本品活性成份為甲磺酸達(dá)比加群酯。
化學(xué)名稱：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C34H41N7O5·CH4O3S
分子量：723.86(甲磺酸鹽)
627.75(游離物)

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)：
·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞
·左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％
·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)
·年齡≥75歲
·年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡。

口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請(qǐng)勿打開膠囊。
預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和SEE(SPAF)：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。應(yīng)維持長(zhǎng)期的治療。
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。基于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng))應(yīng)進(jìn)行短期治療(至少3個(gè)月)，基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療。
SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整：
對(duì)于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次：
●80歲及以上年齡的患者
●同時(shí)接受維拉帕米治療的患者
對(duì)于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評(píng)估，選擇本品每日300mg或220mg的劑量：
●年齡在75-80歲之間的患者
●中度腎功能受損的患者
●胃炎、食管炎或胃食管反流的患者
●其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者
對(duì)于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。
詳見下文。
老年人(SPAF，DVT/PE)
對(duì)于年齡為75-80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。
對(duì)于年齡為80歲及以上的患者，由于其出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
由于腎功能受損在老年人(＞75歲)中較為常見，因此在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率(CrCL)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損(即CrCL＜30mL/min)的患者。對(duì)于采用本品治療的患者，在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)(如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。
具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者(SPAF，DVT/PE)
對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)(以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征)。在對(duì)個(gè)體患者的潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗(yàn)可能有助于確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否為達(dá)比加群暴露量過大而導(dǎo)致。當(dāng)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者確定為達(dá)比加群暴露量過大時(shí)，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。若出現(xiàn)臨床相關(guān)性出血應(yīng)中斷治療。
對(duì)于胃炎、食管炎或胃食管反流患者，由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能受損(SPAF，DVT/PE)
在開始本品治療前，應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL＜30mL/min)。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL＜30mL/min)中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療(參見[禁忌])。
在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)(如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。
達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。
對(duì)于輕度腎功能受損(CrCL50-≤80mL/min)的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于中度腎功能受損(CrCL30-50mL/min)的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。然而，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對(duì)腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
體重(SPAF，DVT/PE)
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但是對(duì)于體重＜50kg的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
性別(SPAF，DVT/PE)
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
其他藥物的轉(zhuǎn)換治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。
從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR(凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。
從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療
應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：
·當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在本品停藥前3天開始給予VKA治療；
·當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在本品停藥前2天給予VKA治療。
其他
心臟復(fù)律
心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。
用于治療房顫的導(dǎo)管消融
在接受本品每日兩次150mg(75mg膠囊2粒)治療的房顫患者中，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無需暫停本品的治療。
遺漏服藥
若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
使用/操作說明
瓶裝開啟后，干燥劑應(yīng)置原瓶中，請(qǐng)勿丟棄。

安全性總結(jié)
已經(jīng)通過11項(xiàng)臨床試驗(yàn)共38,141例患者對(duì)達(dá)比加群酯膠囊的安全性進(jìn)行了總體評(píng)估；對(duì)其中的23,393例達(dá)比加群酯膠囊患者進(jìn)行了調(diào)查。
在觀察達(dá)比加群酯膠囊在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計(jì)12,042例患者接受達(dá)比加群酯膠囊治療。其中6,059例患者接受達(dá)比加群酯膠囊每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。
在治療急性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(yàn)(RE-COVER,RE-COVER Ⅱ)中，共計(jì)2,553例患者被納入達(dá)比加群酯膠囊的安全性分析中。所有患者都接受了達(dá)比加群酯膠囊每次150mg，每日兩次的治療。
