優(yōu)赫得（注射用德曲妥珠單抗） 100mg*1瓶

活性成份:德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞)生產(chǎn)的與曲妥
珠單抗氨基酸序列相同的人源化抗HER2免疫球蛋自G1(lgG1)單克隆抗體(mAb)，通過(guò)可裂解四肽連接子與DXd
(依喜替康衍生物、拓?fù)洚悩?gòu)酶!抑制劑)共價(jià)連接而成。Deruxtecan由連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。每個(gè)抗體
分子大約連接8個(gè)deruxtecan分子。
輔料:蔗糖、L-組氨酸、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物、聚山梨酯80。

HER2陽(yáng)性乳腺癌
本品單藥適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。
HER2低表達(dá)乳腺癌
本品單藥適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后
6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)(IHC 1 或IHC2 /ISH-)成人乳腺癌患者。
HER2陽(yáng)性胃癌
本品單藥適用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人胃或胃食管結(jié)合部
腺癌患者。
該適應(yīng)癥是基于在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)HER2陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的II期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)
果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)本品在該人群的
臨床獲益。
HER2突變肺癌
本品單藥適用于治療存在HER2(ERBB2)激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)
移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。
該適應(yīng)癥是基于單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于開(kāi)展的確證性試驗(yàn)的臨床
獲益。

本品用于靜脈給藥。必須由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員復(fù)溶和稀釋，通過(guò)靜脈輸注給藥。本品不得以靜脈推注或快速靜脈
注射方式給藥。
應(yīng)使用5％葡萄糖溶液稀釋本品。不得使用氯化鈉溶液進(jìn)行復(fù)溶或稀釋，因?yàn)槠淇赡軙?huì)導(dǎo)致顆粒形成(參見(jiàn)用
法用量中的“使用、處理和處置的特殊說(shuō)明”)。
為了防止用藥錯(cuò)誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標(biāo)簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗
或恩美曲妥珠單抗。
不得使用曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗代替本品。
HER2陽(yáng)性乳腺癌
接受本品治療的患者應(yīng)有經(jīng)記錄的HER2陽(yáng)性腫瘤狀態(tài)，即定義為免疫組織化學(xué)(IHC)評(píng)分3 ，或原位雜交
(1SH)或熒光原位雜交(FISH)法測(cè)定的比值≥2.0。
HER2低表達(dá)乳腺癌
接受本品治療的患者應(yīng)有經(jīng)記錄的HER2低表達(dá)腫瘤狀態(tài)，即定義為免疫組織化學(xué)(IHC)評(píng)分1，或IHC2 月
原位雜交(ISH)-。
HER2陽(yáng)性胃癌
接受本品治療的患者應(yīng)有經(jīng)記錄的HER2陽(yáng)性腫瘤狀態(tài)，即定義為免疫組織化學(xué)(IHC)評(píng)分3 ，或IHC2 且原
位雜交(ISH) 。
HER2突變非小細(xì)胞肺癌
接受本品治療的患者應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到HER2(ERBB2)激活突變。
HER2檢測(cè)必須在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，以確保結(jié)果的可靠性。
預(yù)防用藥
本品具有致吐性(參見(jiàn)不良反應(yīng))，包括遲發(fā)性惡心和/或嘔吐。在每次使用本品前，患者應(yīng)預(yù)先使用兩種
或三種藥物組合(例如，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑和/或NK1受體拮抗劑，以及其他適用的藥物)，用于預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐。
給藥方案
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
本品推薦劑量為5.4mgKg，采用靜脈輸注給藥，每3周一次(每周期21天)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。
局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌
本品推薦劑量為6.4mg/kg，采用靜脈輸注給藥，每3周一次(每周期21天)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。
不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌
本品推薦劑量為5.4mgkg，采用靜脈輸注給藥，每3周一次(每周期21天)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。
初始給藥劑量應(yīng)為90分鐘靜脈輸注。如果既往輸注時(shí)的耐受性良好，則本品的后續(xù)劑量可采用30分鐘輸注給藥。
如果患者出現(xiàn)輸液相關(guān)癥狀，應(yīng)減慢本品的輸注速率或中斷給藥。出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)永久停用本品。
劑量調(diào)整
根據(jù)表1和2中的指導(dǎo)進(jìn)行劑量調(diào)整。
對(duì)不良反應(yīng)的管理可能需要暫時(shí)中斷給藥、降低劑量或終止本品治療。
降低劑量后，不應(yīng)再增加本品劑量。
給藥延遲或遺漏
如果計(jì)劃給藥出現(xiàn)延遲或遺漏，應(yīng)盡快給藥，無(wú)需等到下一個(gè)計(jì)劃周期。同時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥時(shí)間表，確保兩次給藥
間隔為3周。應(yīng)以患者最近一次輸注時(shí)可耐受的劑量和速率進(jìn)行輸注。
特殊人群
兒童用藥
尚未確立本品在兒童和18歲以下的青少年中的安全性和有效性。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。
老年用藥
65歲及以上老年患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。針對(duì)75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。(參見(jiàn)老年用藥)
腎功能損害患者
輕度(肌酐清除率[CLcr≥60且<90mLmin)或中度(CLcr>30且<60mL/min)腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。
重度腎功能損害患者可用數(shù)據(jù)有限。在中度腎功能損害患者中觀察到導(dǎo)致治療終止發(fā)生率增加的1級(jí)和2級(jí)ILD/非感染
性肺炎的發(fā)生率較高。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)中度或重度腎功能損害患者(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
肝功能損害患者
無(wú)論天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)值如何，總膽紅素≤1.5倍正常上限(ULN)的患者無(wú)需調(diào)整劑量。由于數(shù)據(jù)不
足，因此無(wú)法確定總膽紅素>1.5倍ULN(無(wú)論AST值如何)患者是否需要調(diào)整劑量;因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些患者。
