恩利（依那西普注射液） (0.94ml:50mg)*2支

嚴重感染 使用依那西普進行治療的患者發生嚴重感染的風險增高，可能導致住院或死亡（見警告 和不良反應）。而絕大多數出現上述情況的患者同時合用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質激 素。 一旦患者發生嚴重感染或膿毒血癥應停用依那西普。 已報告的感染包括： ??活動性結核病，包括復發的潛伏性結核病。結核病患者反復出現播散性或肺外病變。患 者使用依那西普前和用藥過程中，應檢測潛伏性的結核病。使用依那西普治療前必須治 療潛伏性的結核感染。 ??侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和 肺孢子蟲病。患者有組織胞漿菌病或其他侵襲性真菌感染者，可能呈現播散性而非局限 性病變。一些活動性感染患者的組織胞漿菌病的抗原和抗體檢測可能為陰性。患者的侵 襲性真菌感染有發展為嚴重全身性疾病風險時，應考慮給予經驗性抗真菌治療。 ??因機會致病菌導致的細菌性、病毒性和其他感染, 包括軍團菌屬和李斯特菌屬。 慢性或反復感染的患者使用依那西普治療之前，應當仔細評估其承擔的風險和受益。 使用依那西普治療時和治療后，應嚴密監測患者感染癥狀和體征的變化，包括那些治療 前的潛伏性結核病檢測結果呈陰性而可能發生結核感染的患者。 惡性腫瘤 有報告使用TNF-抑制劑，包括依那西普，治療的兒童和青少年患者發生淋巴瘤和其他 惡性腫瘤，有些是致命的。

本品需在有診斷和治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎經驗的專科醫生的指導下使 用。 尚未進行藥物相容性研究，禁止將依那西普與其他藥物混合使用。 本品的制備和使用方法請參見說明書的“依那西普注射液的使用說明”部分。 成人（18-64 歲） 類風濕關節炎 推薦劑量為25 mg 每周二次(間隔72－96 小時)或50mg 每周一次，已證實50mg 每 周一次的給藥方案是安全有效的（參見藥理毒理）。 強直性脊柱炎 推薦劑量為25 mg 每周二次(間隔72－96 小時)或50 mg 每周一次。 老年患者（≥65 歲） 無需進行劑量調整。用法用量與18-64 歲的成人相同。 肝腎功能損害的患者 無需進行劑量調整。 注射部位 本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射， 與前次注射部位至少相距3 cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發紅或發硬部位。注射部 位的選擇和注射方法的詳細信息請參見“依那西普注射液的使用說明”。 注射前，一次性的預填充注射液需先達到室溫（大約15 至30 分鐘）。在達到室溫 的過程中針頭的保護蓋不應移除。溶液澄清、無色或淡黃色或淺棕色溶液，或包含小的 透明或白色的蛋白粒。 遺漏給藥 如果遺漏一次給藥，應建議患者在記起時立即給藥，除非下一次預期給藥是在第二 天，在這種情況下應跳過遺漏的給藥。患者應繼續在常規的日子里注射藥物。如果患者 直到下一次注射到期日才記起，請指導患者不要使用雙倍劑量。

安全信息匯總 最常見的不良反應報告為注射部位反應（比如疼痛，腫脹，瘙癢，紅斑和注射部位 出血），感染（比如上呼吸道感染，支氣管炎, 膀胱感染和皮膚感染），頭痛，過敏反 應, 自身抗體形成，瘙癢和發熱。 依那西普也有嚴重不良反應的報道。腫瘤壞死因子抑制劑，比如依那西普，會影響 免疫系統，他們的使用也許會影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。接受依那西普治 療后出現嚴重感染的患者小于1/100。安全性報告中也包含致命或威脅生命的感染和膿 毒血癥。使用依那西普的患者也有各種惡性腫瘤的報告，包括乳腺癌，皮膚癌和淋巴瘤。 也有嚴重的血液系統、神經系統異常以及自身免疫反應的報告。這些包括罕見的全 血細胞減少癥和十分罕見的再生障礙貧血。使用依那西普的患者還有中樞和外周神經系 統脫髓鞘病變的報告，均為罕見。另外還有罕見的狼瘡、狼瘡相關表現和血管炎的報告。 不良反應匯總于以下列表 下述不良反應是基于進行的臨床試驗報告和上市后監測報告。 在各器官系統中，將不良反應按發生率(可能出現該不良反應的患者數)高低分類列 出，分類標準如下：十分常見(≥1／10)；常見(≥1／100 至?1／10)；偶見(≥1／1000 至 ?1／100)；罕見(≥1／10000 至?1／1000)；十分罕見（?1／10000）；未知：（無法根據現 有數據評估）。 對其中一些不良反應的描述 惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病 在4114 名類風濕關節炎患者使用本品達6 年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性 腫瘤129 例，其中包括聯合甲氨蝶呤和依那西普治療2 年的活性對照試驗的231 名患 者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項 351 名采用依那西普治療2 年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治療組報告 了6 例惡性腫瘤。在治療其它適應癥的患者中，報告了32 例惡性腫瘤和43 例非黑色素瘤皮膚癌。 在采用依那西普治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎和其他適應癥的臨床試驗中， 7416 名患者中總共報告了18 例淋巴瘤。 