速福達(dá)（瑪巴洛沙韋片） 40mg*1片

在癥狀出現(xiàn)后 48 小時內(nèi)單次服用本品，可與或不與食物同服（參見[藥代動力學(xué)]）。應(yīng)避 免本品與乳制品、鈣強(qiáng)化飲料、含高價陽離子的瀉藥、抗酸藥或口服補(bǔ)充劑（如，鈣、鐵、鎂、 硒或鋅）同時服用。 本品適用于成人和青少年（≥12 歲），基于體重的給藥方案如表 1 所示 ： 表 1. 基于體重的給藥方案 患者體重（kg） 推薦單次口服劑量 40 kg 至＜80 kg 40 mg ≥80 kg 80 mg 劑量調(diào)整： 不建議降低本品的劑量。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min 的 患者中，群體藥代動力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚 未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學(xué)的影響。 肝功能損害 無需調(diào)整輕度（Child-Pugh A 級）至中度（Child-Pugh B 級）肝功能損害患者的用藥劑量（參 見[藥代動力學(xué)]）。尚未在重度肝功能損害患者中對本品進(jìn)行研究。

臨床試驗(yàn) 本品的總體安全性特征基于 19 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中 2598 例接受本品治療的受試者的數(shù)據(jù)。其中成 人和青少年受試者 2272 例，兒科受試者（<12 歲）326 例。 流感的治療 安全性特征基于在成人和青少年患者中開展的 3 項(xiàng)安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)（研究1518T0821、1601T0831 和 1602T0832），這 3 項(xiàng)研究中共 1640 例患者接受本品治療。這些患者包括既往健康的成人和青少年，以及發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者，例如老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者。1334 例患者（81.3％）為≥18 歲至≤64 歲成人，209 例患者（12.7％）為≥65 歲成人，97 例患者（5.9％）為青少年（≥12 歲至<18 歲）。其中，1440 名患者接受 40 mg 和 80 mg 劑量的本品，各 100 名患者接受 10 mg 或 20 mg 劑量。高危患者與既往健康成人和青少年的安全性特征類似。 表 2 列出了在 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的成人和青少年受試者中發(fā)生率至少為 1％的不 良事件（不考慮因果關(guān)系）。 表2. 急性無并發(fā)癥流感3項(xiàng)臨床研究中，接受本品治療的受試者中發(fā)生率至少為1％的 不良事件 不良事件 本品（N=1,440） 安慰劑（N = 1,136） 腹瀉 3％ 4％ 支氣管炎 3％ 4％ 惡心 2％ 3％ 鼻竇炎 2％ 3％ 頭痛 1％ 1％ 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品上市后使用期間，發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是自愿報告，其來源的人群大小 未知，所以無法可靠估計(jì)其發(fā)生率或確定其與本品暴露之間的因果關(guān)系。 全身：面部、眼瞼或舌頭腫脹、發(fā)音困難、血管性水腫、速發(fā)過敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)性休 克、類速發(fā)過敏反應(yīng)。 皮膚及皮下組織類疾病：皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑。 胃腸系統(tǒng)疾病：嘔吐、血性腹瀉、黑糞癥、結(jié)腸炎。 精神病：譫妄、行為異常和幻覺。

生育力 動物研究中未觀察到本品對生育力有影響（參見[藥理毒理]）。 妊娠期用藥 尚未在妊娠女性中進(jìn)行充分且對照良好的臨床研究。本品對妊娠女性的潛在風(fēng)險尚未可知。 妊娠期內(nèi)應(yīng)避免使用本品，除非潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險。 在動物繁殖研究中，瑪巴洛沙韋口服給藥的暴露量約為最大推薦人體劑量（MRHD）下巴洛 沙韋全身暴露量的 5 倍（大鼠）和 7 倍（家兔）時，大鼠或家兔中未觀察到對發(fā)育的不良影響。給 予妊娠家兔高劑量水平本品，引發(fā)母體毒性，導(dǎo)致家兔流產(chǎn)，輕微骨骼異常發(fā)生率增加，但無致 畸性。在大鼠中未見此類效應(yīng)（參見[藥理毒理]）。 生產(chǎn)和分娩 目前尚未確立本品在生產(chǎn)與分娩時的用藥安全性。 哺乳期用藥 尚不清楚本品及其活性代謝物巴洛沙韋是否會分泌至人乳汁中。進(jìn)行 1 mg/kg 用藥時，本品 或其代謝物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。 因此，應(yīng)在考慮了本品對哺乳母親的潛在獲益以及對嬰兒的潛在風(fēng)險后，做出停止哺乳或啟 動本品治療的決定。

