利魯平（利拉魯肽注射液） 3ml:18mg*1支（預(yù)填充注射筆）

?活性成份：利拉魯肽(通過基因重組技術(shù)，利用大腸桿菌生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物)。
化學(xué)名稱：Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37]
分子式：C172H265N43O51
分子量：3751.20 Da
本品以苯酚作為抑菌劑，每100ml本品中加入苯酚0.55g。
其他成份：磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉(僅作為pH調(diào)節(jié)劑)和注射用水。

用量
為了改善胃腸道耐受性，利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應(yīng)增加至1.2mg。預(yù)計(jì)一些患者在將劑量從1.2mg增加至1.8mg時(shí)可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。
本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無(wú)需改變二甲雙胍的劑量。
本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見注意事項(xiàng))。
調(diào)整本品的劑量時(shí)，無(wú)需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。然而，當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時(shí)，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。
特殊人群
腎功能受損患者:輕度、中度或重度腎功能受損的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在終末期腎病患者中無(wú)治療經(jīng)驗(yàn)，目前不推薦本品用于此類患者。
肝功能受損患者:輕度或中度肝功能受損患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，目前不推薦本品用于重度肝功能受損患者。
用法
本品每日注射一次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦本品于每天同一時(shí)間注射，應(yīng)該選擇每天最為方便的時(shí)間。更多有關(guān)給藥的指導(dǎo)參見使用及其他操作的注意事項(xiàng)。
本品不可靜脈或肌內(nèi)注射。

安全性概況摘要
在5項(xiàng)大規(guī)模的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中，已有超過2500例患者接受了本品單藥治療或本品與二甲雙胍、磺脲類藥物(加或不加二甲雙胍)或二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)合治療。
臨床試驗(yàn)期間最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適：惡心和腹瀉十分常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。在開始本品治療時(shí)，這些胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率可能更高。上述不良反應(yīng)通常在治療持續(xù)數(shù)天或數(shù)周內(nèi)減輕。頭痛和鼻咽炎也是常見不良反應(yīng)。此外，低血糖為常見不良反應(yīng)，而當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)則十分常見。重度低血糖主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)。
不良反應(yīng)列表
表1列出了本品長(zhǎng)期Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)和（上市后）自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)。對(duì)于相關(guān)的（上市后）自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于這些不良反應(yīng)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行計(jì)算的。
不良反應(yīng)發(fā)生的頻率定義如下：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100,<1/10)：偶見(≥1/1,000,<1/100)，罕見(≥1/10,000,<1/1,000)；十分罕見（<1/10,000>；不詳(根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無(wú)法評(píng)價(jià))。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)都是按照嚴(yán)重性降低的順序列出。
表1長(zhǎng)期對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中報(bào)告的和（上市后）自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)