上市后還報告了其他惡性腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見注意事項）。 注射部位各種反應 與安慰劑相比，使用依那西普治療的風濕疾病患者的注射部位反應發生率明顯增高 (依那西普治療組36％，安慰劑組9％，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應 通常在第一個月發生，且發生頻率在第一個月最高，隨后逐漸降低。注射部位反應的平 均持續時間為3-5 天。依那西普治療組出現注射部位反應的患者大多數未予治療，給予 治療者中多數接受局部用藥，例如糖皮質激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者 還出現注射部位反應再現，即在最近一次的注射點有皮膚反應同時在多數的先前注射點 也出現注射部位反應。這種反應一般為一過性的，而且治療后不再復發。 在某些適應癥患者中進行的對照試驗表明，在給藥的前12 周內依那西普治療組患 者中約有13.6％，安慰劑治療組中約有3.4％出現注射部位反應。 上市后曾觀察到與依那西普治療有關的注射部位的出血和淤青。 嚴重感染 在安慰劑對照試驗中，嚴重感染（致命性、威脅生命或需要住院或需要靜脈給予抗 生素）的發生率并未增加。依那西普治療達48 個月的類風濕關節炎患者中出現嚴重感 染的比例為6.3％，包括膿腫（各種部位）、菌血癥、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、 膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、 口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、細菌性關節炎、鼻竇 炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2 年的活性對照 試驗中分別給予受試者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普與甲氨蝶呤聯用，三個治療組發 生嚴重感染的發生率相似，但不能排除依那西普與甲氨蝶呤聯用會導致感染發生率增加。 在某些適應癥患者中進行的24 周安慰劑對照試驗中，依那西普治療組與安慰劑治 療組的感染發生率相似。依那西普治療組患者出現的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸 炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性 休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標簽的銀屑病關節炎試驗中，1 例患者報告嚴重 感染（肺炎）。 曾有使用依那西普發生嚴重和致命感染的報告，報告的病原包括細菌、分枝桿菌（含 結核病）、病毒和真菌。一些病例發生于開始使用依那西普治療后的數周內，這些患者 除了類風濕關節炎之外還患有基礎疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染） （參見注意事項）。一項臨床試驗表明，依那西普治療可能增加患有膿毒血癥患者的 死亡率。 曾有機會性感染的報告，包括侵襲性真菌感染、寄生蟲（包括原蟲）感染、病毒性 感染（包括帶狀皰疹）、細菌感染（包括李斯特菌屬和軍團病桿菌屬）以及非典型分枝桿 菌感染。在一項綜合的臨床試驗數據中，15402 名依那西普治療患者出現機會性感染的 總體發生率為0.09％。調整后暴露率是每100 個患者年中發生0.06 個事件。上市后，全 球范圍內出現機會性感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌 感染為念珠菌、肺囊蟲屬、曲霉菌屬和組織胞漿菌。侵襲性真菌感染導致了一半以上機 會性感染患者的死亡。主要的致命性結果出現在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統性真菌 感染以及曲霉菌病的患者中（參見注意事項）。 自身抗體 在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。依那西普治療組類風濕關節炎 患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1:40）的陽性比例（11％）大于安慰劑治療組（5％）。通過 放射性免疫測定法（依那西普治療組15％，安慰劑治療組4％）和綠蠅短膜豆分析法（依 那西普治療組3％，安慰劑治療組0％）測得依那西普治療患者抗雙鏈DNA 抗體陽性的 比例較高。依那西普治療患者產生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用 依那西普治療對自身抗體產生的影響未知。 罕見報告患者（包括類風濕因子陽性患者）產生其他自身抗體的同時出現狼瘡樣綜 合征或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚型紅斑狼瘡或皮膚型紅斑狼瘡的臨床表現和活組織 檢查相似。 全血細胞減少癥和再生障礙貧血 上市后曾報告全血細胞減少癥和再生障礙貧血的病例，有些造成了死亡（參見注 意事項）。 間質性肺疾病 在針對所有適應癥的依那西普對照臨床試驗中，接受依那西普但不伴隨甲氨蝶呤治 療的患者的間質性肺疾病發生率（發生比例）為0.06％ （頻率為罕見）。在允許依那西 普和甲氨蝶呤聯合治療的對照臨床試驗中，間質性肺疾病發生率（發生比例）為0.47％ （頻率為偶見）。