思力華（噻托溴銨吸入粉霧劑） 18μg/30粒膠囊(含藥粉吸入器)

以下方法用于指導患者使用 HandiHaler (藥粉吸入器) 吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。
記住需完全按醫(yī)生的指導使用噻托溴銨。
HandiHaler (藥粉吸入器) 吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設計的，不得用于其它任何藥物。您的 HandiHaler (藥粉吸入器) 吸入裝置可以連續(xù)使用一年。
HandiHaler (藥粉吸入器) 吸入裝置包括：防塵帽；吸嘴；基托；刺孔；按鈕；中央室
1. 為打開防塵帽，完全按下刺孔按鈕，再松開。
2. 向上拉打開防塵帽。然后打開吸嘴。
3. 從皰狀包裝中取出一粒膠囊 (只在用前即刻取出) ，將其放入中央室中，如圖所示，無論以何種方式放置膠囊均可。
4. 用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
5. 手持 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然后松開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當您吸氣時藥物便可釋放出來。
6. 完全呼氣 (先做一次深呼吸) 。注意：無論何時都應避免呼氣到吸嘴中。
7. 舉起 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應足以能聽到膠囊振動。吸氣到肺部全充滿時，盡可能長時間地屏住呼吸，同時從嘴中取出 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置。重新開始正常呼吸。重復步驟 6 和 7 一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
8. 再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊并棄之。關閉吸嘴和防塵帽，將 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置保存起來。
9. 清潔您的 HandiHaler (藥粉吸入器) 吸入裝置：每月清潔一次 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置。打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末， 將 HandiHaler (藥粉吸入器) 裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾干，需 24 小時。因此，應在剛用過之后進行清潔，這樣可以保證下次使用。必要時吸嘴的外面可以用微潮的 (而非濕的) 紙巾清潔。
10. 取出膠囊的方法
1. 沿著皰狀包裝上的穿孔將皰狀條板分為兩板。
2. 揭開皰眼背面的鋁箔 (只在使用前即刻) ，使一粒膠囊完全露出。如果另一粒膠囊不慎暴露于空氣，該膠囊必須丟棄。
3. 取出膠囊
4. 思力華膠囊僅含少量粉末，因此僅部分裝滿膠囊。

*a）總體描述 *
列出的不良反應中，許多與噻托溴銨的抗膽堿能特性有關。
b) 不良反應列表
以下關于不良反應的發(fā)生頻率基于將 28 項療程自 4 周至 4 年不等的安慰劑對照臨床研究匯總的噻托溴銨治療者（9,647）人中觀察到的藥物不良反應（即與噻托溴銨有關的事件）的粗發(fā)生率。
c)特定不良反應描述
在對照臨床研究中，常見的不良應與抗膽堿能效應有關，例如口干的發(fā)生率為 4％。
在 28 項臨床研究中，9，647 名噻托溴銨治療患者中有 18 人（0.2％）因口干而停藥。
與抗膽堿能效應相關的嚴重不良反應包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內的腸梗阻，尿瀦留等。
