擇捷美（舒格利單抗注射液） 600mg(20.0ml)/瓶

本品須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。
推薦劑量
本品推薦劑量為1200 mg/次，靜脈輸注每3周給藥1次，每次輸注時間為60分鐘或以上，直至出現疾病進展或產生不可耐受的毒性。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南，請見表1所述。有關免疫相關不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。
給藥方法
本品應該由專業衛生人員采用無菌技術稀釋后才可輸注。本品須采用靜脈輸注的方式給藥，輸注應在60分鐘或以上完成。
使用、處理、處置的特殊說明：
●禁止靜脈內推注或快速注射( Bolus) 。
●藥物配置前確保藥物溶液是澄清、透明、無肉眼可見微粒。
●以注射器抽取舒格利單抗注射液，注射液體積一共40mL (20 mL./瓶:2瓶) 。注入至250 mL生理鹽水(0.9％ 氯化鈉溶液)靜脈輸液袋中。
●混合時輕輕顛倒混勻，禁止震搖。
●輸注時間應不低于60分鐘，若出現1-2級輸液反應，可暫停輸液或適當延長輸液時間，出現3級及以上輸液反應立即停止輸液并予以對癥處理。
●請勿使用同一輸液管與其他藥物問時給藥。
●建議藥物應在配制完成后立即給予患者，以避免配制好的藥物暴露于室溫超過推薦的6小時限制。其中，6小時的時間限制包括藥物室溫貯存、靜脈輸液袋中輸注液貯存和輸注持續時間。如果需要推遲使用配制好的藥物，則可將其置于2~-8C冰箱中，不超過24小時。

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與舒格利單抗相關的不良反應及其近似的發生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
安全性特征總結
舒格利單抗的安全性數據來自于5項臨床研究共計540例接受舒格利單抗單藥治療及聯合含鉑化療治療的患者。其中單藥治療臨床研究為4項，共計220例患者。舒格利單抗聯合含鉑化療治療的臨床研究I項CS1001 302,為非小細胞肺癌患者(N=320)。上述研究中540例患者接受的舒格利單抗用藥均為1200mg固定劑量每3周一次。接受舒格利單抗單藥治療的220例患者中所有級別的不良反應發生率為78.6％，最常見(發生率≥10％)的不良反應包括:發熱、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸：氨基轉移酶升高、貧血，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺功能減退癥、蛋白床。3級及以上不良反應發生率為14.5％，其中發生率三≥1％的包括:貧血、甲狀腺功能減退癥、中性粒細胞減少癥、低鈉血癥。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中所有級別的不良反應發生率為79.1％，最常見(發生率≥10％)的不良反應包括:天門冬氨酸氨蒸轉移酶升高、皮疹、高血糖癥、骨骼肌肉疼痛、腹痛、低鈉血癥、疲乏。3級及以上不良反應發生率為12.8％，其中發生率≥1％的包括:低鈉血癥、高甘油三酯血癥、肝功能異常、高血糖癥和糖尿病。
不良反應匯總表
表2列出了舒格利單抗在臨床研究中以單藥治療或與化療聯合治療中觀察到的不良反應。已知的單獨使用舒格利單抗或化學療法發生的不良反應可能在這些藥物聯合治療期間發生，即使這些反應未在聯合治療的臨床試驗中報道。按照系統器官分類和發生頻率列出這些反應。發生頻率定義如\"下：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至< 1/10)，偶見(≥1/1,000至< 1/100)，罕見(≥1/10,000至< 1.000)，十分罕見(<1/10,000)。在每個發生頻率分組內，不良反應按首選術語的頻率降序排列。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者無需進行劑量調整。
腎功能不全
目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數據，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,基于群體藥代動力學結果(參見[藥代動力學] )，如需使用，無需進行劑量調整。
兒童人群
本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
老年人群
老年(≥65歲)與年輕患者(<65 )在安金性或有效性上未出現總體的差異。