預(yù)期本品或其活性代謝物巴洛沙韋與細(xì)胞色素 P450（CYP 酶）底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑， UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）酶抑制劑、或腸道、腎臟或肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)劑之間無臨床顯著藥物-藥物相互作用。 其他藥物對本品或其活性代謝物巴洛沙韋的影響 含多價陽離子制劑可降低巴洛沙韋的血漿濃度。本品不應(yīng)與含多價陽離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補(bǔ)充劑一起使用。 伊曲康唑是一種 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，可使巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC0-inf 分別增加 1.33倍和 1.23 倍。這些增幅被認(rèn)為無臨床意義。 丙磺舒，一種 UGT 酶抑制劑，使巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC0-inf 分別降低了 21％和 25％。這些 降幅被認(rèn)為無臨床意義。 本品或其活性代謝物巴洛沙韋對其他藥物的影響 體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品或其活性代謝物巴洛沙韋并不會對以下任何 CYP或 UGT 家族同工酶產(chǎn)生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 和UGT2B15 同工酶）。體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和巴洛沙韋并不會對 CYP1A2、CYP2B6、和 CYP3A4 產(chǎn)生顯著誘導(dǎo)作用。體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和 巴洛沙韋均抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp）。巴洛沙韋而非本品抑制 BCRP。 體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究表明，巴洛沙韋對轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制效力較弱，預(yù)期巴洛沙韋在體內(nèi)對 OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或 MATE2K 等轉(zhuǎn)運(yùn)體無明顯 的抑制作用，因此預(yù)期巴洛沙韋和作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥物之間無相關(guān)藥代動力學(xué)相互作用。 40 mg 本品單次給藥并不會對咪達(dá)唑侖（一種 CYP3A4 底物）的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，表明 本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會影響以 CYP3A 作為底物的合并用藥的藥代動力學(xué)。 80 mg 本品單次給藥并不會對地高辛（一種 P-gp 底物）的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，表明本品或 巴洛沙韋預(yù)期并不會影響以 P-gp 作為底物的合并用藥的藥代動力學(xué)。 80 mg 本品單次給藥使瑞舒伐他汀（一種 BCRP 底物）的 Cmax 和 AUC0-inf 分別下降了 18％和17％。這些降幅被認(rèn)為并不具有臨床意義，表明本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會對以 BCRP 作為底物的合并用藥的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。 與疫苗的相互作用 尚未評價本品與鼻內(nèi)流感減毒活疫苗（LAIV）同時使用的情況。同時使用抗病毒藥物可能會抑制 LAIV 的病毒復(fù)制，從而降低 LAIV 疫苗接種的有效性。尚未評價流感滅活疫苗與本品之間的相互作用。