在預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(yàn)(RE-MEDY,RE-SONATE)中，共計(jì)2,114例患者接受達(dá)比加群酯膠囊治療；其中552例患者從RE-COVER試驗(yàn)(急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療)轉(zhuǎn)換至RE-MEDY試驗(yàn)，并且計(jì)入急性和復(fù)發(fā)性患者的總數(shù)中。所有患者都接受了達(dá)比加群酯膠囊每次150mg，每日兩次的治療。
共有22％接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間為3年)；14％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間為6個(gè)月)；以及15％接受復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞預(yù)防的患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間為36個(gè)月)出現(xiàn)不良反應(yīng)。
最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者以及14.4％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發(fā)生不同程度的出血。在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞試驗(yàn)RE-MEDY和RE-SONATE試驗(yàn)中，分別有19.4％和10.5％的患者發(fā)現(xiàn)了出血。
雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血都有可能會(huì)導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。
不良反應(yīng)
表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓(DVT)形成/肺栓塞(PE)和預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT/PE中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100,＜1/10)；偶見(≥1/1,000,＜1/100)；罕見(≥1/10,000,＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)；不明確(從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì))。
表1 預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓(DVT)形成/肺栓塞(PE)和預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT/PE中所觀察到的不良反應(yīng)
房顫患者的卒中和SEE預(yù)防 DVT/PE治療和DVT/PE預(yù)防
SOC/優(yōu)先術(shù)語(yǔ) 發(fā)生頻率 發(fā)生頻率
血液和淋巴系統(tǒng)異常
貧血 常見 不常見
血紅蛋白減少 不常見 未知
血小板減少癥 不常見 罕見
紅細(xì)胞壓積減少 罕見 不明確
免疫系統(tǒng)異常
藥物過敏 不常見 不常見
皮疹 不常見 不常見
瘙癢 不常見 不常見
速發(fā)過敏性反應(yīng) 罕見 罕見
血管性水腫 罕見 罕見
蕁麻疹 罕見 罕見
支氣管痙攣 未知 不明確
神經(jīng)系統(tǒng)異常
顱內(nèi)出血 不常見 不常見
血管異常
血腫 不常見 不常見
出血 不常見 不常見
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈異常
鼻出血 常見 常見
咯血 不常見 不常見
胃腸道異常
胃腸道出血 常見 常見
腹痛 常見 不常見
腹瀉 常見 不常見
消化不良 常見 常見
惡心 常見 不常見
直腸出血 不常見 常見
痔瘡出血 不常見 不常見
胃腸道潰瘍，包括食管潰瘍 不常見 不常見
胃食管返流性疾病 不常見 不常見
嘔吐 不常見 不常見
吞咽困難 不常見 罕見
肝膽系統(tǒng)異常
肝功能異常/肝功能檢查異常 不常見 不常見
丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高 不常見 不常見
天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高 不常見 不常見
肝酶升高 罕見 不常見
高膽紅素血癥 罕見 不明確
皮膚和皮下組織異常
皮膚出血 常見 常見
肌肉骨骼和結(jié)締組織異常
關(guān)節(jié)積血 罕見 不常見
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常
泌尿生殖系統(tǒng)出血，包括血尿癥 常見 常見
全身和給藥部位異常
注射部位出血 罕見 罕見
導(dǎo)管部位出血 罕見 罕見
損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥
創(chuàng)傷性出血 罕見 不常見
切口部位出血 罕見 罕見
出血
表2列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預(yù)防的關(guān)鍵研究中分類為大出血和任何出血的出血事件。
表2 RE-LY試驗(yàn)中的出血事件數(shù)量及年化事件率(％)
達(dá)比加群酯110mg每日兩次 達(dá)比加群酯150mg每日兩次 華法林
隨機(jī)入組的受試者人數(shù) 6,015 6,076 6,022
大出血 347(2.92％) 409(3.40％) 426(3.61％)
顱內(nèi)出血 27(0.23％) 39(0.32％) 91(0.77％)
胃腸道出血 134(1.13％) 192(1.60％) 128(1.09％)
致死性出血 26(0.22％) 30(0.25％) 42(0.36％)
輕微出血 1,566(13.16％) 1,787(14.85％) 1,931(16.37％)
任何出血 1,759(14.78％) 1,997(16.60％) 2,169(18.39％)
滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血：
出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。
在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。
致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。
與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯膠囊每次110mg、每日兩次和每次150mg、每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯膠囊每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(危險(xiǎn)比0.81，[p=0.0027])。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯膠囊每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(危險(xiǎn)比1.47，[p=0.0008])，這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。
各亞組(如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥)均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯膠囊治療開始后的前3～6個(gè)月。
大出血事件(MBE)定義遵循國(guó)際血栓形成和止血協(xié)會(huì)的建議。如果出血事件滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)，則被歸類為MBE：
·致命性出血
·在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包或肌肉(伴有骨筋膜室綜合征)的出血。關(guān)鍵部位或器官的出血必須具有癥狀性臨床表現(xiàn)，才能被歸類為MBE。
·導(dǎo)致血紅蛋白水平下降超過20g/L(1.24mmol/L)，或?qū)е?個(gè)單位或以上的全血或紅細(xì)胞輸血的出血。
心肌梗死
在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯膠囊組的心肌梗死年化事件率為0.82％(達(dá)比加群酯膠囊110mg、每日兩次)和0.81％(達(dá)比加群酯膠囊150mg、每日兩次)，華法林組為0.64％。

·已知對(duì)活性成份或本品任一輔料過敏者。
·重度腎功能損害(CrCL＜30ml/min)患者(參見[用法用量])。
·臨床上顯著的活動(dòng)性出血。