部分不良反應(yīng)的描述
在一項(xiàng)本品單藥治療的臨床試驗(yàn)中，本品治療組低血糖的發(fā)生率低于活性對(duì)照組（格列美脲）。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道疾病以及感染與侵染。
低血糖：臨床試驗(yàn)中大部分確認(rèn)的低血糖事件均為輕度。未在本品單藥治療的試驗(yàn)中觀察到重度低血糖事件。重度低血糖比較罕見，主要發(fā)生在本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)((0.02事件/患者年)。本品與磺脲類藥物之外的口服抗糖尿病藥物合用時(shí)所觀察到的低血糖事件非常少(0.001事件/患者年)。
胃腸道不良反應(yīng)：
當(dāng)本品與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，20.7％的患者至少報(bào)告了1次惡心事件，12.6％的患者至少報(bào)告了1次腹瀉事件。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，9.1％的患者至少報(bào)告了1次惡心事件，7.9％的患者至少報(bào)告了1次腹瀉事件。大部分事件均為輕至中度，且呈劑量依賴性。大部分初出現(xiàn)惡心癥狀患者在繼續(xù)治療情況下，這些癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均有所降低。
在本品單藥治療的臨床試驗(yàn)中，本品兩個(gè)劑量組中的患者在開始治療的前幾周報(bào)告的惡心的發(fā)生率（14％)比格列美脲組患者惡心的發(fā)生率（3％)高。 接受本品治療的患者惡心的發(fā)生率隨時(shí)間的推移而降低，治療16周后，利拉魯肽組和格列美脲組患者惡心的發(fā)生率相似。
70歲以上患者接受本品治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)多的胃腸道反應(yīng)。
輕度和中度腎功能受損(肌酐清除率為60-90m1/min和30-59ml/min)的患者接受本品治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。
退出
在長(zhǎng)期(26周或更長(zhǎng))對(duì)照試驗(yàn)中，本品治療組患者中由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出率為7.8％，而在對(duì)照組患者中為3.4％。本品治療組中最常見的導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)為惡心(2.8％)和嘔吐(1.5％)。
注射部位反應(yīng)
在長(zhǎng)期(26周或更長(zhǎng))對(duì)照試驗(yàn)中，約2％接受本品的受試者報(bào)告了注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)通常都為輕度。
免疫原性
與其他含蛋白質(zhì)或肽類的藥物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治療之后可能會(huì)產(chǎn)生抗利拉魯肽抗體。平均有8.6％的患者會(huì)產(chǎn)生抗體。抗體形成不會(huì)導(dǎo)致本品療效的降低。
胰腺炎
在本品長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)期間已經(jīng)報(bào)告了少數(shù)(<0.2％)急性胰腺炎病例。在本品上市后也報(bào)告了胰腺炎病例。
過敏反應(yīng)
在本品上市后使用中，已經(jīng)報(bào)告了包括蕁麻疹、皮疹和瘙癢在內(nèi)的過敏反應(yīng)。在本品上市后使用中，已經(jīng)報(bào)告了少數(shù)伴隨其他癥狀（如低血壓、心悸、呼吸困難和水腫）的過敏反應(yīng)。在本品所有長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中報(bào)告了少數(shù)?(0.05％)血管性水腫。
報(bào)告疑似不良反應(yīng)
藥品批準(zhǔn)上市后報(bào)告疑似不良反應(yīng)十分重要，以便對(duì)藥品的受益/風(fēng)險(xiǎn)平衡進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。醫(yī)療專業(yè)人士應(yīng)通過國(guó)家相關(guān)報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
本品并非胰島素替代物。
本品不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。
本品在紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。因此應(yīng)慎用本品。尚無(wú)在NYHA分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)的充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦本品用于這些患者。