流感的治療 既往健康的成人和青少年患者 研究 1601T0831研究 1601T0831 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對照研究，本研究旨在既往健康 成人和青少年（年齡≥ 12 歲至≤ 64 歲）流感患者中評價本品單次口服給藥對比安慰劑或奧司他 韋的有效性和安全性。 在 2016-2017 年北半球流感季節(jié)，共有 1436 名患者被隨機(jī)分配并接受治療。患者基于體重（分別< 80 kg 或≥ 80 kg）隨機(jī)接受 40 mg 或 80 mg 本品治療，奧司他韋 75 mg 每日兩次持續(xù) 5天治療（若年齡> 20 歲）或安慰劑治療。本研究中的主要的流感病毒株為甲型流感病毒 H3 亞型（84.8％至 88.1％），其次是乙型（8.3％至 9.0％）和甲型 H1N1pdm 亞型（0.5％至 3.0％）。主要有效性終點(diǎn)為至癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）緩解時間。觀察到本品對比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，參見表 3。 表 3 . 既往健康的流感患者中的至癥狀緩解時間（本品與安慰劑比較） 至癥狀緩解時間（中位值[小時]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=455 安慰劑 （95％ CI） N=230 本品和安慰劑之間的差異 （差異的 95％CI） P 值 53.7 (49.5, 58.5) 80.2 (72.6, 87.1) -26.5 (?35.8, -17.8) < 0.0001 CI：置信區(qū)間 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至癥狀緩解時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為 53.5 h vs 53.8 h），參見表 4。 表 4. 既往健康流感患者（≥ 20 歲）至癥狀緩解時間（本品與奧司他韋比較） 至癥狀緩解時間（中位值[小時]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=375 奧司他韋 （95％ CI） N=377 本品與奧司他韋的差異 （差異的 95％ CI） P 值 53.5 (48.0, 58.5) 53.8 (50.2, 56.4) -0.3 (?6.6, 6.6) 0.7560 CI：置信區(qū)間 次要終點(diǎn)包括退熱時間和基于培養(yǎng)評估的至病毒排毒停止時間（通過病毒滴度測定） 退熱 在研究藥物給藥后，與安慰劑組相比，本品治療組的發(fā)熱消退更快。接受本品治療的患者中 的退熱中位時間為 24.5 小時（95％ CI：22.6，26.6），而接受安慰劑的患者中為 42.0 小時（95％ CI：37.4，44.6）。觀察到本品治療組對比奧司他韋組的發(fā)熱持續(xù)時間無差異。 抗病毒活性 接受本品治療的患者顯示出病毒滴度迅速降低。本品治療組至病毒排毒停止的中位時間（通 過病毒滴度測定）為 24.0 小時（95％ CI：24.0, 48.0），而奧司他韋治療組為 72.0 小時（95％ CI： 72.0, 96.0），安慰劑組為 96.0 小時（95％ CI：96.0, 96.0）。 兒童患者 該研究為既往健康的 12 歲及以上、體重至少為 40 kg 的兒童患者本品的安全性和有效性提供 了支持。在該項(xiàng) III 期試驗(yàn)中，117 例 12~17 歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=76）或安慰劑（N=41）治療。發(fā)生流感的 12~17 歲青少年中，本品（N=63）或安慰劑（N=27）組的至癥狀緩解的中位時間分別為 54.1 小時（95％ CI：43.5，80.7）和 92.7 小時（95％ CI：64.1，118.0），與總 試驗(yàn)人群中觀察到的結(jié)果具有可比性。青少年中報告的不良事件與成人中報告的不良事件相似。 研究 1518T0821 該項(xiàng) II 期研究旨在既往健康成人（年齡≥ 20 歲至≤ 64 歲）流感患者中評價本品單次口服 給藥對比安慰劑的有效性和安全性。在 2015-2016 年北半球流感季，日本共 400 例患者被隨機(jī)分 配至本品 3 個劑量（10、20 或 40 mg）組或安慰劑組接受治療。主要流感病毒株為甲型 H1N1pdm 亞型（61％至 71％），其次為乙型（21％至 24％）和甲型 H3N2 亞型（5％至 13％）。 與安慰劑組相比，所有劑量組至癥狀緩解的中位時間顯著較短（p < 0.05）。40 mg 劑量組至 癥狀緩解的中位時間為 49.5 小時（95％ CI：44.5, 64.4），而安慰劑組為 77.7 小時（95％ CI：67.6, 88.7）。 退熱 與安慰劑組相比，所有劑量組退熱的中位時間顯著降低。40 mg 劑量組的中位時間為 28.9 小 時（95％ CI：24.5, 34.7），而安慰劑組為 45.3 小時（95％ CI：35.6, 54.0）。