使用、處理和處置的特殊說(shuō)明
為了防止用藥錯(cuò)誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標(biāo)簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗或
恩美曲妥珠單抗。
應(yīng)采用適當(dāng)?shù)某绦蛑苽渲委熕幬?。?yīng)采用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)進(jìn)行以下復(fù)溶和稀釋程序。
復(fù)溶
復(fù)溶后立即進(jìn)行稀釋。
全劑量可能需要一瓶以上的藥物。計(jì)算所需的劑量(mg)和本品復(fù)溶溶液總體積，以及所需的本品瓶數(shù)。
使用無(wú)菌注射器將5mL無(wú)菌注射用水緩慢注入100mg西林瓶中進(jìn)行復(fù)溶，制得最終濃度為20mg/mL的溶液。
輕輕旋轉(zhuǎn)西林瓶直至完全溶解。不得振搖。
如未立即使用，復(fù)溶后的本品的西林瓶在2~8℃冰箱中避光保存不可超過(guò)24小時(shí)。切勿冷凍。
復(fù)溶制劑不含防腐劑，在冰箱放置24小時(shí)后未使用的部分應(yīng)丟棄。
稀釋
從復(fù)溶到給藥結(jié)束的最長(zhǎng)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。如果儲(chǔ)存時(shí)間超過(guò)這個(gè)時(shí)限應(yīng)丟棄。
使用無(wú)菌注射器從西林瓶中取出計(jì)算出的量。檢查復(fù)溶溶液是否有顆粒和變色。溶液應(yīng)清澈無(wú)色至淺黃色。如果
觀察到可見(jiàn)顆?；蛉芤夯鞚峄蜃兩?，請(qǐng)勿使用。
將計(jì)算過(guò)體積的復(fù)溶的本品加入到含有100mL5％葡萄糖溶液的輸液袋中進(jìn)行稀釋。不得使用氯化鈉溶液。建議
使用由聚氯乙烯或聚烯烴(乙烯和聚丙烯的共聚物)制成的輸液袋。
輕輕翻轉(zhuǎn)輸液袋以充分混合溶液。請(qǐng)勿振搖。
包裹輸液袋以避光。
如未立即使用，在室溫下最長(zhǎng)放置4小時(shí)(包括制備和輸注)或在2~8℃冰箱中最長(zhǎng)放置24小時(shí)，請(qǐng)避光保存。
切勿冷凍。
西林瓶中所有未使用的部分應(yīng)丟棄。
給藥
如果已制備的輸注液貯藏于冰箱中(2~8℃)，那么建議給藥前將輸注液取出并在避光條件下平衡至室溫。
僅可使用0.20um或0.22um的管內(nèi)聚醚砜(PES)或聚砜(PS)濾器，靜脈輸注本品。不得通過(guò)靜脈推注給藥
或快速靜脈注射方式給藥。
輸液袋需要避光保存。
不得將本品與其他藥物混合，或通過(guò)同一靜脈輸液管給予其他藥物。
處置
復(fù)溶藥品不含防腐劑，僅供一次使用。
西林瓶剩余的未使用部分應(yīng)丟棄。

由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比
較，可能也無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
5.4 mg/kg劑量
目前已經(jīng)在多種腫瘤類型的臨床研究中，對(duì)1449例至少接受一劑本品(5.4mg/kg)的患者進(jìn)行了匯總分析，評(píng)價(jià)
了該產(chǎn)品的安全性。該匯總?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為9.8個(gè)月(范圍:0.7至45.1個(gè)月)。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(75.0％)、疲勞(57.3％)、嘔吐(42.1％)、脫發(fā)(37.6％)、中性粒細(xì)胞減少癥
(35.2％)、便秘(35.0％)、貧血(34.4％)、食欲減退(33.1％)、腹瀉(28.8％)、轉(zhuǎn)氨酶升高(26.5％)、
骨骼肌肉疼痛(26.2％)、血小板減少癥(24.5％)和白細(xì)胞減少癥(23.7％)。
根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE5.0版)分級(jí)的3級(jí)或4級(jí)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒
細(xì)胞減少癥(17.0％)、貧血(9.5％)、疲勞(8.4％)、自細(xì)胞減少癥(6,4％)、惡心(5,9％)、血小板減少癥(5.0％)、
淋巴細(xì)胞減少癥(4.8％)、低鉀血癥(3.8％)、轉(zhuǎn)氨酶升高(3.6％)、嘔吐(2.7％)、腹瀉(2.0％)、食欲減退(1.7％)
感染性肺炎(1.4％)和射血分?jǐn)?shù)降低(1.1％)。1.4％的患者發(fā)生了5級(jí)不良反應(yīng)，包括ILD(1.0％)。
在接受本品治療的患者中，有34.3％的患者因不良反應(yīng)而中斷給藥，導(dǎo)致給藥中斷的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)
胞減少癥(13.3％)、疲勞(5.0％)、貧血(4.7％)、自細(xì)胞減少癥(3.7％)、血小板減少癥(3.0％)、上呼吸道
感染(2.7％)和ILD(2.6％)。有20.6％的患者降低了劑量，導(dǎo)致劑量降低的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞(5.0％)、惡心
(4.9％)、中性粒細(xì)胞減少癥(3.5％)和血小板減少癥(2.1％)。有13.0％的患者因不良反應(yīng)終止治療，導(dǎo)致永久
停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為ILD(9.2％)。
6.4mgukg劑量
目前已經(jīng)在多種腫瘤類型的臨床研究中，對(duì)669例至少接受一劑本品(6.4mgkg)的患者進(jìn)行了匯總分析，評(píng)價(jià)了
該產(chǎn)品的安全性。該匯總?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月(范圍:0.7至41.0個(gè)月)。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(72.2％)、疲勞(58.4％)、食欲減退(53.5％)、貧血(44.7％)、中性粒細(xì)胞減少
癥(43.5％)、嘔吐(40.1％)、腹瀉(35.9％)、脫發(fā)(35,4％)、便秘(32.3％)、血小板減少癥(30.8％)、自
細(xì)胞減少癥(29.3％)和轉(zhuǎn)氨酶升高(24.2％)。
根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE5.0版)分級(jí)的3級(jí)或4級(jí)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性
粒細(xì)胞減少癥(28.7％)、貧血(22.6％)、自細(xì)胞減少癥(13.3％)、血小板減少癥(9.1％)、疲勞(8.4％)、食
欲減退(7.8％)、淋巴細(xì)胞減少癥(6.9％)、惡心(5.8％)、轉(zhuǎn)氨酶升高(4.3％)、低鉀血癥(4.3％)、感染性肺
炎(3.1％)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(2.8％)、嘔吐(2.4％)、腹瀉(2.2％)、體重降低(1.9％)、血堿性磷酸
酶升高(1.6％)、ILD(1.5％)、呼吸困難(1.2％)、射血分?jǐn)?shù)降低(1.2％)和血膽紅素升高(1.2％)。2.7％的患者
發(fā)生了5級(jí)不良反應(yīng)，包括ILD(2.1％)。
在接受本品治療的患者中，有40.7％的患者因不良反應(yīng)而中斷給藥，導(dǎo)致給藥中斷的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)
胞減少癥(16.6％)、貧血(7.8％)、疲勞(5.7％)、ILD(4.8％)、自細(xì)胞減少癥(4.2％)、食欲減退(3.7％)、
感染性肺炎(3.6％)、上呼吸道感染(3.4％)和血小板減少癥(3.1％)。有31.1％的患者降低了劑量，導(dǎo)致劑量降低
的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞(10.6％)、中性粒細(xì)胞減少癥(6.6％)、惡心(6.4％)、食欲減退(5.4％)和血小板減少
癥(3.0％)。有17.6％的患者因不良反應(yīng)終止治療，導(dǎo)致永久停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為ILD(12.9％)。
在接受本品6.4mg/kg治療的胃癌患者(n=229)中，25.3％在發(fā)生貧血或血小板減少癥后28天內(nèi)接受輸血。主要
因?yàn)樨氀M(jìn)行輸血。
不良反應(yīng)列表