在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。不推薦本品用于這些患者，因?yàn)楸酒分委熯^程中會(huì)伴隨有一過性的胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。
急性胰腺炎
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用GLP-1受體激動(dòng)劑與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。已報(bào)告了少數(shù)急性胰腺炎事件。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品；如果確認(rèn)患者發(fā)生了急性胰腺炎，不應(yīng)再使用本品進(jìn)行治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。
甲狀腺疾病
一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)報(bào)告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中，因此應(yīng)慎用本品。
低血糖
接受本品聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（見不良反應(yīng)）。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
脫水
接受本品治療的患者已經(jīng)報(bào)告了包括腎功能受損和急性腎衰竭在內(nèi)的脫水的體征和癥狀。接受本品治療的患者，應(yīng)告知其治療期間有發(fā)生胃腸道不良反 應(yīng)相關(guān)性脫水的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取預(yù)防措施以避免體液耗竭。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力沒有或只有極小影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作 機(jī)械時(shí)預(yù)防低血糖發(fā)生，特別是當(dāng)本品與磺脲類藥物合用時(shí)。
使用和其他操作的特別注意事項(xiàng)
本品僅在呈無(wú)色或幾乎無(wú)色澄明時(shí)才可使用。
本品不得在冷凍后使用。
本品應(yīng)使用長(zhǎng)度不超過8mm的一次性針頭配合使用。

妊娠
目前在妊娠婦女中使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示本品具有生殖毒性(見藥理毒理)。本品對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
本品不得在妊娠期間使用，此時(shí)推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。
哺乳
利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物在乳汁中含量很低。大鼠哺乳期可見給藥相關(guān)的新生鼠生長(zhǎng)減慢（見藥理毒理）。由于缺少相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。
生育力
動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，著床數(shù)下降。

在體外研究中已經(jīng)證實(shí)，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性極低。
利拉魯肽對(duì)胃排空的輕度延遲可能會(huì)影響同時(shí)口服的其他藥物的吸收。相互作用研究并未表明藥物的吸收出現(xiàn)了任何與臨床相關(guān)的延遲。少數(shù)經(jīng)本品治療的患者至少報(bào)告了1次嚴(yán)重腹瀉事件。腹瀉可能會(huì)影響同時(shí)口服的藥物的吸收。
華法林和其他香豆素衍生物
尚未進(jìn)行任何藥物相互作用研究。不能排除本品與溶解性較差或治療指數(shù)較窄的活性成分（如華法林）發(fā)生具有臨床意義的相互作用的可能性。接受華法林或其他香豆素衍生物治療的患者開始接受本品治療后，推薦進(jìn)行更為頻繁的INR (國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）監(jiān)測(cè)。
撲熱息痛
利拉魯肽不會(huì)改變撲熱息痛單次給藥1000mg之后的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度(Cmax)降低了31％，而達(dá)峰時(shí)間(tmax)中位數(shù)延遲了15分鐘。與撲熱息痛聯(lián)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
阿托伐他汀
利拉魯肽對(duì)阿托伐他汀單次給藥40mg之后的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品聯(lián)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度(Cmax)降低了38％，而中位達(dá)峰時(shí)間(tmax)從1小時(shí)延長(zhǎng)至3小時(shí)。
灰黃霉素
