 腎損傷 本品在中度或重度腎功能損傷患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推薦用于中、重度腎功能損傷的患者。輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。 兒童人群 尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年的安全性和有效性，無相關數據。 老年人群 目前在老年人(65歲及以上)中應用的數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。 給藥方法 本品首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導如下: ●本品從冰箱取出后應在24小時內完成稀釋液的配制。 ●配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應棄用藥物。 ●本品不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100 ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/mI的稀釋液，輕輕翻轉混勻后靜脈輸注。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結合的輸液管過濾器(孔徑0.2或0.22μm)。 ●無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續時間。在2~8°C 下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復至室溫。不得冷凍保存。 ●不可與其他藥品混合或稀釋。 ●藥瓶中剩余的藥物不可重復使用。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關的不良反應的近似發生率。由于臨床試驗是在不同患者群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。 安全性總結 本品單藥治療的安全性總結來自8項單臂、開放性、單/多中心臨床研究。共計598例患者，包括晚期黑色素瘤(n=191) 、鼻咽癌(n=135)、食管癌(n=65)、胃癌(n=63)、頭頸部鱗癌(n=34) 、非小細胞肺癌(n=33)、乳腺癌(n=20)、 淋巴瘤(n=24)、軟組織肉瘤(n=12)、尿路上皮癌(n=9) 、腎癌(n=6)、胰腺癌(n=2) 及其他類型腫瘤(n=4)。本品給藥劑量為0.3 mg/kg (n=3)、1mg/kg (n=39) 、 3mg/kg (n=522) 、10 mg/kg (n=31) 、240mg (n=3) 。其中3 mg/kg組中，132例(25.3％)患 者暴露時間≥6個月，67例(12.8％) 患者暴露時間≥12個月。 本品單藥治療的所有級別的不良反應發生率為93.8％，發生率≥10％的不良反應為貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發熱、血促甲狀腺激素升高、白細胞計數降低、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退癥、食欲下降、血糖升高和血膽紅素升高。大多數不良反應為輕至中度(1-2級) 。 3級及以上的不良反應發生率為29.4％，發生率≥1％的為貧血、低鈉血癥、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板減少癥。 臨床研究中的不良反應 黑色素瘤 HMO-JS001-II-CRP-01是一項開放、多中心、單臂、II期臨床研究，入組既往接受全身系統治療失敗后的不可手術或轉移性黑色素瘤患者。總計128例患者接受特瑞普利單抗3 mg/kg、每2周給藥一次的治療，直至疾病進展或不可接受的毒性。患者的中位暴露時間為4.33個月(范圍: 1天到19.7個月)。 在接受本品治療的患者中，所有不良反應發生率為97.7％，發生率≥10％的不良反應為皮疹、皮膚色素脫失、瘙癢、貧血、乏力、甲狀腺功能減退癥、食欲下降、發熱、咳嗽。其中3級及以上的不良反應發生率為28.9％，發生率≥1％的3級及以上不良反應為高甘油三酯血癥、貧血、高血壓、肝損傷、血小板減少癥。與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)的發生率為11.7％，發生率≥1％的藥物相關的SAE為胰腺炎、肝損傷、上消化道出血和血小板減少癥。 15.6％的患者因不良反應永久停藥，發生率≥1％的為ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、AST升高、胰腺炎、血小板減少癥、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝損傷和上消化道出血。7.0％的患者因不良反應暫停給藥，發生率≥ 1％的為ALT升高、高甘油三酯血癥和皮疹。 該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(發 生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發生率≥ 10％)見表3。 表2在HMO-JS001-II-CRP-01研究中發生率5％的所有分級的不良反應* (N=128) 特定不良反應描述 以下信息來自于本品8項單臂研究共598例受試者的匯總安全性信息。以下所列的免疫相關性不良反應的管理指南詳見[注意事項]。免疫相關性肺炎 在接受本品治療的患者中11例(1.8％)患者出現免疫相關性肺炎，其中1級為2例(0.3 ％), 2級為3例(0.5％)，3級為4例(0.7％), 5級為2例(0.3％)。 至發生的中位時間為2.1個月(范圍0.6-7.7個月) ,中位持續時間為8.3個月(范圍0.4-15.1 月)。有7例(1.2％) 患者因免疫相關性肺炎永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暫停本品治療。其中9例(81.8％)患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量60.0 mg (范圍10.0-100.0mg)，中位給藥持續時間為22.0天(范圍3.0-42.0天) ,其中7例(63.6％) 患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。