無需在這一人群中進行劑量調整。
特定不良反應描述
本品的特定不良反應來自于上述的5項臨床研究共計540例患者的免疫相關不良反應數據。兔疫相關不良反應管理指南詳見[注意事項]。
免疫相關性肺炎
接受舒格利單藥治療的220例患者中,總計3例(1.4％)患者報告了免疫相關性肺炎。
其中2級為1例(0.5％)， 3級為2例(0.9％)。至首例事件發生的中位時間為126.0天(范圍：72-342天) ，中位持續時間尚未達到(范圍: 2-511天) ，1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％) 患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40 mg強的松等效劑量)系統性皮質類固醇治療。3例患者中，1例患者病悄緩解。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計4例(1.3％) 患者發生了免疫相關性肺炎，2級為2例(0.6％)，3級為1例(0.3％)，5級為1例(0.3％)。至首例事件發生的中位時間為84.5天(范圍: 78-165 天),中位持續時間為113.0天(范圍：18-122天)。3例(0.9％) 患者終止治療，2例(0.6％) 患者暫停給藥。4例患者接受了高劑量(每天≥40mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。其中2例患者病情已恢復，
I例患者病情緩解。
免疫相關性肝炎
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計4例(1.8％)患者發生了免疫相關性肝炎。其中2級為I例(0.5％),3級為3例(1.4％)。至首例事件發生的中位時間為98.5天(范圍:22-190天)，中位持續時間尚未達到(范圍: 38-331 天)。1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％) 患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40 mg強的松等效劑量)系統性皮質類固醇治療。4例患者中，1 例患者病情已恢復，1 例患者病情緩解。接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計5例(1.6％)患者發生了免疫相關性肝炎，3級為4例(1.3％)，4級為1例(0.3％)。至首例事件發生的中位時間為106.0天(范圍: 18-127 天)，中位持續時間未達到(范圍: 5-260天)。3例(0.9％ ) 患者終止治療，2例(0.6％)患者暫停給藥。5例患者均接受了高劑量(每天≥40 mg
強的松等效劑量)皮質類固醇治療。5例患者中，4例患者病情緩解。
免疫相關性內分泌疾病
甲狀腺功能減退
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計30例(13.6％)患者發生了免疫相關性甲狀腺功能減退，其中1級為22例(10.0％), 2級為5例(2.3％), 3級為3例(1.4％)。至首例事件發生的中位時間為83.5天(范圍; 11-500天) ，中位持續時間尚未達到(范圍: 8-490天)。1例(0.5％) 患者終止治療，3例(1.4％)患者暫停給藥。10 例患者接受甲狀腺激素替代治療。30例患者中，6例患者病情已恢復。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計25例(7.8％)患者發生了免疫相關性甲狀腺功能減退，1 級為15例(4.7％) ，2級為10例(3.1％) 。至首例事件發生的中位時間為91.0天(范圍: 19-214天) ，中位持續時間為143.0天(范圍: 7-336天)。4例(1.3％)患者暫停給藥。25例患者中，有16例患者接受了甲狀腺激素替代治療?？傆嬘?例患者的病情已恢復，10例患者病情緩解。
里狀腺功能亢進
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計15例(6.8％) 患者發生了免疫相關性甲狀腺功能亢進。其中I級為13例(5.9％) , 2級為1例(0.5％)，3級為1例(0.5％)。至首例事件發生的中位時間為63.0天(范圍: 11-750 天)，中位持續時間為44.0天(范圍: 10-456天) 。1例(0.5％) 患者暫停給藥。15例患者中，10例患者病情己恢復。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計18例(5.6％) 患者發生了免疫相關性甲狀腺功能亢進，I級為17例(5.3％)，2級為1例(0.3％)。至首例事件發生的中位時間為48.0天(范圍: 41-240天) ，中位持續時間為44.0天(范圍: 7-233天)。18例患者中，有3例患者接受了抗甲狀腺藥物治療?？傆?4例患者的病情已恢復，2例患者病情緩解。
