1.在[注意事項]部分詳細說明了下列安全性問題:
新發(fā)心衰或心衰惡化；肝損傷；服用非保鉀類利尿劑引起低鉀血癥和低鎂血癥的患者；QT間期延長、
2.臨床研究經(jīng)驗:
在5項安慰劑對照研究(即ATHENA、EURIDIS、 ADONIS、ERATO和DAFNE)的基礎(chǔ)上，對決奈達隆400 mg每日兩次(bid)用于房顫(AF)或房撲(AFL)患者的安全性進行了評價。在這些研究中，共計6285名患者進行了隨機分組治療，3282名患者接
受了本品400 mg每日兩次治療，2875名患者接受了安慰劑治療。在整個研究期間，平均暴露時間為12個月。在ATHENA研究中，最長隨訪期為30個月。
在臨床試驗中，決奈達隆組、安慰劑組患者因不良反應(yīng)而提前停藥的比例分別為11.8％、7.7％。導(dǎo)致本品停藥的最常見不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂(3.2 ％ vs安慰劑組的1.8％)以及QT問期延長(1.5％vs安慰劑組的0.5％)。
在臨床研究中，決奈達隆400mg每日兩次組最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱。
在AF或AFL患者中，用決奈達隆400 mg每日兩次治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)要比安慰劑更常見。
表1按系統(tǒng)器官分類列出不良反應(yīng)，并以發(fā)生率降序排列。
對人口統(tǒng)計學(xué)因素(如，性別或年齡對不良事件發(fā)生率的影響)的評估表明任何亞組均無不良事件增加。
3.上市后經(jīng)驗:
上市后臨床應(yīng)用期間發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng):
由于這些反應(yīng)是從人數(shù)不確定的人群中自發(fā)報告的，因此并不總能可靠地估算出其頻率或證實具與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
1)心臟：新發(fā)或加重的心力哀竭，少數(shù)伴1:1房室傳導(dǎo)房撲的報道[見注意事項]。
2)肝臟：肝損傷[見注意事項]
3)呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化)
4)免疫系統(tǒng)：速發(fā)過敏反應(yīng)(包括血管性水腫)
5)血管：脈管炎，包括白細胞被裂性脈管炎。

本品禁用于以下患者：
對本品活性成份或任何輔料過敏。
●永久性心房顫動(不打算或無法轉(zhuǎn)復(fù)正常竇性心律的患者)，見警告、注意事項。
●血液動力學(xué)不穩(wěn)定的患者
●近期出現(xiàn)失代償需住院治療或癥狀為紐約心臟學(xué)會分類IV級的癥狀性心衰(見警告和注意事項)
●二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征患者(除非已安裝正常工作的起搏器)。
●心動過緩(每分鐘心率小于50次)的患者。
●伴隨使用強效CYP3A抑制劑，如酮康唑、伊曲康理、伏立康唑、環(huán)孢霉素，泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韋[參見藥物相互作用]。
●伴隨使用可以延長QT間期以及可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速風(fēng)險的藥品或天然藥物，如酚噻嗪類抗精神病藥、西沙必利、芐普地爾，三環(huán)類抗抑郁藥、特非那定、某些口服大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥。
●之前有過與使用胺碘酮有關(guān)的肝毒性或肺毒性。