利拉魯肽不會(huì)改變灰黃霉素單次給藥500mg之后的總體暴露。灰黃霉素的峰濃度(Cmax)增加了37％，而達(dá)峰時(shí)間(tmax)中位數(shù)未發(fā)生變化。灰黃霉素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯(lián)用均不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
地高辛
單次給予地高辛1mg同時(shí)合用利拉魯肽可使地高辛的AUC降低16％；Cmax降低31％。tmax從1小時(shí)延長(zhǎng)至1.5小時(shí)；基于上述結(jié)果，無(wú)需調(diào)整地高辛給藥劑量。
賴諾普利
單次給予賴諾普利20mg同時(shí)合用利拉魯肽可使賴諾普利的AUC降低15％，Cmax降低27％。達(dá)到賴諾普利峰濃度的中位tmax從6小時(shí)延長(zhǎng)至8小時(shí)。基于上述結(jié)果，無(wú)需調(diào)整賴諾普利給藥劑量。
口服避孕藥
單次給予一種口服避孕藥之后，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的峰濃度(Cmax)降低了12％和13％。利拉魯肽使兩種成份的達(dá)峰時(shí)間(tmax)皆延長(zhǎng)了1.5小時(shí)。對(duì)乙炔雌二醇或左炔諾孕酮的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。因此，聯(lián)用利拉魯肽預(yù)期不會(huì)影響口服避孕藥的避孕效果。
胰島素
尚未對(duì)本品與胰島素聯(lián)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。
配伍禁忌
添加至本品的物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致利拉魯肽的降解。在未進(jìn)行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。

藥效學(xué)效應(yīng)
利拉魯肽的作用持續(xù)時(shí)間為24小時(shí)，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。
在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加（圖1)。
圖1 2型糖尿病患者（N=10）單次接受7.5μg/kg（約0.7mg）的利拉魯肽或安慰劑后，在逐級(jí)遞增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率（ISR）與葡萄糖濃度。
臨床療效和安全性
5項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)本品控制血糖的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。與安慰劑相比，本品治療可使糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)，空腹血糖和餐后血糖產(chǎn)生具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。
這些研究共入選了3978例接受治療的2型糖尿病患者(2501例患者接受了本品治療)，其中53.7％為男性，46.3％為女性，797例患者(508例接受本品治療)的年齡≥65歲，而113例患者(66例接受本品治療)的年齡≥75歲。此外，在1901例患者中對(duì)本品進(jìn)行了另外5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括4項(xiàng)非盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)（分別包括464/658/323和177例受試者）以及一項(xiàng)在2型糖尿病合并中度腎功能受損的受試者中進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)（279例患者）。
血糖控制
表2是一項(xiàng)為期52周關(guān)于本品單藥治療經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)或一種口服抗糖尿病藥物(OAD)血糖控制不佳受試者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
表2本品單藥治療糖尿病受試者52周臨床試驗(yàn)結(jié)果
在持續(xù)26周的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，本品與二甲雙胍、格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)用可使患者的HbA1c出現(xiàn)持續(xù)的降低，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.0001)(見表3和表4)。
表3本品與二甲雙胍聯(lián)用和本品與格列美脲聯(lián)用兩項(xiàng)為期26周臨床試驗(yàn)結(jié)果
1羅格列酮4mg/日；2格列美脲4mg/日；3二甲雙胍2000mg/日。
表4本品與二甲雙胍加羅格列酮和本品與格列美脲加二甲雙胍聯(lián)合治療兩項(xiàng)26周臨床試驗(yàn)結(jié)果
1甘精胰島素為開放治療并根據(jù)下列指南進(jìn)行劑量調(diào)整。由患者在研究者的指導(dǎo)下進(jìn)行甘精胰島素劑量的調(diào)整。
甘精胰島素劑量調(diào)整指南