11例患者中1例(9.1％) 患者病情完全緩解，至緩解時間為1.4個月，8例(72.7％) 患者病情穩定。 免疫相關性腹瀉及結腸炎 在接受本品治療的患者中1例(0.2％)患者出現3級免疫相關性腹瀉，無結腸炎發生。至發生時間為12.6個月，持續時間為0.1個月。該患者病情已緩解。 免疫相關性肝炎 在接受本品治療的患者中21例( 3.5％)患者出現免疫相關性肝炎，其中2級為2例(0.3 ％)，3級為12例(2.0 ％)， 4級為6例(1.0％)， 5級為1例(0.2％)。 至發生的中位時間為1.4個月(范圍0.1-8.4個月) ,中位持續時間為1.6個月(范圍0.1-15.3 月)。有10例(1.7％) 患者需要永久停用本品，4例(0.7％)患者需要暫停本品。其中2例(9.5％) 患者接受了皮質類固醇治療，強的松中位起始劑量為62.5 mg (范圍62.5-80.0mg)，中位給藥持續時間為10.0天(范圍8.0-10.0天) ，均為高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。8例(38.1％) 患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.2-5.3月)。 免疫相關性腎炎 在接受本品治療的患者中5例( 0.8％)患者出現免疫相關性腎炎，其中2級為1例(0.2％)，3級為3例(0.5％)， 4級為1例(0.2％)，無5級病例。 至發生的中位時間為3.0個月(范圍0.7-10.6個月) ，中位持續時間為0.7個月(范圍0.1-14.8 月)。3例(60.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.0月)。 免疫相關性內分泌疾病 甲狀腺功能減退 在接受本品治療的患者中，共有77例(12.9％) 患者發生甲狀腺功能減退，其中I級為42例(7.0％) , 2級為35例(5.9％) ，無3級及以上病例。 至甲狀腺功能減退發生的中位時間為28個月(范圍0.3-14.0個月),中位持續時間為7.2個月(范圍0.3-17.4 個月)。2例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％) 患者需要暫停本品。45例(5849％患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中36例(6.896患者需要持續持(26.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.3-8.3個月) 。 甲狀腺功能亢進 在接受本品治療的患者中，共有29例(4.8％) 患者發生甲狀腺功能亢進，其中1級為24例(4.0％) ，2級為5例(0.8％) ，無3級及以上病例。 至甲狀腺功能亢進發生的中位時間為1.8個月(范圍0.5-17.6個月) ，中位持續時間為1.4個月(范圍0.4-21.4 個月)。無患者需要永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暫停本品。其中2例(6.9％) 患者持續接受抗甲狀腺藥物治療。19例(65.5％) 患者病情緩解，緩解時間為1.3個月(范圍0.4-7.5個月) 。 高血糖癥及I型糖尿病 在接受本品治療的患者中，有17例(2.8％) 患者出現高血糖癥或I型糖尿病，其中1級為13例(2.2％) ， 2級為1例(0.2％) ，3級為2例(0.3％)，4級為1例(0.2％)，無糖尿病酮癥酸中毒病例及5級病例。 至高血糖癥或I型糖尿病發生的中位時間為2.1個月(范圍0.4-11.8個月) ,中位持續時間為1.1個月(范圍0.4-18.3 個月)。 1例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例 (0.2％) 患者需要暫停本品。9例(52.95)病情緩解，至中位緩解時間為0.5個月(范圍0.4-4.6個月) 。 腎上腺皮質功能不全 在接受本品治療的患者中，有2例(0.3％)患者出現免疫相關腎上腺病皮質功能不全， 均為2級。 至腎上腺皮質功能不全發生的中位時間為4.2個月(范圍1.9-6.5個月)，中位持續時間11.3個月(范圍6.8-11.3 月)。有1例(0.2％) 患者需永久停用本品，無患者需要暫停本品。2例患者均接受了皮質類固醇，強的松中位起始劑量33.3mg (范圍7.5 33.3mg) ,中位給藥持續時間19.0天(范圍19.0-19.0天) 。2例患者病情穩定。 垂體炎 在接受本品治療的患者中1例(0.2％)患者出現3級免疫相關性垂體炎。至發生時間為7.4個月，持續時間為3.7 個月。該例患者永久停用本品治療。持續接受5 mg強的松持續替代治療，該患者病情穩定。 免疫相關性皮膚不良反應 在接受本品治療的患者中19例(3.2％) 患者出現免疫相關性皮膚不良反應，其中1級為13例(2.2％) ，2級為6例(1.0％) ，無3級以上病例。 至發生的中位時間為1.3個月(范圍0.1-10.5個月) ，中位持續時間為4.9個月(范圍0.1-20.7 月) 。有1例(0.2％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％)患者需要暫停本品。18例(94.7％) 患者接受皮質類固醇治療，以外用為主，強的松中位起始劑量為33.3 mg (范圍4.0-33.3mg)，中位給藥持續時間為18.0天(范圍1.0-312.0天) ，無患者接受高劑量(≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。11例(57.9％)患者病情緩解，緩解的中位時間為2.0個月(范圍0.1-5.6個月)。 其他免疫相關性不良反應力 血小板減少癥 在接受本 品治療的患者中，6例(1.0％) 患者出現免疫相關性血小板減少癥，其中3級為1例(0.2％) ， 4級為4例(0.7％), 5級為1例(0.29％)。至發生的中位時間為0.6個月 (范圍0.1-6.4個月) ,中位持續時間為0.3個月(范圍0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。無患者接受皮質類固醇治療。4例(66.7％）患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.3月)。 