Bazet QTc間期≥500 ms或PR間期> 280 ms。
●重度肝損傷
●妊娠(X級) :孕婦服用本品時可能對胎兒造成傷害。孕婦或計劃懷孕的婦女楚用本品。如果在妊娠期問使用了本品，或者患者在服用本品期間懷孕，應(yīng)當告知患者對胎兒的潛在風(fēng)險[參見孕婦及脯乳期婦女用藥]。
●哺乳婦女[參見孕婦及哺乳期婦女用藥]。

●紐約心臟學(xué)會IV級或失代償性心力衰竭中的心血管性死亡
鹽酸決奈達隆片禁用于紐約心臟學(xué)會IV級心力衰竭、近期有失代償需要住院的癥狀性心力衰竭患者，因為它使死亡風(fēng)險加倍。
●永久性心房顫動中的心血管性死亡和心力衰竭
在永久性心房顫動患者中，鹽酸決奈達隆片使心血管性死亡(主要為心律失常)和心力衰竭事件的風(fēng)險加倍，應(yīng)用決奈達隆治療的患者，應(yīng)至少每3個月進行1次心律監(jiān)測。對正處于心房顫動的患者應(yīng)給予心臟復(fù)律(如果有臨床指征)或由于決奈達隆對永久性心房顫動患者沒有益處，如果不需要節(jié)律控制策略，應(yīng)停用鹽酸決奈達隆片
●永久性心房顫動中的卒中風(fēng)險增加
在永久性心房顫動患者的一項安慰劑對照研究中，決奈達隆與卒中的風(fēng)險增加相關(guān)，特別是在治療的最初2周。只有接受適當抗血栓治療的竇性心律患者才可開始使用鹽酸決奈達隆片[見藥物相互作用]。
●在治療過程中新出現(xiàn)心衰或者心衰惡化的患者
在上市后監(jiān)測中，已有在鹽酸決奈達隆片治療期間發(fā)生心力衰竭或心力衰竭加重的報告。在永久性心房顫動患者進行的一項安慰劑對照研究中，左心室功能正常和無癥狀性心力衰竭病史的患者的心衰發(fā)生率增加，有心力衰竭或左心室功能不全
病史患者的心衰發(fā)生率也增加。如果患者出現(xiàn)心衰的癥狀或體征，如體重增加、體位性水腫或呼吸困難逐漸加重，則應(yīng)建議患者向內(nèi)科醫(yī)生咨詢。如果出現(xiàn)心力衰竭或心衰加重而需要住院，應(yīng)停用鹽酸決奈達隆片。
●肝損傷
在上市后監(jiān)測中，已有應(yīng)用鹽酸決奈達隆片治療患者出現(xiàn)肝細胞性肝損傷包括需要移植的急性肝衰竭的報道。對于應(yīng)用鹽酸決奈達隆片治療的患者，建議在出現(xiàn)提示肝損傷的癥狀(如食欲減退、惡心、嘔吐、發(fā)熱、不適，疲勞、右上象限腹痛、黃疸、黑尿或痛癢)時立即報告。

ATHENA研究
ATHENA是一項隨機、雙盲、國際多中心、安慰劑對照的決奈達隆臨床研究，共納入4628例伴有AF/AFL新發(fā)病史的竇性心律或?qū)⑥D(zhuǎn)為實性心律的患者。研究的目的為了考察決親達隆能否延緩任何原因?qū)е碌乃劳龌蛐难茉驅(qū)е碌淖≡骸?br />最初計劃入組患者年齡為≥70歲，或<70歲并伴有至少1種危險因子(包括高血壓、糖尿病、腦血管意外史、左心房直徑≥50m或LVEF <0.40)，后將入組標準改為患者年齡≥75歲，或≥70歲井伴有至少1種危險因子。患者必須患有AF/AFL并在之前6個月內(nèi)有記錄證明的竇性心律。患者在隨機分組時可能為AF/AFL或為竇性心律，但是，非竇性心律的患者計劃在抗凝治療后接受電或化學(xué)轉(zhuǎn)復(fù)為正常竇性心律。
受試者隨機入組，在進行包括β受體阻滯劑(71％)，ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體陽滯劑(ARSs)(69％)、地高辛(14％)、 鈣拮抗劑(14％)、 他汀類藥物(39％)、口股抗凝藥(60％)，阿司匹林(44％)、其它長期抗血小板治療藥(6％)和利尿劑(54％)在內(nèi)的心血管病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時接受≤30個月(隨訪中位數(shù): 22個月)鹽酸決奈達隆片400mg每日2次(2301名患者)或安慰劑(2327名 患者)的治療。