*按照研究者根據(jù)上一次訪視時(shí)的情況(例如按照受試者是否出現(xiàn)了低血糖事件)制定的個(gè)體化建議。2二甲雙胍2000mg/日；3羅格列酮4mg每日兩次；4格列美脲4mg/日。
與格列美脲相比，本品單藥治療52周可使HbA1c顯著降低(p＜0.0014)并且作用持久。
圖2本品用于既往接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖的患者時(shí)，HbA1c水平降低至7％以下且持續(xù)12個(gè)月
基線HbA1c超過9.5％的患者接受本品單藥治療后HbA1c平均降低了2.1％，而在聯(lián)合用藥研究中接受本品的患者HbA1c的平均降低程度為1.1-2.5％。
在腎功能受損患者中的使用
一項(xiàng)在國(guó)外2型糖尿病合并中度腎功能受損患者中開展的雙盲試驗(yàn)，評(píng)估了在胰島素和/或口服降糖藥物治療基礎(chǔ)上，加用1.8mg利拉魯肽相較于安慰劑的有效性和安全性。結(jié)果顯示，26周治療后，利拉魯肽在降低HbA1c方面的效果優(yōu)于安慰劑（-1.05％相較-0.38％）。
利拉魯肽治療組與安慰劑組相比，達(dá)到HbA1c＜7％的患者比例明顯更高（52.8％相較19.5％）。兩組體重均出現(xiàn)下降：利拉魯肽組-2.4kg，安慰組-1.09kg。兩組發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。利拉魯肽的安全性特征與其他利拉魯肽研究中觀察到的安全性特征相似。
HbA1c達(dá)標(biāo)的患者比例
經(jīng)過52周的治療后，本品單藥治療達(dá)到HbA1c＜7％的患者比例顯著高于接受格列美脲治療的患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p≤0.0007)。經(jīng)過26周的治療后，接受本品與二甲雙胍、格列美脲或二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)合治療的患者中達(dá)到HbA1c≤6.5％的比例要顯著高于接受上述藥物單藥治療的患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p≤0.0001)。
空腹血糖
本品單用或聯(lián)合一種或兩種口服抗糖尿病藥物治療可使空腹血糖降低13-43.5mg/dl(0.72-2.42mmol/l)。這種降低在治療的前兩周內(nèi)即可觀察到。
餐后血糖
本品可使三餐后血糖均降低，降幅為31-49mg/dl(1.68-2.71mmol/l)。
β細(xì)胞功能
根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-B)和胰島素原/胰島素的比值等檢測(cè)方法，有關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，本品可以改善β細(xì)胞功能。在使用本品治療52周后，在2型糖尿病患者亞組中(N=29)證實(shí)其可以改善第1和第2時(shí)相的胰島素分泌。
體重
本品單藥治療52周后可以觀察到持續(xù)的體重減輕。
本品與二甲雙胍、二甲雙胍＋格列美脲或二甲雙胍＋羅格列酮聯(lián)用時(shí)在試驗(yàn)期間觀察到1.0kg至2.8kg的體重減輕。
基線時(shí)體重指數(shù)(BMI)越大的患者，體重減輕的程度越大。
心血管評(píng)估
對(duì)納入了5,607例患者（3,651例暴露于利拉魯肽）的所有2期和3期中長(zhǎng)期試驗(yàn)（持續(xù)26至100周）中的嚴(yán)重主要心血管不良事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)進(jìn)行了事后分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照藥（二甲雙服、格列美脲、羅格列酮、甘精胰島素、安慰劑）相比，利拉魯肽組的心血管風(fēng)險(xiǎn)復(fù)合終點(diǎn)未見增高(發(fā)生率為0.75,95％ Cl:0.35至1.63) 。
2型糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管結(jié)局試驗(yàn)
LEADER試驗(yàn)(NCT01179048）是一項(xiàng)多國(guó)家、多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，9,340例血糖控制不佳的2型糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者被隨機(jī)分配接受利拉魯肽1.8mg或安慰劑治療,中位持續(xù)時(shí)間為3.5年。這項(xiàng)研究比較了利拉魯肽和安慰劑分別聯(lián)合2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。主要終點(diǎn)為從隨機(jī)化至首次發(fā)生任何主要心血管不良事件(MACE)的時(shí)間，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致死性卒中。
入組人群為;年齡≥50歲且確診有穩(wěn)定的心血管、腦血管、外周動(dòng)脈疾病、慢性腎病或NYHA心功能分級(jí)為I級(jí)和級(jí)的心力衰竭（占入組人群的80％）或年齡≥60歲且伴有其他特定的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素(占入組人群的20％)的患者。