病毒終點(diǎn)結(jié)果與 研究 1601T0831 一致。 高風(fēng)險患者 研究 1602T0832 研究 1602T0832 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對照研究，該研究旨在流感并發(fā) 癥（例如，哮喘或慢性肺病、內(nèi)分泌疾病、心臟病、年齡≥ 65 歲、代謝性疾病、病態(tài)性肥胖）高 風(fēng)險的成人和青少年（年齡≥ 12 歲）流感患者中評價本品單次口服給藥對比安慰劑或奧司他韋的 有效性和安全性。 將共 2184 例患者隨機(jī)分組接受單次口服 40 mg 或 80 mg 本品（根據(jù)體重 40kg 至<80kg 或≥80kg）、每天兩次奧司他韋 75 mg 共 5 天或安慰劑治療。本研究中的主要流感病毒為甲型 H3 亞型（46.9％至 48.8％）和乙型（38.3％至 43.5％）。主要有效性終點(diǎn)為至流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）改善時間。觀察到本品對比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，參見表 5。 表 5. 至流感癥狀改善時間（本品與安慰劑比較） 至流感癥狀改善時間（中位值[小時]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=385 安慰劑 （95％ CI） N=385 本品與安慰劑的差異 （差異的 95％ CI） P 值 73.2 (67.5, 85.1) 102.3 (92.7, 113.1) -29.1 (-42.8, -14.6) < 0.0001 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至流感癥狀改善時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為 73.2 h vs 81.0 h），參見表 6。 表 6. 至流感癥狀改善時間（本品與奧司他韋比較） 至流感癥狀改善時間（中位值[小時]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=385 奧司他韋 （95％ CI） N=388 本品與奧司他韋的差異 （差異的 95％ CI） P 值 73.2 (67.5, 85.1) 81.0 (69.4, 91.5) -7.7 (?22.7, 7.9) 0.8347 病毒亞型 對于甲型 H3 亞型病毒感染患者（主要病毒株），本品治療組至流感癥狀改善中位時間短于安 慰劑組，但與奧司他韋治療組相比時并非如此（參見表 7）。在乙型病毒感染患者亞組中，本品治 療組至流感癥狀改善中位時間短于安慰劑組和奧司他韋治療組。 表 7. 按流感病毒亞型列出的至癥狀改善時間 中位癥狀改善時間（小時）[95％CI] 病毒 本品 安慰劑 奧司他韋 甲型 H3 亞 型 75.4 [62.4, 91.6] N= 180 100.4 [88.4, 113.4] N= 185 68.2 [53.9, 81.0] N= 190 乙型 74.6 [67.4, 90.2] N= 166 100.6 [82.8, 115.8] N= 167 101.6 [90.5, 114.9] N= 148 退熱 研究藥物給藥后，本品治療組中發(fā)熱的患者比例減少速度比安慰劑組更快。本品治療組的退 熱中位時間為 30.8 小時（95％ CI：28.2，35.4），而安慰劑組為 50.7 小時（95％ CI：44.6， 58.8）。觀察到本品治療組與奧司他韋治療組之間無明顯差異。 流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率 本品治療組流感相關(guān)并發(fā)癥（死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、和/或肺炎）的總發(fā) 生率為 2.8％（11/388 例患者），而安慰劑組為 10.4％（40/386 例患者），奧司他韋治療組為 4.6％ （18/389 例患者）。本品治療組的流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于安慰劑組主要是由于支氣管炎（分 別為 1.8％和 6.0％）和鼻竇炎（分別為 0.3％和 2.1％）發(fā)生率更低所致。 本品治療組需要系統(tǒng)性抗生素用于流感繼發(fā)感染治療的患者比例（3.4％）低于安慰劑組（7.5％），且這 2 組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.0112）。本品治療組需要接受系統(tǒng)性抗生素治療的患者比例與奧司他韋治療組患者比例（3.9％）相當(dāng)。 抗病毒活性 本品治療組流感并發(fā)癥高危患者顯示病毒滴度快速下降，至病毒排毒停止時間顯著縮短。本 品治療組至病毒排毒停止的中位時間（通過病毒滴度測定）為 48 小時，而安慰劑組和奧司他韋組 為 96 小時。 