臨床研究中接受過(guò)至少一劑本品的患者的不良反應(yīng)見(jiàn)表3。不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類(SOC)和頻率
類別列出。頻率類別定義如下:十分常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100);罕
見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕見(jiàn)(<1/10,000)和未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。在每個(gè)頻率類別中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性從高到低的順序排列。
a包括流行性感冒、流感樣疾病、鼻咽炎、咽炎、鼻竇炎、鼻炎、喉炎和上呼吸道感染。
b對(duì)于5.4mg/g劑量下所有腫瘤類型,包括貧血、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和紅細(xì)胞壓積降低。對(duì)于6.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，包括貧血、血紅蛋白降低和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
c包括中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
d包括血小板減少癥和血小板計(jì)數(shù)降低。
e包括自細(xì)胞減少癥和自細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
f包括淋巴細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
g包括低鉀血癥和血鉀降低。
h對(duì)于5.4mgkg劑量下所有腫瘤類型，包括頭痛、竇性頭痛和偏頭痛。對(duì)于6.4mgkg劑量下所有腫瘤類型，包括頭
痛和偏頭痛。
i包括視物模糊和視覺(jué)損害。
j對(duì)于5.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，間質(zhì)性肺疾病包括被裁定為ILD的事件:非感染性肺炎(n=88)、間質(zhì)性肺疾病(n=72)、機(jī)化性肺炎(n=6)、感染性肺炎(n=4)、呼吸衰竭(n=5)、放射性肺炎(n=2)、肺泡炎(n=2)、肺毒性(n=2)、真菌性肺炎(n=1)、肺部腫塊(n=1)、急性呼吸衰竭(n=1)、肺浸潤(rùn)(n=1)、淋巴管炎(n=1)、肺纖維化(n=1)、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(n=1)、肺部疾病(n=1)、高敏性肺炎(n=1)和肺實(shí)變影(n=1)。對(duì)于6.4 mg/kg劑量下所有腫瘤類型，間質(zhì)性肺疾病包括被裁定為ILD的事件:非感染性肺炎(n=75)、間質(zhì)性肺疾病
(n=39)、機(jī)化性肺炎(n=4)、呼吸衰竭(n=4)、肺實(shí)變影(n=2)、感染性肺炎(n=1)和放射性肺炎(n=1)。
k包括腹部不適、胃腸痛、腹痛、下腹痛和上腹痛。
l對(duì)于5.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，包括口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口腔潰瘍、口腔黏膜糜爛和口腔粘膜發(fā)疹。
對(duì)于6.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，僅包括口腔黏膜炎。
m包括轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肝功能異常。
肝功檢查異常、肝臟功能檢查值升高和高轉(zhuǎn)氨酶血癥。
n對(duì)于5.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，包括皮疹、膿皰疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、斑狀皮疹和瘙癢性皮疹。對(duì)于6.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，包括皮疹、膿皰疹、斑丘疹和瘙癢性皮疹。
o對(duì)于5.4 mgkg劑量下所有腫瘤類型，包括皮膚色素沉著過(guò)度、皮膚變色和色素沉著障礙。對(duì)于6.4mgkg劑量下所
p有腫瘤類型，包括皮膚色素沉著過(guò)度和色素沉著障礙。
包括背痛、肌痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痙攣、骨痛、頸痛、胸部肌肉骨骼疼痛和肢體不適。
q包括虛弱、疲勞、難受和困倦。
r對(duì)于5.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，射血分?jǐn)?shù)降低包括實(shí)驗(yàn)室參數(shù)LVEF降低(n=214)和/或首選術(shù)語(yǔ)射血分?jǐn)?shù)
降低(n=52)、心力衰竭(n=3)、充血性心力衰竭(n=1)和左心室功能障礙(n=2)。對(duì)于6.4mg/kg劑量下所
有腫瘤類型，射血分?jǐn)?shù)降低包括實(shí)驗(yàn)室參數(shù)LVEF降低(n=97)和/或首選術(shù)語(yǔ)射血分?jǐn)?shù)降低(n=11)和左心室
功能障礙(n=1)。
s對(duì)于5.4mg/kg劑量下所有腫瘤類型，包括血膽紅素升高、高膽紅素血癥、結(jié)合膽紅素升高和血非結(jié)合膽紅素升
高。對(duì)于6.4mgkg劑量下所有腫瘤類型，血膽紅素升高、高膽紅素血癥和結(jié)合膽紅素升高。
t對(duì)于5.4mgkg劑量下所有腫瘤類型，輸液相關(guān)反應(yīng)病例包括輸液相關(guān)反應(yīng)(n=16)和超敏反應(yīng)(n=2)。對(duì)于6.4mg
kg劑量下所有腫瘤類型，輸液相關(guān)反應(yīng)病例包括輸液相關(guān)反應(yīng)(n=6)和超敏反應(yīng)(n=1)。所有輸液相關(guān)反應(yīng)均
為1級(jí)和2級(jí)。
在中國(guó)亞組患者中觀察到的安全性特征與總體人群的安全性特征大體相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
特定不良反應(yīng)的描述
間質(zhì)性肺疾病/非感染性肺炎
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品5.4mg/kg治療的患者(n=1449)中，ILD的發(fā)生率為12.5％。大多
數(shù)ILD病例為1級(jí)(3.2％)和2級(jí)(7.4％)。3級(jí)病例的發(fā)生率為0.8％，無(wú)4級(jí)病例。5級(jí)(致死性)事件的發(fā)生率為
1.0％。用藥至首次ILD發(fā)作的中位時(shí)間為5.5個(gè)月(范圍:26天至31.5個(gè)月)(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品6.4mg/kg治療的患者(n=669)中，ILD的發(fā)生率為17.9％。大多數(shù)
ILD病例為1級(jí)(4.9％)和2級(jí)(9.4％)。3級(jí)病例的發(fā)生率為1.3％，4級(jí)病例的發(fā)生率為0.1％。5級(jí)(致死性)事件的
發(fā)生率為2.1％。1例患者既往患有ILD，治療后惡化，導(dǎo)致5級(jí)(致死性)ILD。用藥至首次ILD發(fā)作的中位時(shí)間為4.2個(gè)
月(范圍:-0.5至21.0個(gè)月)(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。
中性粒細(xì)胞減少癥
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品5,4mg/kg治療的患者(n=1449)中，35,2％的患者報(bào)告了中性粒
細(xì)胞減少癥，17.0％的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)事件。用藥至發(fā)作的中位時(shí)間為43天(范圍:1天至31.9個(gè)月)，首次事件
的中位持續(xù)時(shí)間為22天(范圍:1天至17.1個(gè)月)。0.9％的患者報(bào)告了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，其中0.1％為5級(jí)事
件(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品6,4mgkg治療的患者(n=669)中，43,5％的患者報(bào)告了中性粒細(xì)