里狀腺炎，
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計4例(1.8％)患者發生了免疫相關性甲狀腺炎，均為1級。至首例事件發生的中位時間為63.0天(范圍; 40-176天) ，接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計2例(0.6％) 患者發生了免疫相關性甲狀腺炎，均為1級。全首例事件發生的中位時間為133.0天(范圍: 99-167天)，中位持續時間未達到(范圍:117-204天)。1例發生了免疫介導性甲狀腺炎的患者在接受甲狀腺治療后，病情緩解，另1例發生了抗甲狀腺抗體陽性的患者未接受甲狀腺治療，病情尚未緩解。
垂體炎
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計2例(0.9％) 患者報告了免疫相關性垂體炎，均為1級。至首例事件發生的中位時間為168.0天(范圍: 42-294天) ，2例患者的垂體炎持續時間均為22.0天。無患者接受系統性皮質類固醇治療，2例患者均已恢復。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，米發生免疫相關性垂體炎。
糖尿病
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計2例(0.9％) 患者發生了免疫相關性糖尿病，1級和2級各1例(0.5％)。至首例事件發生的中位時間為268.5天(范圍:126-411天)，中位持續時間尚未達到(范圍: 30-367天) 。2例患者中，1例患者病情緩解。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計2例(0.6％)患者發生了兔疫相關性糖尿病，均為1級。至首例事件發生的中位時間為33.5天(范圍:23-44天),中位持續時間為32.0天(范圍: 5-44 天)。2例患者均未接受降糖藥物治療。1例患者的病情已恢復。
免疫相關性皮膚不良反應
韭嚴重皮膚不良反應.
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計8例(3.6％) 患者發生了免疫相關性非嚴重皮膚不良反應。其中1級為5例(2.3％)，2級為3例(1.4％)。至首例事件發生的中位時間為46.5天(范圍: 7-358 天)，中位持續時間為273.0天(范圍; 77-476天)。無患者接受系統性皮質類固醇治療。8例患者中，5例患者病情已恢復。接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計14例(4.4％) 患者發生了免疫相關性非嚴重皮膚不良反應，1級為8例(2.5％) ，2級為6例(1.9％) 。至首例事件發生的中位時間為21.0天(范圍: 6-284 天)，中位持續時間為12.0天(范圍: 4-113 天)。2例(0.6％) 患者暫停給藥。6例患者接受了全身皮質類固醇治療，1 例患者按受了高劑量(每天≥40 mg強的松等效劑量)皮質類固醇治療。14 例患者中，12例患者的病情已恢復，1例患者病悄緩解。
嚴重皮膚不良反應
接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計1例(0.5％) 患者發生了免疫相關性.嚴重皮膚不良反應。該患者于3天和29天分別出現3級瘙癢癥和3級斑丘疹，并分別持續了342和316天。該患者因嚴重皮膚不良反應(瘙癢癥)而導致暫停給藥，未因嚴重皮膚不良反應接受系統性皮質類固醇治療。該患者瘙癢癥和斑丘疹尚未緩解。
接受舒格利單抗聯合含鉑化療的320例患者中，總計2例(0.6％)患者發生了免疫相關性嚴重皮膚不良反應(首選術語PT:皮疹)，均為3級事件。至首例事件發生的中位時間為38.5天(范圍: 19-58 天)，中位持續時間為19.0天(范圍: 12-26天)。2例(0.6％) 患者均因嚴重皮膚不良反應而暫停給藥。2例患者中，有I例患者接受了全身皮質類固醇治療。2例患者病情均已恢復。

免疫相關不良反應