胰腺炎 在接受本品治療的患者中，有16例(2.7％) 患者出現免疫相關的情腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2級為1例（0.2％）, 3級11例（1.8％），4級為4例（0.7％)，其中12例(2.0％）為無癥狀性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4級有1例(0.2％)。 至發生的中位時間為0.6個月(范圍0.1-6.4個月) ，中位持續時間為0.3個月(范圍0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。無患者接受皮質類固醇治療。4例(66.7％) 患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.3月) 。 在接受本品治療的患者中，有16例(2.7％) 患者出現免疫相關的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2級為1例(0.2％)，3級為11例(1.8％)，4級為4例(0.7％)，其中12例(2.0％) 為無癥狀性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4級有1例(0.2％) 。 至發生的中位時間為1.0個月(范圍0.4-7.4個月) ，中位持續時間為1.1個月(范圍0.1-17.6 個月) 。有4例(0.7％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％) 患者需要暫停本品。無患者使用皮質類固醇治療。8例(50.0％) 患者病情緩解，中位緩解時間為0.7個月(范圍0.1-1.7個月) 。 本品已暴露的發生率低(≤1％)的其他免疫相關性不良反應： 1例2級虹膜炎，1例3級葡萄膜炎，1例2級多發性肌炎。 其他PD-1/PD-L1抗體報導的（≤1％)免疫相關性不良反應： 血管與淋巴管類疾病：血管炎、全身炎癥反應綜合征 心臟器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死 眼器官疾病：伏格特小柳原田綜合征(Vogt- Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎 免疫系統疾病：實體性器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主病 各種肌肉骨骼及結締組織疾病：多發性肌炎、關節炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙 各類神經系統疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜合征（Guln－ Barre syndrome）、脫統鞘、重癥肌無力綜合征、風濕性多肌痛癥、神經麻痹、自身免疫性神經病變（包括面部及外展神經麻痹） 皮膚及皮下組織類疾病：史蒂文斯約翰遜綜合征（ Stevens－ Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（ Toxic Epidermal Nnecrolysis, TEN)、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎 血液及淋巴系統疾病：溶血性貧血、血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結（ histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 輸液反應 在接受本品治療的患者中，10例（1．7％）患者出現輸液反應，1例為3級，其余均為1級或2級，經對癥處理后10例（100％）均緩解。 免疫原性 所有治療用蛋白質均有發生免疫原性的可能。抗藥物抗體（ADA）發生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此比較不同產品的ADA發生率時應慎重。 598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進行了ADA的檢測，陽性率為15．49％。HMO－JS0014I－CR－O1研究中128例受試者用藥后ADA的陽性率為18．0％。本品尚未進行中和抗體的檢測。基于現有數據，尚不能判斷ADA產生對特瑞普利單抗藥代、安全性及有效性的影響。

免疫相關不良反應 接受特瑞普利單抗治療的患者可發生免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可發生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質類固醇治療和／成支持治療來處理。整體而言，對于大部分34級及某些特定的2級免疫相關不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關不良反應需永久停藥。對于34級及某些特定的2級免疫相關不良反應，給予1－2mg／kg天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。 特瑞普利單抗給藥后任何復發性3級免疫相關不良反應，未次給藥后12周內2－3級免疫相關不良反應未改善到01級（除外內分泌疾病），以及未次給藥12周內皮質類固醇未能降至≤10mg天強的松等效劑量，應永久停藥。 免疫相關性肺炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例（參見[不良反應]）。對于免疫相關性肺炎，應密切監測患者的癥狀（例如呼吸困難、缺氧）、體征及影像檢查（例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等），并排除其他可能的病因。對2級免疫相關性肺炎，暫停本品治療。3-4級或復發性≥2級免疫相關性肺炎，應永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關性腹瀉及結腸炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關性腹瀉的報告（參見[不良反應]））。監測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎疾病相關的病因。2－3級免疫相關性結腸炎，暫停本品治療。4級免疫相關性結腸炎，應永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關性肝炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告，包括死亡病例（參見[不良反應]））。