兒童患者 該試驗(yàn)為 12 歲及以上、體重至少為 40 kg 的兒童患者提供了本品的安全性和有效性的支持， 其中，在該試驗(yàn)中，有 38 例 12~17 歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=21）或安慰劑（N=17） 治療。在數(shù)量有限的發(fā)生流感的 12~17 歲青少年受試者中，接受本品（188.3 小時(95％ CI: 52.8, NE)）或安慰劑（191.5 小時(95％ CI: 44.8, 223.9)）治療的患者（分別為 N=13 和 N=12）的至流 感癥狀改善的中位時間相似。青少年中報告的不良事件與成人中報告的不良事件相似。 ≥ 65 歲老年患者 該研究中 209 例（29％）受試者的年齡為 65 歲及以上。本品組（N=112）中 65 歲及以上的受試 者中至流感癥狀改善的中位時間為 70.0 小時(95％ CI: 62.4, 85.3)，安慰劑組（N=102）的中位時 間為 87.8 小時(95％ CI: 69.6, 102.1)。在此人群中觀察到的安全性特征與總試驗(yàn)人群中報告的情 況相似，惡心除外，老年受試者中惡心報告率為 6％，而 18~64 歲的受試者中報告率為 1％。 臨床開發(fā)期間的耐藥監(jiān)測 在臨床研究中觀察到，甲型流感病毒分離株 PA 蛋白在治療過程中出現(xiàn) I38T/F/M/N 位點(diǎn)氨基 酸替換時，對巴洛沙韋的敏感性降低超過 10 倍；乙型流感病毒分離株 PA 蛋白在治療過程中出現(xiàn) I38T 位點(diǎn)氨基酸替換時，對巴洛沙韋的敏感性降低超過 5 倍。這種敏感性降低的臨床意義尚不清 楚。 在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)任何治療前分離株發(fā)生與對巴洛沙韋敏感性降低有關(guān)的氨基酸替換。處 方醫(yī)生在決定是否使用本品時應(yīng)考慮關(guān)于流感病毒藥物敏感性和治療效果的可用監(jiān)測信息（例如 來自世界衛(wèi)生組織或疾病預(yù)防控制中心）。 在既往健康患者中開展的 III 期研究中（1601T0831），本品治療組 370 例流感感染患者中， 有 36 例（9.7％）檢出 PA/I38T/M。在高危患者 III 期研究中（1602T0832），本品治療組 290 例流 感感染患者中，有 15 例（5.2％）檢出 PA/I38T/M/N。 交叉耐藥性 未發(fā)現(xiàn)可使得巴洛沙韋和神經(jīng)氨酸酶抑制劑（例如，帕拉米韋、奧司他韋、扎那米韋）之間 出現(xiàn)交叉耐藥性的單一氨基酸替換。但病毒可能攜帶與巴洛沙韋藥物敏性降低相關(guān)的 PA 蛋白氨基 酸替換，亦可能攜帶與神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物敏性降低相關(guān)的氨基酸替換，從而表現(xiàn)為對這 2 類抑 制劑的藥物敏性降低。尚未確立表型交叉耐藥性的臨床相關(guān)性評價。 免疫原性 免疫應(yīng)答 尚未開展流感疫苗與本品的相互作用研究。在天然獲得性和實(shí)驗(yàn)性流感研究中，本品治療未 損害感染后正常的體液抗體應(yīng)答。

藥理作用 作用機(jī)制 瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒活性。巴洛沙韋抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因轉(zhuǎn)錄所需 RNA 聚合酶復(fù)合物中的一種流感病毒特異 性酶）的核酸內(nèi)切酶活性，從而抑制流感病毒復(fù)制。在一項(xiàng) PA 核酸內(nèi)切酶試驗(yàn)中，巴洛沙韋對甲 型流感病毒的 50％抑制濃度（IC50）為 1.4 至 3.1nM（n=4），對乙型流感病毒為 4.5 至 8.9 nM（n=3）。對巴洛沙韋敏感性下降的病毒在 PA 蛋白上發(fā)生了氨基酸置換。 抗病毒活性在 MDCK 細(xì)胞空斑減少試驗(yàn)中，確定了巴洛沙韋抗甲型和乙型流感病毒實(shí)驗(yàn)室病毒株和臨床 分離株的抗病毒活性。巴洛沙韋對甲型 H1N1、甲型 H3N2 和乙型流感病毒的中位 50％有效濃度（EC50）分別為 0.73 nM（n=31；范圍：0.20-1.85 nM）、0.83 nM（n = 33；范圍：0.35-2.63 nM）和 5.97 nM（n=30；范圍：2.67-14.23 M）。在 MDCK 細(xì)胞病毒滴度下降試驗(yàn)中，巴洛沙韋 對甲型 H1N1 及甲型 H3N2 流感病毒、甲型 H5N1 及甲型 H7N9 禽流感病毒、乙型流感病毒的90％有效濃度（EC90）范圍分別為 0.46 至 0.98 nM、0.80 至 3.16 nM、2.21 至 6.48 nM。細(xì)胞培 養(yǎng)物中的抗病毒活性與人體臨床治療反應(yīng)之間的相關(guān)性尚未確定。