胞減少癥，28.7％的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)事件。用藥至發(fā)作的中位時(shí)間為16天(范圍:1天至24.8個(gè)月)，首次事件的中
位持續(xù)時(shí)間為9天(范圍:2天至17.2個(gè)月)。3.0％的患者報(bào)告了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，0.1％為5級(jí)(參見(jiàn)用法
用量和注意事項(xiàng))。
左心室射血分?jǐn)?shù)降低
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品5.4mg/kg治療的患者(n=1449)中，57例患者(3.9％)報(bào)告了
LVEF降低，其中10例(0.7％)為1級(jí)，40例(2.8％)為2級(jí)，7例(0.5％)為3級(jí)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)(超聲心動(dòng)
圖或MUGA掃描)，觀察到的LVEF降低發(fā)生率如下:2級(jí)有202/1341例(15.1％)，3級(jí)有12/1341例(0.9％)。尚
未在開(kāi)始治療前LVEF低于50％的患者中對(duì)使用本品治療進(jìn)行研究(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。
針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究顯示，在接受本品6.4mg/kg治療的患者(n=669)中，12例患者(1.8％)報(bào)告了
LVEF降低，其中1例(0.1％)為1級(jí)，8例(1.2％)為2級(jí)，3例(0.4％)為3級(jí)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)(超聲心動(dòng)圖
或MUGA掃描)，觀察到的LVEF降低發(fā)生率如下:2級(jí)有89/597例(14.9％)，3級(jí)有8/597例(1.3％)。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥物類似，本品可能具有免疫原性。在臨床研究中評(píng)價(jià)的所有劑量中，2.1％(47/2213)的可
評(píng)價(jià)患者在接受本品治療后出現(xiàn)抗德曲妥珠單抗抗體。本品治療中出現(xiàn)抗德曲妥珠單抗中和抗體的發(fā)生率為0.1％
(2/2213)?？贵w出現(xiàn)與過(guò)敏型反應(yīng)之間不存在相關(guān)性。

ILD/非感染性肺炎
在本品的臨床試驗(yàn)中已報(bào)告ILD和/或非感染性肺炎，已觀察到致死病例(參見(jiàn)不良反應(yīng))。建議患者在出現(xiàn)
咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新發(fā)的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，立即報(bào)告。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎
的體征和癥狀，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的證據(jù)。懷疑發(fā)生ILD/非感染性肺炎的患者應(yīng)進(jìn)行放射影像學(xué)檢查，應(yīng)考
慮請(qǐng)呼吸科或肺科醫(yī)師會(huì)診。
對(duì)于無(wú)癥狀(1級(jí))ILD/非感染性肺炎，考慮皮質(zhì)類固醇治療(例如，>0.5mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物)。應(yīng)暫
停使用本品直至恢復(fù)至0級(jí)，并根據(jù)表2中的說(shuō)明恢復(fù)用藥(參見(jiàn)用法用量)。對(duì)于有癥狀I(lǐng)LD/非感染性肺炎(2級(jí)
或以上)，需立即開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療(例如，>1mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物)，并持續(xù)治療至少14天，然后逐漸
減量(至少4周)。被確診為有癥狀的(2級(jí)或以上)ILD/非感染性肺炎患者應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)用法用量)。
有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度腎功能損害患者出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能升高，應(yīng)進(jìn)行密
切監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)用法用量)。
中性粒細(xì)胞減少癥
本品臨床研究中報(bào)告了中性粒細(xì)胞減少癥(包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥)病例。應(yīng)在本品開(kāi)始給藥前和后續(xù)每
次給藥前，及在有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)中性粒細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度，可能需要中斷或減少本品劑量
(參見(jiàn)用法用量)。
LVEF降低
接受抗HER2治療時(shí)觀察到LVEF降低。應(yīng)在開(kāi)始本品治療前以及治療期間定期(按臨床指征)評(píng)估LVEF。LVEF
降低應(yīng)通過(guò)中斷治療進(jìn)行管理。如果確認(rèn)LVEF小于40％或相對(duì)基線降低大于20％(絕對(duì)值)，應(yīng)永久停用本品。發(fā)
生有癥狀的充血性心力衰竭的患者應(yīng)永久停藥(參見(jiàn)用法用量)。
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性使用本品可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。在曲妥珠單抗(一種HER2受體拮抗劑)上市后的使用中，有報(bào)道妊娠
期間使用導(dǎo)致羊水過(guò)少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡?；谠趧?dòng)物中的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)
制，在對(duì)妊娠女性給藥時(shí)，本品的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑成分(DXd)可導(dǎo)致胚胎-胎兒損害(參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。
開(kāi)始本品治療前，應(yīng)確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)將對(duì)胎兒的潛在危害告知患者。建議育齡女性在本品治療期
間和末次給藥后的至少7個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。建議有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和末次給藥后
至少4個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施(參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。
中度或重度肝功能損害患者
在中度肝功能損害患者中使用的數(shù)據(jù)有限，無(wú)重度肝功能損害患者使用的相關(guān)數(shù)據(jù)。由于肝臟代謝和膽汁排泄是
拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(DXd)的主要消除途徑，因此，中度和重度肝功能損害患者應(yīng)慎用本品(參見(jiàn)用法用量和臨床藥理)。

避孕措施
育齡女性在本品治療期間和末次給藥后至少7個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和未次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
孕婦
孕婦使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。沒(méi)有關(guān)于孕婦使用本品的可用數(shù)據(jù)。然而，上市后已報(bào)告過(guò)在妊娠期間使