應定期（每個月）監測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關性肝炎，暫停本品治療。3-4級免疫相關性肝炎，應永久停用本品（參見[用法用量]））。 免疫相關性腎炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告（參見（不良反應）。應定期（每個月）監測患者腎功能的變化及腎炎相應的癥狀和體征。如發生免疫相關性腎炎，應增加腎功能檢測頻率。多數出現血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應排除腎功能損傷的其他病因。2－3級血肌酊升高，應暫停本品治療。4級血肌酐升高，應永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關性內分泌疾病 甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能衰退 在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎（參見[不良反應]））。應密切監測患者甲狀腺功能的變化及相應的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2－3級甲狀腺功能減退，應暫停本品治療，并根據需要開始甲狀腙激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進，應暫停本品治療，并根據需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要重新開始本品治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退，須永久 停用本品。應繼續監測甲狀腺功能，確保恰當的激素替代治療（參見[用法用量]））。 高血糖及I型糖尿病 在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的報告。（參見[不良反應]）。應密切監測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。 根據臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級I型糖尿病，須永久停用本品。應繼續監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療（參見[用法用量]））。 腎上腺功能不全 在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告（參見[不良反應]）。應密切監測患者腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應暫停本品治療，并根據臨床需要給予生理性皮質類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應繼續監測腎上腺功能和激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療（ 參見[用法用量]））。 垂體炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體炎的報告（參見[不良反應]）。應密切監測垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發性腎上腺功能不全），并排除其他病因。對于癥狀性2－3級垂體炎，應暫停給藥并根據臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用本品。應繼續監測腎上腺功 能和皮質激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療（參見用法用量）。 免疫相關性皮膚不良反應 在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應的報告（參見不良反應）。對1－2級皮疹，可繼續本品治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。3級皮疹，暫停本品治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應永久停用本品（參見[用法用量]））。 其他免疫相關性不良反應 血小板減少癥 在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例（參見[不良反應]）。應密切監測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0－1級，根據臨床判斷是否給予皮質類固醇治療及是否可重新開始本品治療。4級血 小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質類固醇治療（參見[用法用量]））。 胰腺炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告（參見[不良反應]）。 34級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或23級胰腺炎，應暫停本品治療。4級或任何復發的胰腺炎，應永久停用本品（參見[用法用量]）。 其他 對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關的不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，首次發生的2－3級不良反應，應暫停本品治療并給予皮質類固醇。若病情改善，可在皮質類固醇減量后重新開始本品治療。對于4級其他不良反應或復發性3級不良反應，3-4級腦炎，應永久停用本品（參見（用法用量）。 對駕駛或操作機器能力 基于本品可能出現疲勞等不良反應（參見（不良反應），因此，建議患者在駕駛或保作機器期可用本品，直至確定本品不會對其產生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進行在伍性研究的情況下，本品不得與其他醫藥產品混合。本品不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。