特殊人群補充信息
抗膽堿能效應的作用可隨年齡增高而增強。
疑似不良反應報告
報告品上市后的疑似不良反應很重要。藉此以對藥品的獲益風險平衡進行持續(xù)監(jiān)測。醫(yī)療保健專業(yè)人員需通過國家規(guī)定的報告系統(tǒng)報告任何疑似藥物不良反應。

1. 不可作為急救用藥
本品作為每日一次給藥的 COPD 維持治療藥物，不適用于支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療(即急救治療)。
2. 速發(fā)型超敏反應
本品給藥后可發(fā)生速發(fā)型超敏反應，包括蕁麻疹、血管神經性水腫(包括唇、舌或咽喉腫脹)、皮疹、 支氣管痙攣、過敏反應或瘙癢。一旦發(fā)生上述反應，應該立即停止使用本品，井考慮替代性治療。鑒于阿托品和噻托溴按具有相似的化學結構，應該密切監(jiān)則曾對阿托品有超敏反應病史的患者是否存在對本品的類似的超敏反應。此外，曾經對牛奶蛋白產生嚴重超敏反應的患者應該慎用本品。
3. 矛盾性支氣管痙攣
包括本品在內的吸入型藥物可能導致矛盾性支氣管痙攣。一旦發(fā)生這種情況，應該停止使用本品，并考慮其他治療。
4. 窄角型青光眼加重
本品應慎用于伴有窄角型青光眼的患者。處方者和患者應警惕急性窄角型青光眼的體征和癥狀(例如眼痛或眼部不適視物模糊，與結膜充血所致的紅眼有關的視覺暈輪或彩色影像。和角膜水腫)。應該告知患者，一旦發(fā)生上述體征或癥狀，應立即咨詢醫(yī)師。
必須提醒患者避免讓藥物粉末進入眼內。應告知患者藥物進入眼內可能引發(fā)或加重窄角型青光眼。
5. 尿潴留加重
伴有尿潴留的患者應慎用本品。處方者和患者應警惕前列腺增生或膀胱頸梗阻的體征和癥狀（例如排尿困難排尿疼痛）。應該告知患者，旦發(fā)生上述體征或癥狀，應立即咨詢醫(yī)師。
6. 腎功能受損
由于本品主要經由腎臟排泄，伴有中度至重度腎功能受損(肌酐清除率 ≤ 50 mL/min)的患者在接受本品治療時，應密切監(jiān)測抗膽堿能不良反應。
已經觀察到抗膽堿能治療伴有口干，長期口干與齲齒可能有關。
噻托溴銨每日使用次數不得超過一次(參見[藥物過量])。
本品每粒含 5.5 mg-水乳糖。
對駕駛及操作機器能力的影響
尚無針對噻托溴銨對駕駛和操作機器能力影響的研究。發(fā)生頭暈或視力模糊可能影響駕駛或操作機器的能力。

孕婦
噻托溴銨用于孕婦的數據數量非常有限。動物試驗顯示與母體毒性有關的生殖毒性。尚未明確人類是否存在上述潛在風險。安全起見，懷孕期間最好避免使用本品。
哺乳
尚未明確噻托溴銨在人類是否會分泌到乳汁中。盡管針對嚙齒類動物的試驗顯示僅有少量噻托溴銨分泌進入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長效化合物。在決定繼續(xù)還是中斷哺乳，抑或繼續(xù)還是中斷本品治療時，應權衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒的受益和本品治療對該女性的受益。
生育能力
尚無噻托溴銨對生育能力影響的臨床數據。一項噻托溴銨的非臨床研究未顯示生育能力相關的不良影響。參見毒理研究。

1. 擬交感神經藥物，甲基黃嘌呤類藥物，糖皮質激素
本品與短效和長效擬交感神經(β受體激動劑)支氣管擴張劑、甲基黃嘌呤類藥物和口服及吸入糖皮質激素合并使用未觀察到藥物不良反應增多。
2. 抗膽堿能藥物
與其他抗膽堿能藥物合并使用可能產生疊加效應。因此，應避免將本品與其他含有抗膽堿能藥物的制劑合并使用，因為這種合并用藥可能會導致抗膽堿能不良反應增多。參見[注意事項]。
3. 西米替丁，雷尼替丁
未觀察到噻托溴銨和西米替丁或雷尼替丁之間存在具有臨床意義的相互作用。

心臟電生理學
一項在 53 名健康志愿者中開展的針對 QT 間期的研究顯示，噻托溴銨 18ug 和 54 μg(治療劑量的 3 倍)治療 12 天后，ECG 檢查未見 QT 間期的顯著延長。
臨床有效性和安全性