用曲妥珠單抗(一種HER2受體拮抗劑)導(dǎo)致羊水過(guò)少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡?；?br />于在動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，在對(duì)孕婦給藥時(shí)，預(yù)計(jì)本品的拓?fù)洚悩?gòu)酶|抑制劑成分(DXd)可導(dǎo)致胚胎-胎兒傷
害。(參見(jiàn)藥理毒理)
不建議孕婦輸注本品，應(yīng)在患者妊娠之前告知對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。懷孕婦女必須立即聯(lián)系她們的醫(yī)生。如果女性
在接受本品治療期間或最后一劑給藥后7個(gè)月內(nèi)發(fā)生妊，建議密切監(jiān)測(cè)。
哺乳期
尚不清楚本品是否會(huì)分泌至母乳中。由于很多藥物可分泌至母乳中，且可能會(huì)對(duì)嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，女性
患者應(yīng)在開(kāi)始本品治療前停止哺乳并可在治療結(jié)束7個(gè)月后開(kāi)始哺乳。
有生育能力的女性
開(kāi)始本品給藥前，應(yīng)確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。
生育力
尚未對(duì)本品進(jìn)行專門(mén)的生育力研究?；趧?dòng)物毒性研究的結(jié)果，本品可能損害男性生殖功能和生育力。
尚不清楚本品或其代謝物是否存在于精液中。在治療開(kāi)始之前，應(yīng)告知男性患者尋求有關(guān)精子貯備的咨詢。整個(gè)
治療期間，以及本品末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)，男性患者不得冷凍或捐獻(xiàn)精子。

在接受本品5.4mg/kg治療的1449例患者中，65歲及以上的患者占24.2％，75歲及以上的患者占4.3％。在65歲及
以上患者中觀察到的3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率(50.0％)高于65歲以下的較年輕患者(42.7％)，在前類患者中由于不
良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥發(fā)生率更高。
在接受本品6.4mgkg治療的669例患者中，65歲及以上的患者占39.2％，75歲及以上的患者占7.6％。在65歲及以
上患者中觀察到的3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為59.9％，在年輕患者中為62.9％。在75歲及以上患者中觀察到的3-4級(jí)不良
反應(yīng)的發(fā)生率(64.7％)高于75歲以下患者(61.5％)。在75歲及以上患者中，嚴(yán)重不良反應(yīng)和致死事件的發(fā)生率
(37.3％，7.8％)均高于75歲以下患者(20.7％和2.3％)。用于確定75歲或以上患者安全性的數(shù)據(jù)相對(duì)有限。

本品對(duì)其他藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響
體外研究表明DXd未抑制包括CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A在內(nèi)的主要CYP450酶。體外研究
表明DXd未抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gP、BCRP或
BSEP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(參見(jiàn)臨床藥理)。
其他藥品對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響
體外研究表明，DXd是P-gP、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。
預(yù)期本品與CYP3A抑制劑，MATE2-K、MRP1、P-gP、OATP1B1、OATP1B3或BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑類藥物
不存在有臨床意義的相互作用(參見(jiàn)臨床藥理)。

藥效學(xué)
在一項(xiàng)開(kāi)放性、單臂研究中，51例HER2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受本品(6.4mgkg，每3周一次)多次給藥后
未對(duì)QTC間期產(chǎn)生有臨床意義的影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
本品通過(guò)靜脈輸注給藥。尚未進(jìn)行其他給藥途徑的研究。
分布
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品和拓?fù)洚悩?gòu)酶l抑制劑(DXd)的中央室分布容積(Vc)典型估計(jì)值分別為2.68L和
27.0L。
體外研究表明，人血漿蛋白與DXd的結(jié)合率的平均值約為97％。
體外研究表明，DXd的全血和血漿藥物濃度比約為0.6。
生物轉(zhuǎn)化
本品在溶酶體酶的作用下發(fā)生細(xì)胞內(nèi)裂解，釋放DXd。
預(yù)期人源化HER2IGG1單克隆抗體通過(guò)與內(nèi)源性|aG相同的方式經(jīng)分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。
人肝臟微粒體體外代謝研究表明DXd主要通過(guò)氧化途徑被CYP3A4代謝。
消除
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性或HER2低表達(dá)乳腺癌或HER2突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者靜
脈輸注本品后，本品的典型清除率估計(jì)值為0.4L天，DXd的典型清除率為18.4L小時(shí)。本品的中位消除半衰期(t12)
為5.4-5.7天，釋放的DXd的中位表觀t1/2約為5.4-6.1天。在體外研究中，DXd是P-gP、OATP1B1、OATP1B3、
MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。在5.4mgkg和6.4mg/kg劑量下觀察到本品中等程度的蓄積(與第1周期相比，第3
周期約有35％-39％蓄積)。
大鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給予DXd后，主要排泄途徑是通過(guò)膽汁途徑經(jīng)糞便排泄。DXd是尿液、便和膽汁中含量最大的藥
物組分。猴單次經(jīng)靜脈內(nèi)給予本品(6.4mgkg)后，釋放出的原型藥物DXd是尿液和糞便中含量最大的藥物組分。未
在人體中研究DXd的排泄。
藥物相互作用
臨床研究
CYP3A抑制劑對(duì)DXd的影響:與伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑)和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥珠單抗
和DXd的穩(wěn)態(tài)AUCo-17天分別增加11％和18％。這些變化的影響不具有臨床意義。
OATP抑制劑對(duì)DXd的影響:與利托那韋(一種OATP1BICYP3A雙重抑制劑)和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥
珠單抗和DXd的穩(wěn)態(tài)AUC0-17天分別增加19％和22％。這些變化的影響不具有臨床意義。
體外研究
DXd對(duì)CYP酶的影響:DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也
不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
DXd對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響:在臨床相關(guān)濃度下(穩(wěn)態(tài)Cmax約為0.2umolL)，DXd抑制OAT1(IC5值為12.7μmoUL)、
OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1(IC5值為14.4JmOIL)、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gP、BCRP或BSEP轉(zhuǎn)
運(yùn)體的可能性較低。
其他藥物對(duì)DXd的影響:DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gP、MRP1和BCRP的底物。
線性/非線性
靜脈給藥時(shí)，在3.2mg/kg-8.0mg/kg劑量范圍內(nèi)(約推薦劑量的0.6-1.5倍)，本品和釋放的DXd的暴露量與劑量