研究的主要終點指標為至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r間，或至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。對至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間，至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r間、至心血管死亡的時間和至所有致死原因的時間都進行了分析。
患者的年齡范圍為23-97歲，42％的患者≥75歲，47％的患者為女性，大多數(shù)為白種人(89％)，約71％的患者無心衰史。射血分數(shù)的中位數(shù)為60％，29％的患者存在心力衰竭，多為紐約心臟學(xué)會分類Ⅱ級(17％)，大多數(shù)忠者伴有高血壓(86％)和器質(zhì)性心臟病(60％)
結(jié)果見表3:與安慰劑相比，決奈達隆使由于心血管原因住院或任何原因?qū)е滤劳龅暮喜⒔K點減少了24.2％，這一差值完全是由于它對心血管疾病住院(主要足與AF有關(guān)的住院)的影響所致。
其它終點，任何原因?qū)е滤劳龊托难茉驅(qū)е率状巫≡呵闆r見表3。次要終點為某種特定類型金部首發(fā)事件，無論它們之前是否為不同類型的事件。
EURIDIS和ADONIS研究:
在EURIDIS和ADONIS研究中，以前發(fā)作過AF或AFL的竇性心律患者共計1237名，在門診進行隨機分組，在常規(guī)治療(包括口服抗凝劑，β受體阻滯劑，ACE抑制劑或ARB、長期抗血小板藥、利尿劑、他汀類藥物，地高辛和鈣離子通道阻滯劑)基礎(chǔ)上，給予決奈達隆片400 mg每日2次(n=828)或安慰劑(n=409)治療。患者在研究入組前3個月內(nèi)至少有一次有ECG證實的AF/AFL發(fā)作，但至少有1小時為突性心律。患者年齡在20歲至88歲之間。大部分為高加索人(97％)、 男性(70％)患者。最常見的合井癥為高血壓(56.8％)和器質(zhì)性心臟病(41.5％) ，包括冠心病(21.8％) 。對患者隨訪12個月。
在EURIDIS研究和ADONIS研究的匯總數(shù)據(jù)及單一試驗中，決奈達隆推遲了AF或AFL(主要終點)的首次復(fù)發(fā)時間，在12個月的研究期間，AF/AFL首次復(fù)發(fā)的風(fēng)險約降低了25％，12個月時的復(fù)發(fā)率絕對差異約為11％。
近期因癥狀性心衰和重度左室收縮功能不全(室壁運動指數(shù)≤1.2)住院治療的患者，隨機分入本品400 mg每日兩次組或相匹配的安慰劑組，主要復(fù)合終點為全因死亡或因心衰住院治療。入組ANDROMEDA的患者主要為紐約心臟學(xué)會Ⅱ級(40％)和Ⅲ (57％)級，只有25％在隨機分組時有心房顫動。在招募了627名患者和中位隨訪時間為63天時，本試驗因決奈達隆組死亡率過高而終止。決奈達隆組有25例患者(8.1％)死亡，而安慰劑組有12例患者(3.8％) 死亡，風(fēng)險比為2.13 (95％(1: 1.07-4.25; ρ=0.027) ;死亡的主要原因為心衰惡化。決奈達隆組中還出現(xiàn)因心血管原因住院增加的情況(71例，安慰劑組51例)[參見警告和禁忌]
PALLAS研究:
永久性心房顫動(在隨機化前2周內(nèi)記錄到心房顫動，至少在隨機化前6個月心臟復(fù)律失敗或未計劃心臟復(fù)律)且伴有其他血栓栓塞危險因素(冠狀動脈疾病、既往卒中或TIA、癥狀性心力衰竭，LVEF <40％、外周動脈閉塞性疾病或年齡>75歲且伴有高血壓和糖尿病)的患者，被隨機分配至決奈達隆400 mg每日2次組或安慰劑組。當入組3236名患者后(安慰劑=1617，決奈達隆=1619)，安慰劑組中位隨訪期3.7個月，決奈達隆組3.9個月時，由于下列事件發(fā)生率顯著增加，研究被終止:
死亡率:決奈達隆組25例，安慰劑組13例(HR: 1.94; Cl:0.99. 3.79)。決奈達隆組的大多數(shù)死亡被歸因為心律失常/猝死(HR:3.26; Cl: 1,06.10.0)。在決奈達隆組死于心律失常的13例思者中，11例患者報告有基線地高辛治療。安慰劑組因心律失常死亡4例，均未使用地高辛。
卒中:決奈達隆組23例，安慰劑組10例(HR:2.32; C:1.11-4.88)。在治療的最初2周觀察到?jīng)Q奈達隆組卒中風(fēng)險增加 (決奈達隆組10例，安慰劑組1例)，大多數(shù)決奈達隆治療患者的INR未達到2.0-3.0 [見注意事項]。
決奈達隆組中因心力衰竭住院:決奈達隆組43例/安慰劑組24例(HR:1.811;Cl:1.10-2.99)

藥理作用
決奈達隆顯示了Vaughan-Williams所有4類抗心律失常藥的特性，但尚不清楚哪個特性對決奈達隆臨床效應(yīng)的貢獻程度。
毒理研究
遺傳毒性:
決奈達隆Ames試驗、 程序外DNA合成試驗或人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。中國倉鼠V79試驗加入S9時結(jié)果為陽性。
生殖毒性:
大鼠經(jīng)口給予決奈達隆≥10mg/kg (根據(jù)mg/m2推算，相當于人體最大推薦劑量的0.12倍)，可見雌性大鼠發(fā)情周期不規(guī)律和周期停止的發(fā)生率增加。
決奈達隆100 mg/kg (相當于人體最大推薦劑量的1.2倍)，可見黃體、著床和活胎減少，未見對雄性大鼠交配行為或生育力的明顯影響。
妊娠大鼠經(jīng)口給予決奈達隆≥80 mg/kg/天(相當于人體最大推薦劑量)，可見胎仔外觀，內(nèi)臟和骨骼騰形(顱裂、腭裂、松果體外翻不完全、短領(lǐng)、頸動脈部分融合、軀體動脈部分融合、肝葉異常、下腔靜脈部分重復(fù)、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的發(fā)生率增加。妊娠免經(jīng)口給予決奈達隆≥20 mg/kg (試驗的最低劑量，約為人體最大推薦劑量的1/2)，可見胎仔骨骼異常(胸廓和椎骨不規(guī)則、骨盆不對稱)的發(fā)生率增加。
致癌性:
小鼠和大鼠經(jīng)口給子予決奈達隆劑量高達70 mg/kg/天和300 mg/kg/天，給藥2年，可見雄性小鼠(300 m/kg/天，或根據(jù)AUC計算為人體最大推薦劑量的5倍)組織細胞性肉瘤、雌性小鼠(300 mg/kg/天，或根據(jù)AUC計算為人體最大推薦劑量的B倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70 mg/kg/天，或根據(jù)AUC計算為人體最大推薦劑量的5倍)血管瘤的發(fā)生率增加。
藥效學(xué)
電生理效應(yīng):
健康受試者口服決奈達隆1600 mg每日一次，或800 mg每日兩次，共給藥14天，以及1600 mg每日兩次，共給藥10天后，研究決奈達隆對12導(dǎo)聯(lián)ECG指標(心率、PR和QTc)的影響。在400 mg每日兩次給藥組，未見決奈達隆對心率的明顯影響; 800 mg每日兩次給藥組可見心率中度降低(約為4bpm) 。延長PR間期有明顯的劑量依賴效應(yīng)，在400 mg每日兩次給藥組，PR間期增加5 ms,在1600 mg每日兩次給藥組，PR間期增加高達50 ms。延長QT問期有中度的劑量依賴效應(yīng)，在400 mg每日兩次給藥組，QTc間期增加10 ms,在1600 mg每日兩次給藥組QTc間期增加高達25 ms.
DAFNE研究:
DAFNE是在房顫復(fù)發(fā)患者中進行的一項劑量反應(yīng)研究，評價了決奈達隆在維持竇性心律方面相對于安慰劑的效應(yīng)，本研究的決雜達隆劑量為400 mg、600 mg和800 mg,每日兩次給藥。在這一小規(guī)模研究中，400 mg以上劑量并不顯示更有效且耐受性稍差。