上市后曾報告間質性肺疾病（包括肺炎和肺纖維化），部分結局為死亡。 依那西普和阿那白滯素聯合治療 在對同時接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進行研究時發現與單獨使用依那 西普相比，同時使用依那西普和阿那白滯素治療時嚴重感染的發生率更高，并且有2％ (3/139)的患者出現中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數<1000/mm3）。其中一名患者并 發蜂窩組織炎，經住院治療后康復（參見注意事項和藥物相互作用）。 肝酶升高 在對照臨床試驗雙盲期，使用依那西普但不聯合使用甲氨蝶呤的患者中，發生肝酶 升高不良事件的頻率（發生率）為0.54％（頻率為偶見）。而在使用依那西普和甲氨蝶 呤聯合治療的對照臨床試驗的雙盲期，發生肝酶升高不良事件的頻率（發生率）為4.18％ （頻率為常見）。 自身免疫性肝炎 在針對所有適應癥的依那西普對照臨床試驗中，接受依那西普但不伴隨甲氨蝶呤治 療的患者的自身免疫性肝炎發生率（發生比例）為0.02％ （頻率為罕見）。在允許依那 西普和甲氨蝶呤聯合治療的對照臨床試驗中，自身免疫性肝炎發生率（發生比例）為0.24％ （頻率為偶見）。 其他不良反應 依那西普在成人上市后使用中報告的不良反應還包括：淋巴結病、炎癥性腸病、胸 痛、乙型肝炎再激活、驚厥、感覺異常、皮下結節等。

一般注意事項 感染 由于依那西普的平均消除半衰期約為70 小時（范圍：7-300 小時），因此在使用依 那西普治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進行評價。 曾有使用依那西普發生嚴重感染、膿毒血癥、結核病和機會性感染包括侵襲性真菌 感染, 李斯特菌屬和軍團菌屬的報告（參見不良反應）。這些感染是由細菌、分枝桿 菌、真菌、病毒和寄生蟲（包括原蟲）引起的。在某些情況下，由于真菌和其他機會致 病菌不能被識別導致治療延誤，有時導致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免 疫抑制劑在內的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關機會致病菌對患者的風險也應 考慮（如地方性真菌病）。 需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴 重感染必須停止使用依那西普。暫無對慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性 評估。復發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿 病或糖尿病控制不良），當考慮使用依那西普治療時，應謹慎使用。 結核病（TB） 已有報告使用TNF 抑制劑（包括依那西普）的患者出現結核病，包括彌散性結核 和肺外表現。結核病的出現可能是由于潛伏性結核感染的復發或新的感染。 在開始使用依那西普治療前，必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核 病的評估。該評估包括結核病患者的個人信息及詳細醫療史、以往與結核病人的接觸史 和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當的篩選試驗，例如結合菌素皮 膚試驗及胸部X 線檢查（可以參考當地推薦的方法）。處方醫生應注意結核菌素皮膚試 驗出現假陰性的結果，特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。 如果患者確診為活動性結核病，則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前， 必須預防潛伏性結核感染。有些治療前潛伏性結核病檢測為陰性的患者，使用依那西普 后發展為活動性結核病。使用依那西普過程中醫生應監測患者有活動性結核病的體征和 癥狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。并應參考適用的當地治療指南。如果患者 確診為潛伏性結核病，則在開始使用依那西普前必須按照當地推薦的方法進行抗結核治 療。在這種情況下，應慎重考慮使用依那西普治療的獲益/風險平衡。類風濕關節炎患者 結核感染的幾率會更高。 應告知患者在使用依那西普治療期間或治療以后，患者若出現結核病（例如，持續 性咳嗽、體重減輕和低熱）的體征/癥狀均應尋求醫學指導。 乙型肝炎再激活 曾有乙型肝炎病毒(HBV)的感染者在接受包括依那西普在內的TNF 抑制劑治療時 出現乙型肝炎復發的報告。這包括抗-HBc 陽性但HBsAg 陰性的患者的乙型肝炎再復 發報告。患者在開始恩利治療之前，應進行HBV 感染檢查。對于HBV 感染檢查陽性 的患者，推薦咨詢乙型肝炎治療專科醫生。對曾感染HBV 的患者使用依那西普時應謹 慎，需監測患者HBV 感染激活的征兆和癥狀。從開始治療到治療結束后數周，應監測 這類患者活動性HBV 感染的癥狀和體征。對于抗病毒治療與TNF-抑制劑治療聯合治 療感染了HBV 的患者，目前尚未從實踐中取得足夠的數據。在發生HBV 感染的患者 中，應停用恩利并開始有效的抗病毒治療并配合適當的支持治療。 丙型肝炎惡化 曾有使用依那西普治療的患者出現丙型肝炎惡化的報告，但是尚不明確依那西普和 丙型肝炎惡化的因果關系。 依那西普和阿那白滯素聯合治療 與單獨使用依那西普相比，依那西普和阿那白滯素聯合治療與嚴重感染和中性粒細 胞減少風險增高相關。并未證實這種聯合療法可以增加臨床效果。因此不推薦依那西普 和阿那白滯素聯合使用（參見藥物相互作用和不良反應）。 