呈正比，存在低至中度的個(gè)體間變異性。
特定人群
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡(20-96歲)、人種、種族、性別和體重對(duì)本品或釋放的DXd的暴露量均不存
在有臨床意義的影響。
兒童患者
尚未在兒童或青少年中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
老年人
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示年齡(20-96歲)對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎功能損害
未進(jìn)行專門(mén)的腎功能損害研究。基于包括輕度(肌酐清除率[CLc1≥60且<90mLmin)或中度(CLcr>30且<60mL
min)(依據(jù)Cockcroft-Gault估算)腎功能損害患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，與正常腎功能(CLcr>90mLmin)相
比，本品或釋放的DXd的藥代動(dòng)力學(xué)未受到輕度或中度腎功能損害的影響。
肝功能損害
未進(jìn)行專門(mén)的肝功能損害研究。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，在輕度肝功能損害患者中未觀察到德曲妥珠單抗的
藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的差異，而AST和總膽紅素水平越高，拓?fù)洚悩?gòu)酶|抑制劑DXd的清除率越低。這些變化的影
響預(yù)期不具有臨床意義。
遺傳藥理學(xué)
未進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究。根據(jù)藥物相互作用臨床研究結(jié)果，CYP3A和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋自的多態(tài)性不會(huì)影響本品和DXd的
暴露。

HER2陽(yáng)性乳腺癌
DESTINY-Breast03
在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中研究了本品的有效性和安全性，該研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、陽(yáng)性對(duì)照、隨機(jī)的
3期研究。
研究入組了HER2陽(yáng)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷類針對(duì)轉(zhuǎn)移性
疾病的治療、或在輔助治療期間或治療完成之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。存檔的乳腺腫瘤樣本需為HER2陽(yáng)性，定義為
HER2 IHC 3 或ISH 。該研究排除了有需要類固醇治療ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在篩選時(shí)診斷為ILD/非感
染性肺炎的患者、未經(jīng)治療且有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者、有臨床意義的心臟病病史患者以及既往接受過(guò)抗HER2抗體藥
物偶聯(lián)物治療轉(zhuǎn)移性疾病的患者?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受本品5.4mgkg(N=261)或恩美曲妥珠單抗3.6mg/kKo
(N=263)靜脈輸注，每三周一次給藥。根據(jù)激素受體狀態(tài)、帕妥珠單抗既往治療史和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病史對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行
分層。治療持續(xù)至疾病出現(xiàn)進(jìn)展、患者死亡、撤回同意書(shū)或毒性不可耐受。
主要療效結(jié)局終點(diǎn)是盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估(BICR)基于RECISTV1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。總生存期
(OS)是關(guān)鍵次要療效結(jié)局終點(diǎn)。其他次要研究終點(diǎn)包括基于研究者評(píng)估的PFS、經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)、
緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、患者報(bào)告結(jié)局(PRO)以及住院時(shí)間。
治療組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線疾病特征相似。在入組的524名患者中，中位年齡54歲(范圍:20至83歲);
女性(99.6％);亞裔(59.9％)、自人(27.3％)、黑人或非裔美國(guó)人(3.6％);東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體
能狀態(tài)評(píng)分為0(62.8％)或1(36.8％);激素受體狀態(tài)(陽(yáng)性:51.9％);存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(73.3％);基線存在腦
轉(zhuǎn)移(15.6％)，48.3％的患者既往接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的一線全身治療。既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的
患者百分比為9.5％。
在基于預(yù)先設(shè)定的245例事件(最終分析計(jì)劃總事件的73％)的PFS中期分析中，研究結(jié)果顯示，與恩美曲妥
珠單抗相比，本品治療組患者的PFS(BICR)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在OS分析中(數(shù)據(jù)截止日期:2022年
07月25日)，該研究也顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的OS改善。在進(jìn)行本次OS分析時(shí)，也更新了基于BICR的PFS數(shù)
據(jù)。
療效結(jié)果匯總于表4和圖1和圖2。
在預(yù)先設(shè)定的各亞組中均觀察到相似的PFS結(jié)果，包括既往帕妥珠單抗治療史、激素受體狀態(tài)、存在腦轉(zhuǎn)移和
伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病。
中國(guó)亞組的有效性結(jié)果與全球有效性結(jié)果一致。
HER2低表達(dá)乳腺癌
DESTINY_Breast04
在DESTINY-Breast04研究中評(píng)價(jià)了本品的療效和安全性，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性川期研究，入組了
557例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)成人乳腺癌患者。本研究包括2個(gè)隊(duì)列:494例激素受體陽(yáng)性(HR )患者和63例
激素受體陰性(HR-)患者。HER2低表達(dá)定義為IHC 1 或IHC 2 /ISH-，由中心實(shí)驗(yàn)室根據(jù)PATHWAYNENTANA
抗-HER2/eu(4B5)評(píng)價(jià)確定?；颊弑仨氠槍?duì)轉(zhuǎn)移性疾病接受過(guò)化療或在輔助化療期間或完成輔助化療后6個(gè)月內(nèi)疾
病復(fù)發(fā)。HR 患者必須至少接受過(guò)一種內(nèi)分泌治療或不適合接受內(nèi)分泌治療?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受本品(N=373)
(以5.4mgkg的劑量每三周進(jìn)行一次靜脈輸注)或醫(yī)生選擇的化療方案(N=184，艾立布林51.1％、卡培他濱20.1％、
吉西他濱10.3％、白蛋自結(jié)合型紫杉醇10.3％或紫杉醇8.2％)。隨機(jī)化按腫瘤樣本的HER2IHC狀態(tài)(IHC 1 或IHC 2 /
ISH-)、轉(zhuǎn)移性疾病既往化療線數(shù)(1線或2線)和HR狀態(tài)/既往CDK4/6抑制劑治療(既往接受CDK4/6抑制劑治療的