·有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
·聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等)，肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等)，口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之(參見[用法用量])，以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝?參見[藥物相互作用])的這些情況下。
·有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。
·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆(參見[藥物相互作用])。
·需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項(xiàng)])。

肝功能損害
房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高＞2ULN(正常值上限)的患者。對(duì)這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn)，所以不推薦該人群使用本品。
出血風(fēng)險(xiǎn)
與其他所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。在接受本品治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。
如果出現(xiàn)危及生命或無法控制的出血，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物(依達(dá)賽珠單抗注射液)(參見“手術(shù)和操作”、“手術(shù)前”和[藥物過量]。)
以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降(CrCL30～50mL/min)、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑(如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加(參見[藥物相互作用])。
在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道(GI)大出血發(fā)生率較高相關(guān)，本品150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA)、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或組胺2(H2)-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮本品的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用PPI預(yù)防GI出血。
聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見[藥物相互作用])。
建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)(監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征)，尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)(參見[藥理毒理])。
表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見[禁忌]中的禁忌癥。
表3 可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素
藥效學(xué)和動(dòng)力學(xué)因素 年齡≥75歲
增加達(dá)比加群血藥濃度的因素 主要：
·中度腎功能損害(30～50ml/min CrCL)
·聯(lián)合使用P-gp抑制劑(一些P-gp抑制劑為禁忌，參見[禁忌]和[藥物相互作用])
次要：
·低體重(＜50kg)
藥效學(xué)相互作用 ·ASA
·NSAID
·氯吡格雷
·SSRIs或SNRIs
·其他可能減弱止血功能的藥物
有特殊出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病/操作 ·先天性或獲得性凝血功能異常
·血小板減少或功能性血小板缺陷
·近期活檢或大創(chuàng)傷
·細(xì)菌性心內(nèi)膜炎
·食管炎、胃炎或胃食管反流
當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療(例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用])時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。
本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)，蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間(ECT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[藥理毒理])。可通過ECT或TT對(duì)達(dá)比加群相關(guān)的抗凝作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果無法檢測(cè)ECT或TT，則可使用aPTT對(duì)本品的抗凝活性進(jìn)行大致評(píng)估。
表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限。
表4 可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限
檢測(cè)指標(biāo)(下限值)
dTT[ng/ml] ＞200
ECT[正常上限的x倍] ＞3
aPTT[正常上限的x倍] ＞2
INR 不應(yīng)進(jìn)行
(參見[藥理毒理])
發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品(參見[禁忌])。
體重＜50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源(參見[藥物過量])。
可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予(參見[藥物相互作用])。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷蓿煽紤]使用溶栓藥物。
與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物(如：利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用(參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
手術(shù)和操作
手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用本品患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用本品。
患者在心臟復(fù)律期間可繼續(xù)接受本品治療。在因房顫進(jìn)行導(dǎo)管消融的患者中，可維持本品治療(150mg每日兩次)(參見[用法用量])。
如果進(jìn)行急診手術(shù)或緊急操作，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物(依達(dá)賽珠單抗注射液)。
逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群治療效果可使患者暴露于基礎(chǔ)疾病所致的血栓風(fēng)險(xiǎn)。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)充分止血，可在給予依達(dá)賽珠單抗注射液后24小時(shí)恢復(fù)達(dá)比加群酯膠囊治療。
當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功能損害患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。
手術(shù)前
表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。
表5 有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)
腎功能
(CrCL，ml/min) 半衰期估計(jì)值(小時(shí)) 擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群
出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù) 標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)
≥80 ～13 2天前 24小時(shí)前