基線時(shí)，組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征分布均衡。平均年齡為64歲，人群中64.3％為男性，77.5％為高加索人，10.0％為亞洲人，8.3％為黑人。在這項(xiàng)研究中，12.1％的人群為西班牙裔或拉丁裔。2型糖尿病的平均病程為12.8年，平均HbA,為8.7％，平均BMI為32.5kg/m2。 31％的隨機(jī)受試者有心肌梗塞病史，39％有血流重建手術(shù)既往史，11％有缺血性卒中病史，9％有癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病史，26％有無(wú)癥狀心肌缺血，14％為紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)II級(jí)至I級(jí)的心力衰竭。基線時(shí)的平均eGFR為79mL/ min/ 1.73m2, 41.8％的患者伴有輕度腎功能損害(eGFR 60-90 mL/min/1.73m2) ，20.7％的患者伴中度腎功能損害(eGFR 30-60 mL/min/1.73m2)，2.4％的患者伴有重度腎功能損害(eGFR<30 mL/min/1.73mR)。
基線時(shí)，患者糖尿病的治療情況包括:僅通過飲食和運(yùn)動(dòng)控制（3.9％），僅使用口服降糖藥物（51.5％)，使用口服降糖藥物和胰島素（36.7％）或僅使用胰島素(7.9％)。基線和試驗(yàn)中使用的最常見的背景降糖藥物為二甲雙胍、奭脲類藥物和胰島素。方案排除了DPP-4抑制劑和其他GLP-1受體效動(dòng)劑的使用，SGLT-2抑制劑或是未獲批或是未廣泛使用。在基線時(shí),對(duì)于心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)因素的治療用藥包括非利尿性抗高血壓藥(92.4％），利尿劑(41.8％）,他汀類藥物(72.1％）和血小板聚集抑制劑（66.8％）。試驗(yàn)期間，研究者可以調(diào)整降糖藥物和心血管藥物，以達(dá)到當(dāng)?shù)匮?血脂和血壓的標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)，并根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熤改瞎芾碚趶募鄙诿}綜合征或卒中事件中恢復(fù)的患者。
式于主要分析，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)先規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)界值1.3進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn),并在證明非劣效性的情兄下對(duì)MACE的優(yōu)效性進(jìn)行檢驗(yàn)。在多項(xiàng)檢驗(yàn)中控制1類錯(cuò)誤。
利拉魯肽顯著降低了MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。至首次發(fā)生MACE的時(shí)間的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI)為0.87(0.78，0.97)。參見圖3和表6。
·血壓和心率
在3a期試驗(yàn)期間,利拉魯肽組收縮壓相對(duì)基線平均降低2.3-6.7mmHg，活性對(duì)照藥組降低1.9-4.5mmHg。在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)(包括LEADER）中，已經(jīng)觀察到利拉魯肽組心率相對(duì)基線平均增加2-3次/分鐘。在LEADER試驗(yàn)中，未觀察到心率增加對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期臨床影響。
·微血管評(píng)估
在LEADER試驗(yàn)中，微血管事件由腎病和視網(wǎng)膜病變結(jié)局組成。利拉魯肽與安慰劑至首次微血管事件發(fā)生時(shí)間的分析結(jié)果為HRO.84[0.73，0.97]。利拉魯肽與安慰劑至首次腎病事件發(fā)生時(shí)間的HR為0.78[0.67，0.92]，至首次視網(wǎng)膜病變事件發(fā)生時(shí)間的HR為1.15[0.87，1.52]。
在LEADER試驗(yàn)中，共納入中國(guó)受試者92例(利拉魯肽組48例，安慰劑組44例），平均年齡為63.5歲，平均BMI為26.9kg/m2，糖尿病的平均病程為14.8年。包括輕度(n =25）、中度(n=5）腎功能受損的患者。
主要研究終點(diǎn)為至首起MACE事件的時(shí)間,在接受利拉魯肽與安慰劑治療的中國(guó)受試者中，共報(bào)告了9例MACE事件，其中利拉魯肽組有4例患者（8.33％），安慰劑組由5例患者(11.36％）。利拉魯肽組與安慰劑組至首次MACE事件發(fā)生時(shí)間的分析結(jié)果為HR 0.708[0.190; 2.637]865C，這與全部受試者的結(jié)果一致。中國(guó)受試者中觀察到的心血管安全性的結(jié)果總體上也與全部受試者中的結(jié)果一致。具體臨床試驗(yàn)結(jié)果詳見表7。

藥理作用