依那西普和阿巴西普（abatacept）聯合治療 在臨床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）聯合治療導致嚴重不良事件的發 生率增加，并未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見藥物相 互作用）。 過敏反應 由于預填充注射器的針帽中含有乳膠（干燥的天然橡膠），已知或可能對乳膠過敏 的人在處理或注射恩利時可能發生超敏反應。 常有報道與依那西普使用相關的過敏反應。過敏反應包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴 重的此類反應曾有發生。如果出現任何嚴重過敏或速發嚴重過敏反應，必須立即停用依 那西普并進行適當的治療。 免疫抑制 由于腫瘤壞死因子（TNF）可以介導炎癥反應并調節細胞免疫反應，所以TNF 抑制 劑（包括依那西普）會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49 名接受依那西普治療的類風濕關節炎患者的研究中，無證據顯示其可能抑制遲發性超敏反應，免疫 球蛋白水平降低或效應細胞群計數改變。 當患者明顯暴露于水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用依那西普，并應考慮使用水痘- 帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。 在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明確。 惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病 實體瘤和惡性血液病（不包括皮膚癌） 上市后曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告（參見不良反應） 在TNF 抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF 抑制劑治療患者出現淋巴瘤的病 例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF 抑制劑治療患者的隨訪期短。 上市后觀察，使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報告。此外，長期處于高活性炎癥 疾病狀態的類風濕關節炎患者的淋巴瘤和白血病風險增加，從而使風險評估更為復雜。 就目前所知情況，不能排除TNF 抑制劑治療患者出現淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。 對于有惡性腫瘤病史或發生惡性腫瘤但考慮繼續治療的患者，在考慮其使用TNF-抑制劑 治療時應警惕使用。 在上市后觀察，在使用TNF-抑制劑（包括依那西普）治療的兒童，青少年和成年 （不大于22 歲）患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報 告（起始治療≦18 歲）。大多數患者同時使用了免疫抑制劑。大概半數的報告是淋巴瘤。 此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關的罕見的惡性腫瘤。不能除外 兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發生惡性腫瘤的風險。 皮膚癌 曾報告采用TNF 抑制劑（包括依那西普）治療的患者產生惡性黑色素瘤皮膚癌和 非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。依那西普治療患者中十分罕見Merkel 細胞癌的上市后報 告。建議對所有患者，尤其是有患皮膚癌風險的患者，進行定期的皮膚檢查。 在依那西普的臨床試驗中綜合對照部分的結果發現，與對照組相比依那西普治療組 患者產生NMSC 的病例較多，尤其在銀屑病患者。 疫苗接種 依那西普治療過程中嚴禁接種活疫苗。尚無接受依那西普治療的患者由于接種活疫 苗而發生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，184 例成年銀屑病關節炎患者在第4 周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗，多數接受依那西普治療的銀 屑病性關節炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產生有效的B 細胞免疫應答，但是與未接受依 那西普治療的患者比較，總滴度略低，而極少數患者滴度增加2 倍，其臨床意義尚不明 確。 自身抗體形成 依那西普治療可能會產生自身抗體（參見不良反應）。 血液學反應 接受依那西普治療的患者罕見報告出現全血細胞減少癥，十分罕見報告出現再生障 礙貧血，一些導致死亡。有血惡液質病史的患者使用依那西普治療時，應謹慎使用。使 用依那西普過程中，所有出現血惡液質或感染征兆（比如持續發熱、咽喉痛、淤青、出 血、蒼白）的患者，應立即尋求醫療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數在 內的檢查；如果確診血惡液質，必須停止使用依那西普。 中樞神經系統事件 罕見報告依那西普治療的患者出現中樞神經系統脫髓鞘病變（參見不良反應）。 另外，有罕見的外周脫髓鞘性多發性神經病的報告（包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性 脫髓鞘性多發性神經病，脫髓鞘性多發性神經病和多灶性運動神經病）。