臨床試驗包括 4 項為期 1 年和 2 項為期 6 個月的隨機、雙盲研究，共納入 2，663 例 COPD 患者(其中 1，308 例接受噻托溴銨治療)。為期 1 年的研究計劃由 2 項安慰劑對照研究和 2 項異丙托漠銨對照研究組成。為期 6 個月的研究均用沙美特羅和安慰劑作為對照。這些研究針對肺功能、呼吸困難、COPD 急性加重及健康相關生活質量進行了評估。
肺功能
噻托溴銨每日一次給藥，在首次給藥后 30 分鐘內使肺功能(1 秒鐘用力呼氣容積 FEV1和用力肺活量，F(xiàn)VC)得到顯著改善，井持續(xù) 24 小時。藥效學穩(wěn)態(tài)在一周內達到大部分支氣管擴張效應在用藥第 3 天已經顯現(xiàn)。患者每日記錄顯示啤托溴銨顯著改善晨間和晚間的呼氣流速峰值(PEFR)。噻托溴銨的支氣管擴張作用在 1 年治療期間始終得以維持、無藥物耐受現(xiàn)象發(fā)生。納入 105 例 COPD 患者的一項隨機、安慰劑對照臨床研究顯示，噻托溴銨無論是晨間給藥還是晚間給藥，與安慰劑相比，其支氣管擴張效應在 24 小時的給藥間隔期間均得以維持。
長期的臨床試驗(為期 6 個月或 1 年)
呼吸困難，運動耐力
噻托溴銨顯著改善呼吸困難(使用過渡期呼吸困難指數進行評估)。此改善在整個治療期間均得以維持。
2 項在 433 名中度至重度 COPD 患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究考察了呼吸困難改善對運動耐量的影響。在這些研究中，為期 6 周的噻托溴銨治療與安慰劑相比，顯著改善了癥狀限制性運動持續(xù)時間，達最高運動負荷 75％ 的單車測力檢查顯示，運動耐量改善了 19.7％(A 研究和 28.3％ (B 研究)。
健康相關的生活質量
在一項 492 名患者中進行的為期 9 個月的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，通過圣喬治呼吸問卷(SGRQ) 總評分判定，噻托溴銨提高了健康相關的生活質量，在接受噻托溴銨治療的患者中，其 SGRQ 總分(如 > 4 單位)得到明顯提高的患者比例比安慰劑組高 10.9％ (噻托溴銨組 59.1％ Vs 安慰劑組 48.2％，p = 0.029)。兩組間平均差異為 4.19 個單位(p = 0.001；置信區(qū)間：1.69-6.68)。SGRQ 評分各項指標的改善分別為:“癥狀” 為 8.19 個單位、“活動” 為 3.91 個單位“對日常生活的影響”為 3.61 個單位。 所有這些不同指標分數的改善均具有顯著的統(tǒng)計學意義。
COPD 急性加重
一項隨機、雙盲，安慰劑對照研究納入 1，829 名中度至極重度 COPD 患者，噻托溴銨顯著降低了發(fā)生 COPD 急性加重的患者比例(由 32.2％ 至 27.8％)，噻托溴銨統(tǒng)計上顯著減少了急性加重的發(fā)生次數達 19％ （由 1.05 至 0.85 次/藥物暴露患者年）。此外，因 COPD 急性加重住院的發(fā)生率在噻托溴銨組和安慰劑組分別為 7.0％ 和 9.5％ (p = 0.056) 。因 COPD 而住院的次數降低了 30％ (由 0.25 至 0.18 次/藥物暴露患者)。
在 7376 名過去一年內出現(xiàn)過急性加重病史的 COPD 患者中，進行一項為期 1 年的隨機、雙盲、雙模擬、平行分組的臨床試驗，以對比每日一次使用 18 μg 噻托溴銨和每日兩次使用 50 μg 沙美特羅 HFA pMDI，在中度和重度急性加重發(fā)病率方面的療效。
時間[天]指患者急性加重時間的第一四分位數。 將(匯總的) 研究中心和治療藥物作為協(xié)變量，用 Cox比例風險回歸模型進行距事件發(fā)生時間的分析；率指風險比。
將(匯總的)研究中心點和治療藥物作為協(xié)變量，用 Cox比列風險回歸模型進行距事件發(fā)生時間的分析率指風險比。由于出現(xiàn)重度急性加重的患者比例太低，故無法計算出患者重度急性加重時間的第一四分位數。