＞50～＜80 ～15 2～3天前 1～2天前
＞30～＜50 ～18 4天前 2～3天前(＞48小時(shí))
緊急手術(shù)/操作
急診手術(shù)或緊急操作：
當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物(依達(dá)賽珠單抗注射液)(參見“手術(shù)和操作”)。
應(yīng)暫時(shí)停用本品。在可能的情況下應(yīng)延遲緊急手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加(心臟復(fù)律請(qǐng)參見[用法用量])。
椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的本品治療患者可能會(huì)出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對(duì)于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚不詳達(dá)比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時(shí)機(jī)。
椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑本品。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。
出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者
有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能損害的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。
高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者
這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
心肌梗死
在Ⅲ期研究RE-LY中，達(dá)比加群酯膠囊110mg每日兩次、達(dá)比加群酯膠囊150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，與治療藥物無關(guān)，且各亞組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相似：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者、中度腎功能損害的患者。此外，聯(lián)合服用ASA 氯吡格雷或單獨(dú)服用氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力無影響或有可以忽略的影響。

育齡期婦女/男性和女性的避孕
在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。
妊娠
尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。
動(dòng)物研究已表明有生殖毒性(參見[藥理毒理]中的毒理研究)。是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。
除非確實(shí)必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。
哺乳
尚無達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
生育
尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對(duì)雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平)，觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平)，觀察到胎仔死亡率增加。

抗凝血藥和抗血小板聚集藥
以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限：抗凝藥物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉、地西盧定)、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥(參見[禁忌])，以及抗血小板聚集藥物如GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(參見[注意事項(xiàng)])。
從Ⅲ期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達(dá)比加群酯膠囊還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況(參見[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。
保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用(參見[禁忌])。
從Ⅲ期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)觀察到，無論達(dá)比加群酯膠囊還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍(參見[注意事項(xiàng)])。
氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年青男性志愿者的臨床Ⅰ期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯膠囊和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)、或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30％至40％的增加(參見[注意事項(xiàng)])(參見下面ASA的段落)。
阿司匹林(ASA)：曾有一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯膠囊和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此項(xiàng)研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA。基于Logistic回歸分析，81mg或325mg ASA和達(dá)比加群酯膠囊150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12％分別增至18％和24％(參見[注意事項(xiàng)])。
從Ⅲ期臨床研究RE-LY獲得的數(shù)據(jù)可觀察到，ASA或氯吡格雷與110或150mg達(dá)比加群酯膠囊每日兩次合并用藥，可能會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，ASA或氯吡格雷與華法林合并用藥時(shí)，也觀察到出血發(fā)生率增加。
NSAIDs：用于圍手術(shù)期間短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯膠囊和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50％。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察。在達(dá)比加群酯膠囊治療期間常規(guī)使用NSAID(半衰期小于12小時(shí))的證據(jù)有限，并無提示出現(xiàn)其他出血風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)])。
LMWH：未對(duì)LMWH(如依諾肝素)和達(dá)比加群酯膠囊的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯膠囊，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯膠囊單獨(dú)給藥后(單次劑量220mg)。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯膠囊后觀察到的抗FⅩa/FⅡa活性高于達(dá)比加群酯膠囊單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。
達(dá)比加群酯膠囊和達(dá)比加群代謝特性相關(guān)的相互作用
達(dá)比加群酯膠囊和達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群相關(guān)的藥物相互作用。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用
P-gp抑制劑
達(dá)比加群酯膠囊是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑(如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆、克拉霉素和替格瑞洛等)的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。