雖然還沒有依 那西普用于多發性硬化癥患者的臨床試驗，但其他TNF 抑制劑對多發性硬化癥患者的 臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認為可 能增加出現脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時，應建議進行包括神經系統評估在內的詳 細風險/受益評估。 聯合治療 在類風濕關節炎患者中進行為期2 年的對照臨床試驗表明，依那西普與甲氨蝶呤聯 合使用不會導致非預期的安全性事件，且依那西普與甲氨蝶呤聯合使用的安全性特點與 依那西普或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯合用藥安 全性特點的評估。依那西普與其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）共同使用時，依 那西普的長期安全性還未確定。 尚未進行依那西普與銀屑病的其他系統療法或光療法共同使用的研究。 腎和肝功能損害 根據藥代動力學資料（參見-藥代動力學)，肝或腎功能損害患者無需進行劑量 調整；針對這些患者的臨床經驗有限。 充血性心力衰竭 充血性心力衰竭（CHF）患者使用依那西普時，醫師應特別謹慎。上市后曾有使用 依那西普的患者在有或無明顯促發因素的情況下出現充血性心力衰竭加重的報告。也有 罕見(< 0.1％) 的新發充血性心力衰竭(CHF)的報告，包括沒有已知既存的心血管疾病 的患者發生充血性心力衰竭(CHF)的報告。其中一些患者年齡小于50 歲。兩項用于評 價依那西普治療充血性心力衰竭患者的大規模臨床試驗因缺乏療效而終止。盡管不是最 終結論，但其中一項試驗的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力 衰竭的傾向。 酒精性肝炎 在一項II 期隨機安慰劑對照的研究中，對48 例患有中度或重度酒精性肝炎[終末期肝 病模型（MELD）的平均評分=25] 的住院病人進行依那西普或安慰劑治療。結果顯示，依那 西普治療無效，并且治療6 個月后，依那西普用藥組的死亡率明顯較高。依那西普治療組的 感染發生率也較高。所以，不推薦酒精性肝炎病人使用依那西普治療。對于患有中度或重度 酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時，醫生應謹慎使用。 Wegener 氏肉芽腫 在一項平均持續時間為25 個月安慰劑對照試驗中，89 名成年患者接受依那西普和 標準療法（包括環磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮質激素），結果并未顯示依那西普治療Wegener 氏肉芽腫有效。依那西普治療組出現各種類型非皮膚惡性腫瘤的發生率顯著高于對照組。 不推薦使用依那西普治療Wegener 氏肉芽腫。 治療糖尿病患者的低血糖 曾有患者使用糖尿病治療藥物后使用依那西普發生低血糖癥的報告，其中一些患者 不得不減少使用抗糖尿病的藥物。 對駕駛和機械操作能力的影響 恩利對駕駛和機器操作能力沒有影響或影響可忽略不計。 鈉含量 由于單位劑量本品的鈉含量低于1 mmol（23 mg），低鈉飲食的患者可被告知該藥 物基本上是“無鈉”的。

育齡婦女 育齡婦女需考慮采用合適的避孕，避免在依那西普治療期間或中止治療后三周內懷 孕。 懷孕期 依那西普可通過胎盤屏障。并且懷孕期間接受依那西普治療的女性患者，其所生的 嬰兒血清中已檢測到依那西普。其臨床影響尚不清楚，但是嬰兒可能會有更高的感染風 險。在母親接受最后一劑依那西普后的16 周內，一般不推薦對嬰兒接種活疫苗。 在大鼠和家兔中進行的發育毒性研究中未發現依那西普對胎崽的損害。兩項觀察性 隊列研究針對依那西普對于妊娠結果的作用進行了研究。在一項觀察性研究中，相對于 沒有使用過TNF 抑制劑（包括依那西普和其他TNF 抑制劑（n=164））的妊娠，在妊娠 最初三個月使用過依那西普的患者（n=370）觀察到了更高的重大出生缺陷發生率（調 整優勢比2.4，95％ CI：1.0-5.5）。重大出生缺陷的類型與那些在一般人群中最常報告的 類型一致，且沒有發現特定的畸變規律。自然流產、死產或微小畸形的發生率未見有變 化。另一項觀察性多國注冊研究對在妊娠最初90 天暴露于依那西普的女性（n=425） 與暴露于非生物性藥物的女性（n=3497）的不良妊娠結果的風險進行了比較，未發現主 要出生缺陷的風險升高（粗比值比[OR] = 1.22，95％ CI：0.79 - 1.90；在對國家、孕產婦 疾病、產次、孕婦年齡以及妊娠早期吸煙狀況的因素進行校正后，校正OR = 0.96；95％ CI：0.58 - 1.60）。此研究也顯示妊娠期間暴露于依那西普的女性分娩的嬰兒在輕微出生 缺陷、早產、死產或出生第一年感染方面的風險并沒有升高。妊娠期間，依那西普僅可 在必需情況下使用。 哺乳期的使用 有報道依那西普皮下注射后可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，依 那西普可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由于許多藥物和免疫 球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。必需充 分考慮哺乳對嬰幼兒的益處和治療對患者的益處。生殖能力 還沒有關于依那西普的圍產期和產后毒性以及依那西普對生育力和生殖能力的影 響的臨床前數據。