接受本品治療的患者可發生免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可發生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷本品治療、給予皮質類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級兔疫相關不良反應需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關不良反應，根據臨床指征，給子1-2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。
本品給藥后任何復發性3級或4級免疫相關不良反應(內分泌疾病除外)，末次給藥后12周內2級或3級免疫相關不良反應未改善到0-1級(內分泌疾病除外)，以及末次給藥后12周內皮質類固醇類能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應永久停藥。

妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的安全性數據。根據文獻數據，在曬齒類動物模型中，通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PID-L1通路的主要功能之一，阻斷PD-L1信號通路可破壞母體對于胎仔的耐受性，增加胎仔流產的風險。已知人源性lgG可通過胎盤屏降，而本品屬于IgG4類型的一種重組抗PD-LI完全人源化單克隆抗體，因此可能會通過母體被轉運到發育中的胎兒體內?；谀壳皩τ谄渥饔脵C制的理解，PD-1/PD-LI阻斷性抗體具有潛在的胚胎胎兒毒性，妊娠期暴路本品不僅可能會增加自然流產及胎兒死亡的風險，并且也可能會增加胎兒發生免疫相關性疾病或者J正常免疫應答被改變的風險。除非臨床獲益大于潛在風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，人IgG也會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少6個月內停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受舒格利單抗治療期間，以及最后一次舒格利單抗給藥后至少6個月內應采取有效避孕措施。
生育力
尚無關于舒格利單抗對于生育力潛在影響的臨床數據，本品對男性和女性生育力的影響尚不明確。

非小細胞肺癌
CS 1001-302:舒格利單抗聯合含鉑化療用王一線晚期韭小細胞肺癌患者的隨機雙盲研究
CS1001-302研究為一項多中心、隨機對照、雙盲的I期注冊臨床研究，旨在評價舒格利單抗聯合含鉑化療對比安慰劑聯合含鉑化療，在未經系統性治療的、IV期非小細胞肺癌患者中的有效性和安全性。該研究入組患者包含組織學檢查證實為非鱗狀非小細胞肺癌(EGFR敏感性突變陰性)或鱗狀非小細胞肺癌的患者。符合入組標準的患者，按照2:1的比例隨機分組，預設的隨機的分層因素包括: PD-L1 表達(PD-LI≥1％Vs. PD-LI < 1％)、BCOG評分(0vs. 1)、腫瘤組織學(鱗狀vs.非鱗狀).研究中非鱗狀NSCLC患者接受的治療如下:
舒格利單抗1200mg 培美曲塞500mg/m2 卡鉑AUC=5m/nL/min,靜脈輸注，每21天為一個給藥周期，每周期第1天，共4個給藥周期: 4個給藥周期后舒格利單抗1200 mg 培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，每3周I次，維持治療。
\"安慰劑 培美曲塞500 mg /m2 卡鉑AUC=5mg/mL/min,靜脈輸注，每21天為一個給藥周期，每周期第1天，共4個給藥周期:4個給藥周期后安慰劑 培美曲塞500mg/ m2靜脈滴注，每3周1次，維持治療。

藥理作用
程序性死亡配體-1 (PD-LI) 可表達在腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞上。當PD-L1與T細胞及抗原遞呈細胞上:的PD-I和B7.1受體結合時，可抑制細胞毒性T細胞活性，T細胞增殖和細胞因子釋放,從而在腫瘤微環境中抑制抗腫瘤免疫應答。
舒格利單抗是一種可直接結合PD-L1的人免疫球蛋白G4 (IgG4) 單克隆抗體，可抑制PD-LI與程序性細胞死亡因子-1 (PD-1)及白細胞分化抗原CD80 (B7])的結合。舒格利單抗未明顯誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-LI活性可減慢腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性
舒格利單抗尚未開展遺傳毒性研究。
生殖毒性