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng)：在持續(xù)增加巴洛沙韋濃度的情況下，通過對細(xì)胞培養(yǎng)中病毒連續(xù)傳代，選擇出對巴洛沙韋藥敏性降低的甲型流感病毒分離株。在病毒 RNA 聚合酶復(fù)合物的 PA 蛋白中發(fā)生的氨基 酸置換 I38T（A/H1N1 和 A/H3N2）和 E199G（A/H3N2）導(dǎo)致甲型流感病毒對巴洛沙韋的敏感性 降低。 臨床試驗(yàn)：在臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞培養(yǎng)中對巴洛沙韋敏感性下降的給藥后相關(guān)位點(diǎn)發(fā)生 氨基酸置換的甲型和乙型流感病毒株（表 8）。在 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的給 藥后氨基酸置換的總發(fā)生率分別為 2.7％（5/182）、11％（39/370）和 5.5％（16/290）。 表 8. 與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的 PA 氨基酸置換 流感類型/亞型 甲型/H1N1 甲型/H3N2 乙型 氨基酸置換 E23K/R、I38F/N/T E23G/K、A37T、 I38M/T、E199G I38T 交叉耐藥性：由于病毒蛋白靶點(diǎn)不同，預(yù)計(jì)巴洛沙韋與神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑或 M2 質(zhì)子泵抑制劑（金剛烷胺類）不存在交叉耐藥性。巴洛沙韋對 NA 抑制劑耐藥病毒株具有抗病毒活性， 包括攜帶 NA/H275Y 突變的甲型 H1N1 和甲型 H5N1 病毒株、攜帶 NA/E119V 和 NA/R292K 突變 的甲型 H3N2 病毒株、攜帶 NA/R292K 突變的甲型 H7N9 病毒株、攜帶NA/R152K 和 NA/D198E 突變的乙型流感病毒株。NA 抑制劑奧司他韋對巴洛沙韋敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括 攜帶 PA/E23K 或 PA/I38F/T 突變的甲型 H1N1 病毒株、攜帶 PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T 或 PA/E199G 突變的甲型 H3N2 病毒株，攜帶 PA/I38T 突變的乙型流感病毒株。流感病毒可能同 時攜帶與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的 PA 氨基酸突變和與 NA 抑制劑及 M2 質(zhì)子泵抑制劑耐藥性相 關(guān)的突變。表型交叉耐藥性評價的臨床相關(guān)性尚未確立。 毒理研究 遺傳毒性 瑪巴洛沙韋及其活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋在體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)（包括 Ames 試驗(yàn)、哺乳 動物細(xì)胞體外微核試驗(yàn)和嚙齒類動物體內(nèi)微核試驗(yàn)）結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天、雄性大鼠自交 配前 4 周至交配期間給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天，未見對生育力、交配行為或早 期胚胎發(fā)育的影響。最高劑量下藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）約為人最大推薦劑量（MRHD）的 5 倍。 大鼠自妊娠第 6 天至第 17 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天，兔自妊娠第 7 天至第 19 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 30、100 或 1000 mg/kg/天。大鼠最高劑量達(dá) 1000 mg/kg/天[巴 洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 5 倍]未見對胚胎/胎仔的不良影響。兔在母體 毒性劑量（1000 mg/kg/天，19 只妊娠動物中 2 只流產(chǎn)）下可見胎仔骨骼變異。中劑量（100mg/kg/天，巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 7 倍）下未見對兔產(chǎn)生母體毒性或胚胎/胎仔不良影響。 在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第 6 天至產(chǎn)后/哺乳期第 20 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天（高劑量下母體巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 5 倍）， 子代未見明顯影響。 在哺乳期試驗(yàn)中，泌乳大鼠在產(chǎn)后/哺乳期第 11 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋（1 mg/kg），巴洛沙 韋及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可分泌至乳汁中，乳汁中在給藥后 2 小時達(dá)到最高藥物濃度，約為母體血藥 濃度的 5 倍。 致癌性 尚未開展瑪巴洛沙韋的致癌性研究。