依那西普和阿那白滯素聯合治療 與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴 重感染的發生率更高（歷史數據）。 另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用依那西普的患者相比，接受基 礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素后，嚴重感染（7％）和中性粒 細胞減少的發病率增高(參見注意事項和不良反應)。尚未證實依那西普和阿那 白滯素聯合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 依那西普和阿巴西普（abatacept）聯合治療 在臨床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）聯合治療導致嚴重不良事件的發 生率增加，并未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見注意事 項）。 依那西普和柳氮磺胺吡啶聯合治療 在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用依那西普后， 與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細胞計數顯著下降。尚 未明確這一發現的臨床意義。當考慮和柳氮磺胺吡啶聯合治療時醫生應小心使用。 無藥物相互作用 臨床試驗發現，依那西普與糖皮質激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非 甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮痛藥或甲氨蝶呤合并使用時未見藥物相互作用。（疫苗使用參 見
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本節內容所展示的數據分別來自4 個在成年類風濕關節炎患者中進行的隨機對照 臨床試驗和4 個在成年強直性脊柱炎患者中進行的臨床試驗。 成人類風濕關節炎 一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究對依那西普的有效性進行了評估。該研究評價 了234 位活動性類風濕關節炎患者，這些患者至少使用了一種但不超過四種改善病情的 抗風濕藥物（DMARD）治療無效，連續6 個月每周2 次皮下注射給予10mg 或25mg 依 那西普或安慰劑。將這項對照試驗的結果以美國風濕病學會（ACR）反應標準對類風濕 關節炎改善的百分比進行呈現。 在治療第3 個月和第6 個月，依那西普治療患者的ACR20 和ACR50 反應高于安慰 劑對照組（第3 個月和第6 個月依那西普的ACR20 分別為62％和59％，安慰劑的ACR20 分別為23％和11％，依那西普的ACR50 分別為41％和40％，安慰劑的ACR50 分別為 8％和5％；在所有時間點依那西普與安慰劑的ACR20 和ACR50 反應進行比較的p?0.01）。 接受依那西普治療的患者中約有15％在3 個月和6 個月時達到ACR70，與之相比，安 慰劑治療組的患者則少于5％。依那西普治療組的患者中，臨床療效一般在開始治療后 1-2 周內出現，基本上總會在3 個月內出現。試驗可見劑量效應關系，10mg 劑量的療效介于安慰劑與25mg 之間。對于ACR 標準中所有指標以及ACR 中沒有涉及的其他RA 指標，如晨僵，依那西普都明顯優于安慰劑。試驗中每三個月要進行一次健康評價問卷 （HAQ），對包括殘疾、生活力、精神健康狀態、一般健康狀態以及關節炎相關的健康 狀況子項進行評價。與安慰劑組相比，依那西普治療的患者在第3 個月和6 個月時， HAQ 的所有亞項均有所改善。 依那西普停藥后，關節炎癥狀一般在一個月內再次出現。停藥達24 個月后再次使 用依那西普治療，根據開放性研究結果，這些患者能和未中斷用藥的患者取得一致的臨 床療效。在接受依那西普連續治療的開放性延長期治療的患者中，已經觀察到長達10 年 的持續療效。 在一項隨機、活性藥對照的研究中對依那西普與甲氨蝶呤有效性進行了比較，該試 驗以盲性放射相評價作為主要終點，在632 位從未接受過甲氨蝶呤治療的活動性類風濕 關節炎成人患者中（病程<3 年）進行。連續24 個月每周兩次皮下注射10mg 或25mg 的 依那西普，甲氨蝶呤的劑量在試驗的前8 周從每周7.5mg 逐漸增加到每周20mg，并持 續到24 個月。25mg 依那西普組在治療2 周內包括活動性發作在內的臨床改善效果與先 前進行的試驗相同，并持續到24 個月。在用藥前患者中度失能，平均HAQ 值為1.4 到 1.5。25mg 依那西普治療12 個月后獲得實質性改善，約44％的患者HAQ 達到正常值 （小于0.5）。這個效果可以維持到研究的第二年。在此研究中，關節結構性損傷采用放射相評價，以Sharp 總分（TSS）及組成部分 即侵蝕（Erosions）評分、關節間隙狹窄（JSN）評分的變化表示。獲得手/腕和腳部在基 線、第6 個月、12 個月、24 個月的放射學圖像。10mg 依那西普對關節結構性損傷的效 果始終低于25mg 的依那西普。25mg 依那西普在12 個月和24 個月的侵蝕評分都明顯 優于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和25mg 依那西普的TSS 和JSN 得分無顯著的統計學差異。結 果見下圖。 另外一項活性對照的隨機雙盲試驗中在682 名成年類風濕關節炎患者中（病程從6 個月至20 年，平均5 年，并對MTX 外至少一種DMARD 治療不佳）比較了依那西普 單獨用藥（25mg 每周2 次）、甲氨蝶呤單獨用藥（7.5-20mg 每周1 次，平均20mg）以 及依那西普和甲氨蝶呤聯合用藥的臨床有效性、安全性和放射學進展。 