舒格利單抗未開展生殖毒性試驗。通過文獻評估對生殖的影響，PD-L1/PD-1 信號通路的主要功能是通過保持母體對胎兒的免疫耐受以維持妊娠。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-LI信號可破壞對胎兒的免疫耐受，并增加胎仔流產。因此，妊娠期給予舒格利單抗的潛在風險包括流產率或死胎增加。文獻報道，未見與PD-L1/PD-1信號通路阻斷相關的胎兒畸形，但在PD-1與PD-L1基因敲除小鼠中可見免疫介導的疾病。基于其作用機制，胎兒暴露于舒格利單抗可能會增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫反應的風險。
致癌性
舒格利單抗尚未進行致癌性研究。
其他毒性
食蟹猴重復給藥4周、26周(每周一次)毒性試驗中，部分動物可見眼部不良反應，包括視網膜色素變性，局灶性角膜渾濁。
文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-L1/PD-1信號通路可導致某些感染的嚴重程度增加，以及炎癥反應增強。與野生型對照組相比，PD-1 基因敲除小鼠感染結核分枝桿菌后可見生存期明顯縮短，該結果與這些動物體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。
另外，PD-L1 和PD-1敲除小鼠、或注射了PD-L1阻斷抗體的小鼠在感染淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒后存活率降低。

藥效動力學
受體占有室生物分析
受體占有率(RO)分析旨在定量舒格利單抗與細胞表面PD-LI的結合率。在1001-102研究中，在給藥前(第1天)、第2周期給藥前(第21天)和第4周期給藥前(第63天)采集肝素鈉抗凝全血樣本。
使用外周全血樣本中的CD3 T細胞作為替代物，通過流式細胞儀檢測新鮮血樣中舒格利單抗的RO水平。采集3例患者(10 ng/kg組)和4例患者(1200 mg組)的血樣進行RO分析。在C2DI給藥前時間點，7例可評價患者的CD3 T細胞顯示100％RO。值得注意的是，與1200 mg劑量組相比，3例較低劑量組(10 mg/kg)患者的RO已顯示飽和。在C4D1給藥前時間點，3例患者的RO保持在較高水平(76％- 100％)。
藥代動力學
在29例中國晚期實體瘤患者進行的每3周1次給藥舒格利單抗進行了不同劑量單次和多次給藥研究。研究結果顯示，舒格利單抗的暴露量(AUC和Cmax)在3 mg/kg至40mg/kg的劑量范圍內(包括1200me固定劑量)接近劑量線性相關性增加。每3周1次給藥，在4次給藥后，藥物基本達到穩態濃度。
吸收
本品為靜脈滴注給藥，于給藥結束后達到藥物峰濃度。晚期實體瘤患者(n=16)單次給藥1200 mg后，藥物峰濃度(幾何變異系數)為422.59ug/ml (22.76％) 。
分布
晚期實體瘤患者(n=16) 單次給藥后表觀分布容積(幾何變異系數)為4.25L(24.18％)。
代謝
抗體藥物并非通過代謝酶代謝途徑分解。
消除
晚期實體瘤患者(n=16) 單次給藥1200 mg后舒格利單抗的平均消除率(幾何變異系數)為0.176L/天(32.98％)，消除半衰期(幾何變異系數)為17.56天(6.24％)。
一項基于晚期實體瘤、復發難治NK/T細胞淋巴瘤、復發難治經典型霍奇金琳巴瘤及一線晚期轉移性非小細胞肺癌的群體藥代動力學分析顯示，體熏、白蛋白、性別、腫瘤類型是清除率和中央室分布容積的協變量，肌酐清除率是藥物清除率隨時間變化的相關參數的協變量，但根據協變量對舒格利單抗藥代動力學特征的影響程度，認為協變:量對舒格利單抗的系統暴露量的影響沒有顯著臨床意義=其余因素包括基線年齡、性別、丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 、天門冬氨酸氮基轉移酶(AST) 、美國東部腫瘤協作組體力狀態(ECOG) 、最佳總體療效(BOR)對舒格利單抗藥代動力學特征沒有顯著影響?；谌后w藥代動力學模型，舒格利單抗的消除率隨時間變化而降低，穩態時的清除率相比基線清除率( 相對標準誤差) 0.259 L/天(2.32％) 下降約30.85％，研究認為降低的清除率不具備顯著臨床意義?；谀Ｐ皖A測，藥物在非小細胞肺癌患者中的消除半衰期約為20.4天。
免疫原性
與所有治療用蛋白質一樣，舒格利單抗亦有發生免疫原性的可能。II期NSCLC研究共收集免疫原性樣品1471個(患者309例)。在該項研究中，與舒格利單抗相關的抗藥物抗體(ADA)陽性患者28例(9％) ,藥物不相關ADA陽性患者25例(8.1％)。對所有ADA陽性樣本進行中和抗體(NAb)檢測，NAb陽性患者5例(1.6％)?；诂F有數據，ADA未顯示出對本品藥代動力學特性造成顯著影響，亦末顯示出對安全性和有效性的影響。