HR 、既往未接受CDK4/6抑制劑治療的HR 或HR-)進(jìn)行分層?；颊叱掷m(xù)接受治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡、撤回知
情同意或出現(xiàn)不可接受的毒性。研究排除了有需要類固醇治療ID/非感染性肺炎病史或篩選時(shí)有ILD/非感染性肺炎病
史以及有臨床顯著心臟疾病的患者，還排除了未經(jīng)治療或癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，以及ECOG體能狀態(tài)評(píng)分>1的患者。
主要療效結(jié)局指標(biāo)是由BICR根據(jù)RECISTV1.1評(píng)估的HR 乳腺癌患者的PFS。關(guān)鍵次要療效結(jié)局指標(biāo)是由BICR根
據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的總體人群(所有隨機(jī)HR 和HR-患者)的PFS、HR 患者的OS以及總體人群的OS。ORR、DOR
和PRO是次要終點(diǎn)。
各治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線腫瘤特征均相似。在557例隨機(jī)分組患者中，中位年齡為56.5歲(范圍:28.4-
80.5歲)，23.5％為65歲或以上;99.6％為女性，0.4％為男性;47.9％為白種人，40.0％為亞洲人，1.8％為黑人或非裔
美國(guó)人?；€時(shí)患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0(54.8％)或1(45.2％):57.6％為IHC1 ，42.4％為IHC 2 /SH-:
69.8％為肝轉(zhuǎn)移，32.9％為肺轉(zhuǎn)移，5.7％為腦轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移性疾病中，患者既往全身治療線數(shù)的中位數(shù)為3(范圍:
1-9)，其中57.6％既往接受過(guò)1種化療方案，40.9％既往接受過(guò)2種化療方案;3.9％為早期進(jìn)展者(新/輔助治療背
景下進(jìn)展)。在HR 患者中，既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的中位數(shù)為2(范圍:0-9)，70％既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑
治療。
該研究表明，在HR 隊(duì)列和總體人群中，與化療組相比，隨機(jī)分配至本品組患者的OS和PFS改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯
著性和臨床意義。療效結(jié)果匯總于表5以及圖3和圖4。
在預(yù)先設(shè)定的各亞組中觀察到一致的OS和PFS獲益，包括HR狀態(tài)、既往CDK4/6抑制劑治療、既往化療線數(shù)以
及IHC1 和IHC 2 /SH-狀態(tài)。在HR-亞組中，隨機(jī)分配至本品組的患者中位OS為18.2個(gè)月(95％C:13.6，不可估
計(jì))，而隨機(jī)分配至化療組的患者中位OS為8.3個(gè)月(95％C:5.6，20.6)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.48(95％C:0.24，0.95)。
隨機(jī)分配至本品組的患者中位PFS為8.5個(gè)月(95％ CI:4.3，11.7)，而隨機(jī)分配至化療組的患者中位PFS為2.9個(gè)月
(95％C:1.4，5.1)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.46(95％Cl:0.24，0.89)。
中國(guó)亞組的有效性結(jié)果一致。
HER2陽(yáng)性胃癌
DESTINY_Gastric01
在DESTINY-Gastric01試驗(yàn)中對(duì)本品的有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，該研究是在日本和韓國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、
隨機(jī)試驗(yàn)，入組了188例既往至少接受過(guò)兩種治療方案(包括曲妥珠單抗、含類和含鉑化療藥物)后發(fā)生進(jìn)展
的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2陽(yáng)性(IHC 3 或IHC 2 ISH )胃或胃食管結(jié)合部(GEJ)腺癌成年患者。中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)
既往曲妥珠單抗治療前或治療后獲得的組織進(jìn)行HER2表達(dá)檢測(cè)。研究排除了有ILD治療史或現(xiàn)病史、有具有臨床意
義的心臟病病史、有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或ECOG體能狀態(tài)評(píng)分>1分的患者。
患者按2:1的比例隨機(jī)分配接受本品(N=126)以6.4mg/kg的劑量每三周進(jìn)行一次靜脈輸注或醫(yī)生選擇的化療方
案:伊立替康單藥治療(N=55)以150mg/m?的劑量每?jī)芍苓M(jìn)行一次靜脈輸注，或者紫杉醇單藥治療(N=7)以80mg/m?
的劑量每周進(jìn)行一次靜脈輸注。根據(jù)HER2狀態(tài)(IHC 3 或IHC2 /ISH )、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分(0或1)和地區(qū)(日本
或韓國(guó))對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行分層。在篩選時(shí)和首次治療給藥后每隔六周進(jìn)行一次腫瘤成像評(píng)估。治療持續(xù)至出現(xiàn)毒性不
可耐受或疾病進(jìn)展。主要療效指標(biāo)是獨(dú)立中心審查(ICR)根據(jù)RECISTV1.1評(píng)估的ORR?？偵嫫?OS)是關(guān)鍵
次要終點(diǎn)。PFS、DOR和經(jīng)確認(rèn)的ORR是其他次要終點(diǎn)指標(biāo)。
中位年齡為66歲(范圍為28-82歲):76％為男性:100％為亞洲人。所有患者均接受過(guò)曲妥珠單抗治療?；颊叩?br />ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分(49％)或1分(51％):87％為胃腺癌，13％為GEJ腺癌:76％為IHC3 ，23％為IHC 2
ISH ;65％為無(wú)法手術(shù)的晚期癌癥;35％為術(shù)后復(fù)發(fā)癌癥;54％為肝轉(zhuǎn)移;29％為肺轉(zhuǎn)移;在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病
背景下，45％的患者既往接受過(guò)三種或三種以上治療方案。共30％的患者既往使用曲妥珠單抗治療后的組織被確定為
HER2陽(yáng)性。
有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表6，OS的Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖5。
CI=置信區(qū)間;NR=未達(dá)到
數(shù)據(jù)截止日期:2019年11月08日
\"OS評(píng)估在獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ORR結(jié)局后進(jìn)行。
t基于Kaplan-Meier估計(jì)值的中位數(shù);使用Brookmeyer-Crowley法計(jì)算中位數(shù)的95％CI
基于分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(按地區(qū)分層)
￥基于分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(按地區(qū)分層)
5經(jīng)獨(dú)立中心審查評(píng)估
195％精確二項(xiàng)式置信區(qū)間
#基于分層Cochran-Mante-Haenszel檢驗(yàn)(按地區(qū)分層)
DESTINY-Gastric06
DESTINY-Gastric06是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、開(kāi)放性、單臂、2期研究，該研究證明了本品的有效性和安全
性。本研究主要納入了局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃腺癌或GEJ腺癌成人患者，這些患者既往接受過(guò)至少兩種治療
方案(包括氟嘧啶和鉑類藥物)且經(jīng)中心確認(rèn)為HER2陽(yáng)性(定義為IHC 3 或IHC2 /SH )。每3周靜脈輸注本品