對匯總的研究中心進行分層后，用 Cochran-Mantel-Haenszel 方法分 析出現(xiàn)事件的患者數量:率指風險比。
用 Poisson 回歸校正過度離散并根據治療藥物暴露調整后，對事件數量進行分析，率指率比。
與沙美特羅相比噻托溴銨延遲了距首次急性加重的發(fā)生時間(187 天比 145 天)，發(fā)生風險下降了 17％ (風險比為 0.83，95％ 置信區(qū)間，0.77-0.90； P<0.001) 。噻托溴銨也延遲了距首次重度(導致住院的)急性加重的時間(風險比為 0.72; 95％ 置信區(qū)間，0.61-0.85； P<0.001)。
長期臨床實驗(大于 1 年，最長達 4 年)
在一項為期 4 年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，共有 5，993 名患者隨機入組(3.006 人接受安慰劑，2，987 人接受噻托溴銨治療。噻托溴銨組患者的 FEV1較安慰劑組的改善在 4 年治療期間始終得以保持。噻托溴銨組中至少完成 45 個月治療的患者比例高于安慰劑組(63.8％ 比 55.4％，p<0.001)。噻托溴銨組和安慰劑組的 FEV1年下降率相似。
在治療期間，噻托溴銨組的死亡風險降低了 16％。安慰劑組和噻托漠銨組的死亡發(fā)生率分別為 4.79/100 患者年和 4.10/100 患者年(風險比(曝托溴銨/安慰劑) = 0.84，95％ CI = 0.73，0.97)。噻托溴銨治療使呼吸衰竭(作為不良事件進行報道)發(fā)生風險降低了 19％ (2.09/100 患者年比 1.68/100 患者年，相對風險(噻托溴銨/安慰劑) = 0.81，95％ CI = 0.65，0.999)。
噻托溴銨活性對照研究
已進行了一項長期、大規(guī)模的隨機、雙盲、活性對照試驗，觀察期長達 3 年。比較本品(噻托溴銨粉吸入劑)和噻托溴銨噴霧劑的有效性和安全性(5，694 名患者接受本品治療；5，711 名患者接受噻托溴銨噴霧劑治療)。主要終點為至 COPD 首次急性加重時間，至全因死亡時間及子研究(906 例患者)中的 FEV1谷值(給藥前)。
本品和噻托漠銨噴霧劑的研究中，至 COPD 首次急性加重的時間相似(風險比(本品/噻托溴銨噴霧劑)為 1.02，95％ 置信區(qū)間 0.97-1.08)。至 COPD 首次急性加重時間的天數的中位數：本品為 719 天，噻托溴銨噴霧劑為 756 天。
本品的支氣管擴張效果可維持 120 周以上，這與噻托溴銨噴霧劑相似。本品與噻托溴銨噴霧劑的 FEV1，谷值相比的平均差異為 0.010L(95％ 置信區(qū)間 0.018 一 0.038 L)。
比較本品和噻托溴銨噴霧劑上市后的 TIOSPIR 研究，在本品和噻托溴銨噴霧劑的研究過程中包括生命狀態(tài)跟進的全因死亡數是相近的(風險比(本品噻托溴銨噴霧劑)為 1.04，95％ 置信區(qū)間 0.91- 1.19) 。
兒科患者
歐洲醫(yī)藥管理局豁免本品在所有兒科患者子集中進行 COPD 和囊性纖維化研究結果的提交。(兒科患者使用信息參見 [用法用量])

1. 總體情況
噻托溴銨是非手性四價銨化合物、少量溶于水。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時大部分藥物沉積在胃腸道只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高于推薦治療的劑量獲得的。
2. 給予藥品活性成分后的總體特征
吸收：
年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為 19.5％，提示到達肺部的藥物的生物利用度很高。噻托溴銨口服溶液的絕對生物利用度只有 2-3％。