利拉魯肽是一種酰化人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，其97％的氨基酸序列與內(nèi)源性人?GLP-1 (7-37)同源。GLP-1 (7-37)占血液中所有內(nèi)源性GLP-1的20％以下，與GLP-1 (7-37)相似，利拉魯肽可活化GLP-1受體，GLP-1受體是—類膜結(jié)合細(xì)胞表面受體，在胰腺β細(xì)胞中通過刺激性G蛋白Gs，與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。當(dāng)葡萄糖濃度升高時(shí)，利拉魯肽可以增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酰苷（cAMP）,從而導(dǎo)致胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度下降并趨于正常時(shí)，胰島素分泌減少。利拉魯肽還可以葡萄糖依賴性地減少胰高血糖素分泌。血糖水平降低的機(jī)制還涉及胃排空延遲。
毒理研究
遺傳毒性
利拉魯肽Ames試驗(yàn)，人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雄性大鼠在交配前4周和交配期間，皮下注射利拉魯肽0.1、0.25和1.0mg/kg/d，在1.0mg/kg/d劑量下，雄性動(dòng)物生育力未收到直接的不良影響，根據(jù)血漿AUC計(jì)算，該劑量產(chǎn)生的全身暴露約為最大推薦人用劑量（MRHD）下人暴露的11倍。
雌性大鼠交配前2周至妊娠第17天，皮下注射利拉魯肽0.1、0.25和1.0mg/kg/d，根據(jù)血漿AUC計(jì)算，3個(gè)劑量產(chǎn)生的全身暴露約分別為MRHD下人暴露的0.8、3和11倍。在1mg/kg/d劑量組中，早期胚胎死亡數(shù)略有增加。所有劑量下均可見胚仔異常以及腎臟和血管變異、顱骨不規(guī)則骨化和骨化過度完全狀態(tài)。在1.0mg/kg/d劑量下可見花斑狀肝臟和輕微的肋骨扭結(jié)。發(fā)生率超過同期和歷史對(duì)照的胎仔畸形為：0.1 mg/kg/d劑量下口咽部畸形和/或喉開口處狹窄，0.1和0.25mg/kg/d劑量下臍疝。
兔妊娠第6天至第18天，皮下注射利拉魯肽0.01、0.025和0.05 mg/Kg/d.根據(jù)血漿AUC計(jì)算，妊娠兔的全身暴露小于MRHD時(shí)的人暴露。在所有劑量下. 胎仔體重降低，嚴(yán)重胎仔異常的總發(fā)生率呈劑量依賴性增加。在0.01 mg/ kg/d (腎臟、肩胛骨）、≥0.01mg/kg/d (眼、前肢），0.025mg/kg/d ( 腦、尾和骶椎、大血管和心臟、臍）、>0.025mg/kg/d（胸骨）和0.05mg/ kg/d (頂骨、大血管)劑量下.畸形的發(fā)生率超過同期和歷史對(duì)照。不規(guī)則骨化和/或骨骼異常見于顱骨和頜骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；還可見劑量依賴性輕微骨骼變異。內(nèi)臟異常見于血管、肺、肝臟和食管。所有給藥組可見膽囊雙葉或分叉，但對(duì)照組未見類似情況。
雌性大鼠在妊娠第6天至斷乳或第24天終止哺乳期間.皮下注射利拉魯肽 0.1、0.25和1.0mg/kg/d.根鋸血槳AUC計(jì)算，全身暴露約分別為MRHD時(shí)人暴露的0.8、3和11倍。大多數(shù)給藥組動(dòng)物分娩期輕微延遲。給藥組新生幼仔 的組平均體重小于對(duì)照組。 1 mg/kg/d劑量組分娩的雌性大鼠出現(xiàn)血痂和激動(dòng)行為。給藥組F2子代大鼠出生至出生后第14天的平均體重低于對(duì)照組.但各組差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
致癌性:
CD-1小鼠104周致癌性試驗(yàn)中，皮下注射給予利拉魯肽0.03、0.2、1.0和 3.0mg/kg/d，根據(jù)血漿AUC計(jì)算，全身暴露量分別為MRHD時(shí)人暴露量的 0 2. 2. 10和45倍。 1.0和3.0mg/kg/d劑量組可見良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤，發(fā)生率呈劑量依賴性增加，雄性小鼠發(fā)生率分別為13％和19％.雌性小鼠分別為6％和20％。對(duì)照組或0.03和0.2 mg/kg/d劑量組未見上述C細(xì)胞腺瘤。3.0 mg/Kg/d劑量組3％的雌性動(dòng)物出現(xiàn)給藥相關(guān)的惡性C細(xì)胞癌。在小鼠致癌性試驗(yàn)中甲狀腺C細(xì)胞腫瘤為罕見。3mg/kg/d劑量組雄性動(dòng)物給藥部位皮膚和皮下組織出現(xiàn)給藥相關(guān)的纖維肉瘤發(fā)生率增加。這些纖維肉瘤為注射部位藥物局部濃度過高所致；臨床使用的制劑中利拉魯肽濃度（6 mg/mL)為上述 3mg/kg/d劑量組給藥所用制劑濃度（0.6mg/mL)的10倍。
SD大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，皮下注射給藥利拉魯肽0.075、0.25和0.75mg/kg/d. 根據(jù)血漿AUC計(jì)算，全身暴露量分別為MRHD時(shí)人暴露量的0.5、2和8倍。雄性大鼠給予利拉魯肽0.25和0.75 mg/kg/d，良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，與給藥相關(guān)；各組雄性動(dòng)物發(fā)生率分別為12％，16％、42％和46％。雌性動(dòng)物發(fā)生率分別為10％，27％.、33％和56％。利拉魯肽各給藥組雄性動(dòng)物中，可見惡性甲狀腺C細(xì)跑癌發(fā)生率增加，各組發(fā)生率分別為2％、8％、6％和14％; 0.25和0.75 mg/kg/d劑量組雌性動(dòng)物也可見發(fā)生率增加，分別為 4％和6％。在大鼠致癌性試驗(yàn)中甲狀腺C細(xì)胞癌為罕見。