與依那西普單獨用藥或甲氨蝶呤單獨用藥相比，依那西普/甲氨蝶呤聯合用藥治療 組患者在第24 和52 周達到ACR20、ACR50、ACR70 的比例以及DAS 和HAQ 評分改 善顯著提高（詳見下表）。治療24 個月以后，與依那西普單獨用藥或甲氨蝶呤單獨用藥 相比，依那西普/甲氨蝶呤聯合用藥的優勢也較為顯著。 治療24 個月后，與依那西普組或MTX 單獨用藥相比，依那西普/MTX 聯用后放射 性進展也得到顯著改善。同樣依那西普單藥治療也優于MTX 單藥治療。 在一項分析中，將試驗中由于任何原因脫落的患者均視為發生進展，治療24 個月 時與單獨使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普與甲氨蝶呤合并使用后未出現進展 （TSS 改變≤0.5）的患者比例較高（分別為62％，50％和36％；p<0.05）。依那西普和甲 氨蝶呤單獨使用之間也具有顯著性差異（p<0.05）。試驗中完成全部24 個月治療的患者中，無進展率分別為78％、70％和61％。 一項在420 位活動性RA 患者中進行的雙盲、安慰劑對照的臨床研究中評價50mg 依那西普（25mg×2，皮下注射）每周一次給藥的安全性和有效性。在此項研究中，給予 53 名受試者安慰劑、給予214 名受試者50mg 依那西普每周1 次以及給予153 名受試者 25mg 依那西普每周2 次。在第8 周，兩種依那西普治療方案對改善RA 指征和癥狀的 安全性和有效性相當；第16 周的數據并未顯示兩種治療方案具有可比性（非劣效）。 成人強直性脊柱炎 在3 項隨機、雙盲的研究中評價了依那西普治療強直性脊柱炎的療效，給藥方案為 每周2 次給予25mg 依那西普或安慰劑，試驗總共入組401 例患者，其中203 例給予依 那西普治療。三個試驗中最大的一個試驗，入組的患者年齡在18 歲到70 歲之間（n=277）， 患有活動性的強直性脊柱炎，其定義為：平均晨僵持續時間和嚴重程度的視覺模擬評分 （VAS）須≥30 分，且有如下3 項其它指標中的2 項的VAS 評分須≥30 分：患者總體評 價、夜間疼痛和背部總疼痛的VAS 均值以及10 項Bath 強直性脊柱炎功能指數（BASFI） 問卷的平均評分。使用DMARDs、NSAIDs 或皮質類固醇治療的患者可在研究期間繼續 使用這些藥物的穩定劑量。試驗排除脊椎完全強直的患者。138 例患者持續6 個月每周 兩次皮下注射25 mg 依那西普或安慰劑治療（劑量設定是依據在RA 患者中進行的劑量 摸索試驗確定的）。 主要療性指標是強直性脊柱炎評估指標（ASAS20）4 項中至少有3 項（包括患者的 總體評價、背痛、BASFI 和炎癥）的改善≥20％（ASAS 20），且無剩余指標的惡化。ASAS 50 和70 反應者適用相同的標準，即分別有50％的改善或70％的改善。 與安慰劑相比，在開始治療后兩周，依那西普治療患者的ASAS20、ASAS50 和ASAS 70 得到顯著改善。在接受依那西普治療的強直性脊柱炎患者在第一次訪視時（第2 周）即出現臨床反 應，并在6 個月的治療期間一直保持不變。基線期接受藥物聯合治療的和不聯合用藥的 患者，臨床療效相似。 在兩個較小的強直性脊柱炎試驗中也獲得了類似的結果。 第4 項雙盲、安慰劑對照的試驗中入組了活動期強直性脊柱炎患者356 例，評價給 藥方案為50mg（25×2）每周1 次皮下給藥與25mg 每周2 次皮下給藥的安全性和有效 性。50mg 每周1 次與25mg 每周2 次給藥的安全性和有效性特點相似。

國內開展了兩項針對活動性類風濕關節炎（RA）和強直性脊柱炎（AS）的注冊臨 床試驗。第一項臨床試驗是為期24 周的隨機、多中心、安慰劑對照研究，評價依那西 普在未能對甲氨蝶呤有效應答的中國活動性類風濕關節炎（RA）受試者中的療效和安全 性（0881A1-319-CN）。該研究比較正在接受甲氨蝶呤（MTX）治療的RA 患者，每周一 次皮下注射50mg 依那西普與安慰劑的療效和安全性，包括12 周雙盲治療階段和12 周 安全性開放研究階段。雙盲期共入組156 例患者，其中依那西普 MTX 組77 例，安慰 劑 MTX 組79 例；共149 例受試者完成雙盲期治療， 146 例完成開放期治療。 經過12 周治療，依那西普 MTX 組有62.3％（48/77 例）的受試者達到ACR20（主 要終點），其可信區間為[51.5~73.2％]，比安慰劑 MTX 組（22.8％）高約40％，比例差 值的95％可信區間為[25~54％]。給藥第4 周時，兩組間的比例差值為23％，其95％可信 區間為[9~36％]。此結果具有顯著的意義，表明依那西普 MTX 起效迅速，與安慰劑 MTX 相比顯著改善RA。超過24 周的給藥證明，依那西普 MTX 的安全性與耐藥性與之前的 全球臨床研究結果保持一致。 另一項是為期12 周針對中國強直性脊柱炎（AS）受試者的隨機、雙盲、多中心、 安慰劑對照臨床研究，包括6 周雙盲治療階段和6 周的開放性治療階段（0881A1-322- CN）。雙盲治療期，受試者隨機接受50mg 依那西普或安慰劑每周一次皮下給藥。 共入組152 例受試者，其中依那西普組74 例，安慰劑組78 例；147 例受試者完成 開放治療。經過6 周治療，依那西普組有86.5％（64/74 例）受試者達到ASAS20[主要 終點]，其95％可信區間[78.7~94.3％]，比安慰劑組高57％，比例差值的95％可信區間為 [44.2~69.8％]。給藥第2 周時，兩組間獲得反應的患者比例差為45.3％，95％ 可信區間 為[31.8％~58.8％]，具有顯著意義，表明依那西普起效迅速，與安慰劑相比顯著改善強 直性脊柱炎。12 周的給藥證明，依那西普 MTX 的安全性與耐藥性與全球臨床研究結果 保持一致。