噻托溴銨在吸入后 5-7 分鐘達到最高血藥濃度。在穩(wěn)態(tài)時，COPD 患者吸入 18ug 的干粉后 5 分鐘測得的峰值血藥峰濃度為 12.9pg/ml 其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為 1.71pg/ml。通過 HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置吸入噻托溴銨后的全身暴露與通過 Respimat(能倍樂)吸入裝置吸入噻托溴銨相似。
分布：
該藥與血漿蛋白結合率達 72％，分布容積為 32Ukg。肺的局部濃度未知，但給藥方式提示肺部實際藥物濃度較高。大鼠試驗顯示，噻托溴銨不會通過血腦屏障達到任何有意義的血藥濃度。
生物轉化：
生物轉化的程度非常低。年輕健康志愿者靜注藥物后有 74％ 的劑量以原型從腎臟排泄。從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇(N 甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒撢堿受體結合。在體外用人肝微粒體和人肝細的進行的試驗提示，一些藥物(小于靜脈給藥劑量的 20％)經依賴于細胞色素 P450 (CYP)的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。
體外肝微粒體試驗顯示，上述酶解通路可被 CYP 2D6(和 3A4)抑制劑，奎尼丁，酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制人肝微粒體中的 CYP 1A1、1A2、2B6、2C、2C19、2D6、2E1 或 3A。
消除：
在 COPD 患者中，噻托溴銨的有效半衰期介于 27-45 小時。年輕健康志愿者靜注后總清除率為 880 ml/min，個體之間變異性為 22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經尿液排泄(74％)，吸入干粉后有 7％(1.3ug)的原型藥物超過 24 小時經尿排出。其余藥物主要為在腸道內未被吸收，經糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進入尿液。COPD 患者連續(xù)每日吸入 1 次噻托溴銨，7 天后達到藥代動力學穩(wěn)態(tài)，其后無進步的藥物累積。
線性/非線性：與制劑無關，在治療范圍內，噻托溴銨呈線性藥代動力學特征。
3. 特殊人群
老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物樣高齡與噻托溴銨腎臟清除率下降相關(365 ml/min 的 COPD 患者<65 歲至 271 ml/min 的 COPD 患者 ≥ 65 歲)這可能與腎功能下降有關，這并不會導致 AUC0-6，ss或 Cmax，ss相應上升。
腎功能不全患者：與正常腎功能(CLcr 80 ml/min) 患者相比，具有輕度腎功能損傷(CLcr50-80 ml/min) 的 COPD 患者每日一次吸入噻托溴按達穩(wěn)態(tài)后， AUC0-6，ss輕微升高(高出 1.8-30％ 之間)，而 Cmax，ss相似。與腎功能正常的 COPD 患者相比，患有中度至重度腎功能損傷的 COPD 患者(CLcr<50 ml/min)靜脈注射噻托溴銨后，總暴露量加倍(AUC0-4 h高出 82％ Cmax高出 52％)，這已通過吸入干粉后的血漿濃度確定。
肝功能不全患者：肝功能不全應對噻托溴銨藥代動力學無相關影響，噻托溴銨主要經腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為 74％)，少量以非酶酯分解成無藥理學活性的產物。
日本 COPD 患者：交叉試驗比較中，穩(wěn)態(tài)下給藥 10 分鐘后，日本 COPD 患者噻托溴銨血漿濃度平均峰值比白種人高 20％ 到 70％，但是與白種人患者相比，無跡象表明日本患者的死亡率或心臟風險更高。其它民族或種族的有效藥代動力學數據不充分。
兒料患者：參見[用法用量]。
4. 藥代動力學/藥效學關系
藥代動力學和藥效學之間無直接聯(lián)系。