小鼠試驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽引起的C細(xì)胞增生依賴于GLP-1受體.未激活甲狀腺C細(xì)胞的原癌基因轉(zhuǎn)染重排（RET）。
小鼠和大鼠中甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類的相關(guān)性尚未明確，尚無(wú)法通過臨床研究或非臨床研究確定。

吸收
利拉魯肽經(jīng)皮下注射后的吸收比較緩慢，在給藥后8-12小時(shí)達(dá)到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽0.6mg之后，利拉魯肽的最大濃度估計(jì)值為9.4nmol/l。在1.8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩(wěn)態(tài)濃度(AUCT/24)達(dá)到約34nmol/l。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時(shí)曲線下面積(AUC)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)為11％。
利拉魯肽皮下注射后的絕對(duì)生物利用度約為55％。
分布
皮下注射后的表觀分布容積為11-17L。
利拉魯肽靜脈注射后的平均分布容積為0.07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結(jié)合(>98％)。
代謝
單次給予健康受試者放射標(biāo)記的[3H]-利拉魯肽的24小時(shí)內(nèi)，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測(cè)到兩種少量血漿代謝產(chǎn)物(分別為總血漿放射性暴露的≤9％和≤5％)。利拉魯肽以一種與大分子蛋白類似的方式進(jìn)行代謝，尚無(wú)特定器官被確定為主要的消除途徑。
消除
[3H]-利拉魯肽給藥后，在尿液和糞便中沒有檢測(cè)到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽相關(guān)的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液或糞便排泄(分別是6％和5％)。尿液和糞便中的放射性主要在前6-8天內(nèi)排泄，分別對(duì)應(yīng)于三種少量的代謝產(chǎn)物。
利拉魯肽單次皮下注射后的平均清除率約為1.2L/小時(shí)，消除半衰期約為13小時(shí)。
特殊人群
性別：對(duì)男性及女性患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果以及一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，性別不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
種族來(lái)源：一項(xiàng)包含白人、黑人、亞洲人和西班牙人受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果顯示，種族差異不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。
肥胖：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，體重指數(shù)(BMI)不會(huì)對(duì)利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。
肝功能損害：一項(xiàng)單次給藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了利拉魯肽在不同程度肝功能損害受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)。與健康受試者相比，輕至中度肝功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低了13-23％。重度肝功能損害(Child Pugh評(píng)分>9)受試者的利拉魯肽暴露顯著降低(44％)。
腎功能損害：與腎功能正常的受試者相比，腎功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低。輕度(肌酐清除率，CrCL50-80ml/min)、中度(CrCL30-50ml/min)以及重度(CrCL<30ml/min)腎功能損害和需要透析的終末期腎病受試者的利拉魯肽暴露分別降低了33％,14％,27％和28％。與此類似，在一項(xiàng)為期26周的臨床試驗(yàn)中，2型糖尿病合并中度腎功能受損（肌酐清除率30~59ml/min見[臨床試驗(yàn)]）的患者的利拉魯肽暴露量與一項(xiàng)入選腎功能正常或輕度腎功能受損的2型糖尿病患者的試驗(yàn)相比降低了26％。

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筆芯由硼硅玻璃套筒、溴化丁基橡膠活塞及鋁蓋組成。
筆型注射器由聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚縮醛和聚丙烯制成。
由筆型注射器和裝有3ml液體的筆芯組成。
每支筆含有3ml溶液,可以進(jìn)行30次0.6mg、15次1.2mg或10次1.8mg注射。
包裝規(guī)格:1支/盒。