口服給藥后，主要通過芳基乙酰胺脫乙酰酶作用，在胃腸道、腸上皮細(xì)胞和肝臟中本品大量 轉(zhuǎn)化為其活性代謝物巴洛沙韋。本品血漿濃度極低或低于定量檢測限（< 0.100 ng/mL）。 日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服 40mg 本品后的巴洛沙韋藥代動力學(xué)參數(shù)總 結(jié)參見表 9。高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 80mg 本品后的巴洛沙韋藥代動力學(xué)參 數(shù)總結(jié)參見表 10。中國健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 40mg 或 80mg 本品后（不基于體重 給藥）的巴洛沙韋藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)參見表 11。 表 9. 日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服 40mg 本品后的巴洛沙韋藥代動力學(xué)參數(shù) 參數(shù) 幾何均值（CV％） 空腹 進(jìn)食 N 14 14 Cmax (ng/mL) 130 (24.1) 67.6 (40.0) a Tmax （hr） 4.00 (3.00, 5.00) 4.00 (0.50, 5.00) AUC0-last (ng﹒hr/mL) 6932 (19.2) 4406 (38.8) AUC0-inf (ng﹒hr/mL) 7086 (19.6) 4540 (39.1) t1/2,z (hr) 93.9 (21.6) 97.5 (22.8) CL/F (L/hr) 4.78 (19.6) 7.45 (39.1) Vz/F (L) 647 (19.1) 1050 (35.6) a 中位值（最小值、最大值） 表 10. 高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 80mg 本品后的巴洛沙韋藥代動力學(xué)參數(shù)（研 究 1612T081C） 參數(shù) 幾何均值（CV％） N 12 Cmax (ng/mL) 145 (25.4) AUC0-last (ng﹒hr/mL) 6305 (21.2) AUC0-inf (ng﹒hr/mL) 6551 (22.5) t1/2,z (hr) 79.1 (22.4) CL/F (L/hr) 10.3 (22.5) 表 11. 中國健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 40mg 或 80mg 本品后（不基于體重給藥）的巴 洛沙韋藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié) 參數(shù) 40mg 80 mg N 16 16 Cmax（ng/mL） 108 (24.2) 207 (38.3) a Tmax（hr） 4.00 (3.00 – 6.00) 4.00 (3.00 – 5.00) AUC0-last（ng﹒hr/mL） 6442 (24.3) 9218 (29.2) AUC0-inf（ng﹒hr/mL） 6955 (25.5) 9643 (29.4) AUC0-t（ng﹒hr/mL） 6442 (24.3) 9218 (29.2) t1/2（hr） 99.7 (18.0) 88.9 (17.1) CL/F（L/hr） 4.87 (25.5) 7.02 (29.4) 采用非房室分析推導(dǎo)參數(shù)。 數(shù)值以幾何平均值（幾何 CV％）表示 a 中位值（最小值-最大值）。 研究結(jié)果表明，中國受試者的總體 PK 特征與之前在 I 期研究中亞裔健康受試者以及關(guān)鍵 III 期研 究（T0831 和 T0832）中亞裔患者觀察到的結(jié)果相似。 吸收 單次口服 80mg 本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達(dá)峰時間（Tmax）約為空腹服藥后 4 小時。尚未確 定本品的絕對生物利用度。 食物效應(yīng) 健康志愿者空腹和餐后（約 400~500 kcal，其中 150 kcal 來自脂肪）接受本品給藥的食物效 應(yīng)研究表明進(jìn)食狀態(tài)下巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC 分別下降 48％和 36％。