6.4ma/ka，直至疾病進(jìn)展、死亡、撤回知情同意或出現(xiàn)不能耐受的毒性。主要有效性結(jié)果指標(biāo)為ICR基于RECIST V1.1
評(píng)估確認(rèn)的ORR。
95例HER2表達(dá)(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室報(bào)告，IHC 3 或IHC 2 )患者入組本研究。其中，73例患者經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)
為HER2陽(yáng)性(IHC3 或IHC2 /SH )，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征為:中位年齡60歲(28至77歲);75.3％為男性;
患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0(37％)或1(63％);69.9％為胃腺癌，30.1％為GEJ腺癌;72.6％為IHC 3 ，27.4％為
HC 2 ISH 。60.3％的患者有肝轉(zhuǎn)移:39.7％患者靶病灶直徑之和<5cm，41.1％患者靶病灶直徑之和>5至<10cm，
19.2％患者靶病灶直徑之和>10cm;在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病階段50.7％的患者既往接受過(guò)兩種治療方案，49.3％的患
者既往接受過(guò)三種或三種以上治療方案。
ORR、DOR、PFS和OS的有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表7。
包括中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)HER2狀態(tài)為IHC 3 或IHC 2 /ISH 的所有患者
#數(shù)據(jù)截止日期:2024年02月28日
t獨(dú)立中心審查評(píng)估
采用Clopper-Pearson法計(jì)算
5基于Kaplan-Meier估計(jì)值
1使用Brookmeyer和Crowley方法計(jì)算
本項(xiàng)適應(yīng)癥基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
HER2突變肺癌
DESTINY-Lung02
在DESTINY-Lung02中評(píng)價(jià)了本品的有效性和安全性，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、2組、多中心、2期研究，入組了既往
至少接受過(guò)一種抗癌治療方案(必須包含一種含鉑類藥物的化療)的HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者?；谀[瘤樣
本中存在HER2(ERBB2)激活突變，選擇患者接受本品治療。該研究排除了有需要類固醇治療ILD/非感染性肺炎病史
或在篩選時(shí)診斷為ILD/非感染性肺炎以及有具有臨床意義的心臟病的患者，還排除了未經(jīng)治療且有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者。
以及ECOG體能狀態(tài)評(píng)分>1的患者。DESTINY-Lung02的推薦劑量為每3周一次靜脈注射5.4 mg/kg。
主要療效結(jié)局是由BICR根據(jù)RECISTV1.1評(píng)估確認(rèn)的ORR。DOR、PFS和OS是次要結(jié)局終點(diǎn)。
人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征為:中位年齡59.4歲(范圍31至84歲);女性(63.7％);亞洲人(63.7％)、自人
(22.5％)或其他(13.7％);ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分(28.4％)或1分(71.6％);97.1％的患者ERBB2激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)
生突變，2.9％的患者胞外結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變;34.3％為腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定者;46.1％為既往吸煙患者，無(wú)正在吸煙者;21.6％曾接
受肺切除術(shù)。在轉(zhuǎn)移性疾病中，32.4％的患者既往接受過(guò)2種以上系統(tǒng)治療，100％患者接受過(guò)含鉑類藥物治療，73.5％
的患者接受過(guò)抗PD-1/PD-L1單抗治療，50.0％的患者既往接受過(guò)含鉑類藥物治療和抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療。
療效結(jié)果匯總于表8。至初始緩解的中位時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍1.2至7.0個(gè)月)。
在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)I1期單臂關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究DESTINY-Lung05顯示，中國(guó)人群的有效性結(jié)果(截止2023年
09月23日,經(jīng)ICR確認(rèn)的ORR58.3％[95％C:46.1，69.8])與全球DESTINY-Lung02有效性結(jié)果一致。
該適應(yīng)癥是基于單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于開(kāi)展的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。

藥理作用
德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)?？贵w部分是一種人源化抗HER2IGG1抗體，通過(guò)可裂解
的連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶|抑制劑DXd偶聯(lián)。德曲妥珠單抗與腫瘤細(xì)胞上的HER2受體結(jié)合后，經(jīng)過(guò)內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，
隨后其連接子被腫瘤細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶裂解，并釋放具有膜通透性的DXd，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。
毒理研究
遺傳毒性
德曲妥珠單抗的拓?fù)洚悩?gòu)酶|抑制劑部分DXd，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性;在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞體外染色體畸變?cè)?br />驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陽(yáng)性。
生殖毒性
尚未進(jìn)行德曲妥珠單抗的生育力毒性研究及生殖和發(fā)育毒性研究。大鼠6周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，靜脈給予德曲
妥珠單抗，在20mg/kg和60mg/kg劑量下(根據(jù)AUC計(jì)算，分別約為臨床推薦劑量5.4mg/kg的4倍和9倍)可導(dǎo)致精子
細(xì)胞滯留;在197mg/kg劑量下(根據(jù)AUC計(jì)算，約為臨床推薦劑量5.4mg/kg的19倍)可導(dǎo)致丸和附睪重量降低、
睪丸生精小管萎縮/變性、附案精子數(shù)量減少。猴3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，靜脈給予德曲妥珠單抗，在>30mgkg
劑量下(根據(jù)AUC計(jì)算，約為臨床推薦劑量5.4mgkg的7倍以上)可導(dǎo)致睪丸生精小管第V和第VI段圓形精子細(xì)胞數(shù)量
減少，上述病變?cè)?個(gè)月的恢復(fù)期末可見(jiàn)恢復(fù)。
致癌性
尚未進(jìn)行德曲妥珠單抗的致癌性研究。

未開(kāi)封西林瓶
2~8℃避光保存。
切勿冷凍。
復(fù)溶溶液
建議復(fù)溶后立即使用。如未立即使用，可將復(fù)溶溶液置于冰箱中2~8℃下避光保存，最多放置24小時(shí)(從復(fù)溶時(shí)
計(jì)起)。
稀釋溶液
建議稀釋后立即使用。如未立即使用，可將稀釋的復(fù)溶液置于室溫(最多4小時(shí))或冰箱中2~8℃下(最多24小
時(shí))避光保存。放置時(shí)間從復(fù)溶時(shí)間開(kāi)始計(jì)算。