黑色素瘤 HMO- JS00L－II－CRP－01是一項在既往接受全身系統治療失敗后的不可手術或轉移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、II期臨床研究，用以評估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活動性自身免疫疾病；既往應用系統性免疫抑制荮物治療；有活動性中樞神經系統轉移；活動性HM、HBV或者HCV感染；既住接受過抗PD1、抗PD－L1；ECOG體能狀態評分≥2的患者。 BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受本品3mgkg，靜脈輸注每2周一次，直至出現疾病進展（研究者根據 RECIST1．1和 IRRECIST進行評估）或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過影像學進行療效評估；第二年每12周評估一次；之后每16周評估一次。 本研究入組128例中國患者，127例納入全分析集，中位年齡52.5歲（范圍：21～76歲），≥65歲的患者占14．2％，男性占45％，ECOG評分0，1分別占57％，43％，I期和IV期患者分別別為11％和89％，所有患者既往均接受系統性治療，其中68.5％的患者既往接受過≥2線的系統性治療，44.1％的患者既往接受過≥3線的系統性治療。26．8％的患者報告有BRAF突變，20.5％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型（非肢端）22.8％，皮膚型（肢端）39.4％，黏膜型17.3％，原發灶不明型20.5％，未入組眼黑色素瘤。 主要有效性研究終點為獨立影像學數據審核委員會（RC）根據 RECIST 1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）。次要有效性研究終點為持續線解時間（D0R）和無進展生存時間（PFS）（根據 RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者RC評估）、OR（IRC根據 IRRECIST評估，研究者根據 RECIST1.1或者irRECIST評估）和總生存期（OS）。 127例患者中位隨訪時間為12．4個月（范圍：0．9：20．5），最后1例入組受試者至少隨訪12個月。關鍵有效性結果總結見表4。 表4關鍵有效性結果 亞組人群分析 按照臨床病理亞型分析: IRC根據RECIST1.1評估的經確認的ORR分別為:皮膚型(非肢端)為31.0％ (9/29, 95％Cl: 15.3, 50.8％) ;皮膚型(肢端)為14.0％ (7/50,95％Cl: 5.8, 26.7％) ;黏膜型為0％ (0/22, 95％Cl: 0.0, 15.4％) ;原發灶不明型為23.1％ (6/26， 95％Cl: 9.0, 43.7％)。按照PD-L1表達狀態分析: 采用免疫組化法利用SP142抗體檢測PD-L1表達，其中26例患者 為PD-L陽性(≥1％腫瘤細胞陽性)，ORR為38.5％ (10/26， 95％Cl: 202， 59.4％) ; 84例患者為PD-L1陰性，ORR為11.9％ (10/84， 95％Cl: 5.9, 20.8％); 17例患者PD-L 1狀態未知。按照BRAF突變分析: 86例患者為BRAF野生型，ORR為9.3％ (8/86, 95％Cl: 4.1, 17.5％)，34例患者為BRAF突變型，ORR為32.4％ (11/34, 95％Cl: 17.4，50.5％)。7例患者BRAF狀態未知。

藥理作用 T細胞表達的PD－1受體與其配體PDL1、PDL2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。特瑞普利單抗可與T細胞表面的PD1結合，阻斷其與配體PD－L1和PDL2的結合，從而消除PD－1信號通路免疫抑制。本品可促進T細胞增殖，激活細胞功能，抑制腫瘤生長。 毒理研究 遺傳毒性：尚未開展本品遺傳毒性研究。 生殖毒性：尚未開展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重復給藥毒性試驗中，本品對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對睪酮游離睪酮水平未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。 通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－I／PD-L1通路的主要功能之ー。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期司給予本品有潛在的風險，包括流產或死胎的風險增加。基于本品的作用機制，胎仔暴露于本品可增加發生免疫介導紊亂和改變正常免疫應答的風險。 致癌性:尚未開展本品致癌性研究。 其他毒性:文獻資料顯示，在動物模型中抑制PD-1信號通路，可增加些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD 1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD－1基因高小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

在85例中國晚期或復發性實體瘤患者（包括黑色素瘤患者等）進行的每2周1次給藥特瑞普利單抗不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學進行了研究，研究結果顯示，特瑞普利單抗的藥代動力學（PK特征在1－10mg／kg的劑量范圍內，Cmax基本表現為線性藥代動力學特征，AUC的增加比例略高于劑量增加比例。每2周給藥1次，給藥3-4次后，基本達到穩態濃度。 吸收 本品采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 特瑞普利單抗的幾何平均穩態分布容積（Vd）是79．64mL／kg（CV％：48％）。 代謝 特瑞普利單抗通過非特異性途徑分解，代謝與其清除無關。 清除 特瑞普利單抗的平均清除率（CL）為0l8mL／hr／kg（C％：37％6），幾何平均消除半哀期（un）為126天（CV6：29％）。 特殊人群藥代動力學 兒童人群 特瑞普利單抗在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性尚不明確。無相關數據。 腎損害 特瑞普利單抗尚未在肝功能損害患者中進行研究。 肝損害 特瑞普利單抗尚未在腎功能損害患者中進行研究。