在進(jìn)食狀態(tài)下 Tmax 未發(fā)生變化。 在流感患者的臨床研究中，本品與或不與食物同服，沒有觀察到臨床相關(guān)的療效差異。 分布 在體外研究中，巴洛沙韋與人血清蛋白（主要為白蛋白）的結(jié)合率為 92.9％至 93.9％。單次口服 80mg 本品后，高加索患者中的巴洛沙韋表觀分布容積約為 1180 升，日本受試者中為 647 升。 代謝 體外研究表明胃腸道、腸上皮和肝臟中本品至巴洛沙韋的轉(zhuǎn)化主要基于芳基乙酰胺脫乙酰酶 進(jìn)行，而巴洛沙韋主要通過 UGT1A3 代謝，CYP3A4 的作用較小。 在人體質(zhì)量平衡研究中，單次口服 40mg [14C]標(biāo)記本品后，巴洛沙韋占總放射性血漿 AUC 的82.2％。也在血漿中檢出巴洛沙韋葡糖苷酸（總放射性血漿 AUC 的 16.4％）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韋亞砜（總放射性血漿 AUC 的 1.5％），確認(rèn)本品通過酯水解進(jìn)行體內(nèi)代謝以形成巴洛沙韋，巴洛沙韋隨后代謝形成亞砜和一種葡糖苷酸。 排泄 本品和巴洛沙韋在人體中主要通過糞便途徑排泄。單次口服 40mg [14C]標(biāo)記的本品后，糞便中 排泄的總放射性物質(zhì)占總給藥放射性劑量的 80.1％，尿液中排泄 14.7％。經(jīng)尿液排泄的巴洛沙韋量 為總給藥劑量的 3.3％。 清除 本品單次口服給藥后，高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期（t1/2,z）為 79.1 小時， 日本受試者中為 93.9 小時，參見表 8 和 9。 線性/非線性 空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服本品后，在 6mg 至 80mg 劑量范圍內(nèi)顯示出線性藥代動力學(xué)特征。 特殊人群藥代動力學(xué) 體重 群體藥代動力學(xué)分析表明體重是一個顯著協(xié)變量，隨著體重增加，巴洛沙韋暴露量下降，因 此，成人和兒童患者均應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整劑量。成人和青少年中，體重 40 kg 至< 80 kg 患者的劑量 為 40mg，體重≥80 kg 患者為 80mg。當(dāng)按推薦的基于體重的方案給藥時，在各體重組之間未觀察 到暴露量存在有臨床意義的差異。 性別 群體藥代動力學(xué)分析顯示性別對巴洛沙韋藥代動力學(xué)無影響，無需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。 人種 基于群體藥代動力學(xué)分析，除體重之外，人種是巴洛沙韋表觀清除率 CL/F 的顯著協(xié)變量，非 亞洲裔中巴洛沙韋暴露量比亞洲裔中暴露量降低約 35％。當(dāng)按推薦劑量給藥時，這項(xiàng)差異無臨床 意義，故無需基于人種進(jìn)行劑量調(diào)整。 年齡 一項(xiàng)利用 1-64 歲受試者臨床試驗(yàn)中的血漿巴洛沙韋濃度進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析表明，對 于巴洛沙韋藥代動力學(xué)，年齡不是具有臨床意義的協(xié)變量。 兒童人群 在 1 至<12 歲患兒中收集的巴洛沙韋藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重調(diào)整后的給藥方案（體重＜20 kg 時，2 mg/kg；≥20 kg 時，40 mg）與成人和青少年 40 mg 劑量的巴洛沙韋藥物暴露水平相似。 尚未確定本品在＜1 歲患兒中的藥代動力學(xué)。 老年人群 采集的≥65 歲患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示與年齡≥12 歲至 64 歲患者的巴洛沙韋藥物暴露量 類似。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min 的 患者中，群體藥代動力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚 未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學(xué)的影響。 透析不可能大量去除巴洛沙韋。 肝功能損傷 中度肝損害（Child-Pugh B 級）患者相較健康對照受試者的巴洛沙韋 Cmax 和 AUC 幾何均值比（90％置信區(qū)間）分別為 0.80（0.50 - 1.28）和 1.12（0.78 - 1.61）。由于中度肝損害（Child-Pugh B 級）患者對比正常肝功能健康對照受試者的巴洛沙韋藥代動力學(xué)特征無臨床顯著性差異，因此輕度或中度肝損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整. 尚未評價重度肝損害患者的藥代動力學(xué)特征。