藥理作用：類風濕關節炎和強直性脊柱炎的關節病理多數是由前炎性分子介導的， 這些分子與一個由腫瘤壞死因子（TNF）控制的網絡相聯系。TNF 是類風濕關節炎炎性 反應中一個主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發現 TNF 水平升高。依那西普是細胞表面TNF 受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF 的生物 活性，從而阻斷了TNF 介導的細胞反應。依那西普可能還參與調節由TNF 誘導或調節 的其它下游分子（如：細胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反應。 TNF 是前炎性細胞因子，結合于兩個不同的細胞表面受體：55 千道爾頓（p55）和 75 千道爾頓（p75）的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。兩種TNFR 自然狀態下都以膜結合的 和可溶的形式存在。可溶性TNFR 被認為可以調節TNF 的生物活性。 TNF 主要以同型三聚體的形式存在，它們的生物活性依賴于與細胞表面TNFR 的 交聯。與受體單體相比，可溶性受體二聚體（如：依那西普）對TNF 具有更高的親和 力，被認為是對TNF 結合于其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外，利用一 個免疫球蛋白的Fc 區域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。 毒性研究：在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒 性。一系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由于在嚙齒類動物出現了中 和抗體，所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產期毒性的標準評估。 小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg 或單次靜脈注射劑量1000mg/kg 后，依那西普 未產生致死性或顯著的毒性體征。獼猴持續4 周或者26 周每周兩次，每次15mg/kg（該 劑量下AUC 比人體推薦劑量25mg 時測得的AUC 高27 倍以上）后，未發現劑量限制 性毒性或靶器官毒性。

依那西普的血清濃度以ELISA 方法測定，該方法可以檢測出與ELISA 反應的降解 產物及其原型成分。 吸收 依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48 小時達峰值濃度。絕對 生物利用度為76％。在每周兩次劑量情況下，預期穩態濃度約為單次劑量后觀察值的兩 倍。單次皮下注射25mg 依那西普后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66 μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。50 mg 依那西普每周一次（n=21）和25 mg 依 那西普每周二次（n=16）治療的類風濕關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為：Cmax 分別為2.4 mg/l 和2.6 mg/l；Cmin 分別為1.2 mg/l 和1.4 mg/l；部分AUC 分別為297 mgh/l 和316 mgh/l。在健康志愿者的開放、單劑、2 種治療、交叉試驗中，依那西普單劑50 mg/ml 注射與二支25 mg/ml 同時注射是生物等效的。 在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50 mg 依那西普每周一次（N= 154）和25 mg 每周二次（N = 148），依那西普穩態AUC 分別為466 μg.hr/ml 和474 μg.h/ml。 分布 依那西普的濃度時間曲線為雙指數曲線。依那西普的分布體積中間值為7.6L，而穩 態分布體積為10.4L。 清除 依那西普從體內清除緩慢。半衰期長，約70 小時。類風濕關節炎患者的清除率約 為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr 略低。此外，依那西普的藥代動力學在 類風濕關節炎、強直性脊柱炎患者中類似。 男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。 線性 未正式對劑量反應比例進行測定，但在觀察的劑量范圍內，未發現明顯的清除率飽 和現象。 特殊人群 腎臟損害 雖然在給予患者與志愿者注射放射標記的依那西普后，可以在尿液中測得放射性的 排出，但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。腎臟損害無 需進行劑量調整。 肝損傷 未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。肝損傷無需進行劑 量調整。 老年患者 群體依那西普血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65 到87 歲的患 者清除率和分布體積估計值與65 歲以下的患者相同。