如果另外沒有專門描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)(監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征)。
凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。
禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆(參見[禁忌])。不推薦與他克莫司聯(lián)合使用。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑(如：胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和替格瑞洛)聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。
酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138％和135％，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153％和149％。酮康唑不影響達(dá)比加群酯膠囊達(dá)峰時(shí)間、終末半衰期和平均停留時(shí)間(參見[注意事項(xiàng)])。禁止達(dá)比加群酯膠囊與全身性酮康唑聯(lián)合使用(參見[禁忌])。
決奈達(dá)隆：當(dāng)同時(shí)給予達(dá)比加群酯膠囊和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍( 136％和125％)，決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍( 114％和87％)。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌達(dá)比加群酯膠囊與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。
胺碘酮：當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60％和50％。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性(參見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
奎尼丁：奎尼丁200mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯膠囊每日兩次連續(xù)用藥超過三天，在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53％和56％(參見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊(150mg)與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異(參見[注意事項(xiàng)])。
在達(dá)比加群酯膠囊給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高(Cmax增高約180％，AUC增加約150％)。給予緩釋劑型(Cmax增高約90％，AUC增加約70％)或維拉帕米多次給藥(Cmax增高約60％，AUC增加約50％)，該效應(yīng)則依次下降。
當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
這可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收(參見[注意事項(xiàng)])。
克拉霉素：當(dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯膠囊時(shí)，觀察到AUC增加大約19％，Cmax增高大約15％，無任何臨床安全性問題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
替格瑞洛：當(dāng)將75mg單次劑量的達(dá)比加群酯膠囊與負(fù)荷劑量為180mg的替格瑞洛同時(shí)服用時(shí)，達(dá)比加群的AUC和Cmax可分別增至1.73倍和1.95倍( 73％和95％)。在給予90mg每日兩次的多次劑量替格瑞洛后，達(dá)比加群暴露量Cmax和AUC則分別增至1.56倍和1.46倍( 56％和46％)。
與達(dá)比加群酯膠囊單獨(dú)給藥相比，負(fù)荷劑量180mg的替格瑞洛與110mg達(dá)比加群酯膠囊(穩(wěn)態(tài))同時(shí)用藥后，達(dá)比加群的AUCτ,ss和Cmax分別增加1.49倍和1.65倍( 49％和65％)。與達(dá)比加群酯膠囊單獨(dú)給藥相比，在110mg達(dá)比加群酯膠囊給藥后2小時(shí)(穩(wěn)態(tài))，給予負(fù)荷劑量180mg的替格瑞洛，達(dá)比加群的AUCτ,ss和Cmax的增加則分別降低至1.27倍和1.23倍( 27％和23％)。
與達(dá)比加群酯膠囊單獨(dú)給藥相比，90mg的替格瑞洛BID(維持劑量)與110mg達(dá)比加群酯膠囊同時(shí)用藥后，導(dǎo)致達(dá)比加群的AUCτ,ss和Cmax分別增加1.26倍和1.29倍。
未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果：
伊曲康唑和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與達(dá)比加群酯膠囊同時(shí)使用(參見[禁忌])。
體外研究發(fā)現(xiàn)他克莫司對(duì)P-gp的抑制作用水平與伊曲康唑和環(huán)孢菌素相似。尚未在臨床上對(duì)達(dá)比加群酯膠囊與他克莫司聯(lián)用進(jìn)行研究。但關(guān)于另一種P-gp底物(依維莫司)的有限臨床數(shù)據(jù)提示，他克莫司對(duì)P-gp的抑制作用弱于強(qiáng)效P-gp抑制劑。基于這些數(shù)據(jù)，不推薦同時(shí)使用他克莫司。
泊沙康唑在一定程度上也能抑制P-gp，但尚未在臨床上進(jìn)行研究。應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎達(dá)比加群酯膠囊與泊沙康唑聯(lián)合使用。
P-gp誘導(dǎo)物
預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物(如：利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用(參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
利福平：在達(dá)比加群酯膠囊給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5％和67％。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的增高。
影響P-gp的其他藥物
蛋白酶抑制劑(包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑)會(huì)影響P-gp(作為抑制劑或誘導(dǎo)物)。未對(duì)它們進(jìn)行過研究，因此不建議與達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合使用。
P-gp底物
地高辛：在一項(xiàng)納入24例健康人的研究中，當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。
聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)
RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
胃內(nèi)pH值：
泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯膠囊與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30％的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)達(dá)比加群酯膠囊療效方面的影響。
雷尼替丁：雷尼替丁與達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。

本品超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。
在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理])。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間(參見[藥理毒理])，即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施(如透析)。
如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。
當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)時(shí)，可使用拮抗達(dá)比加群酯膠囊藥效學(xué)效應(yīng)的特定的逆轉(zhuǎn)藥物(依達(dá)賽珠單抗注射液)。參見[注意事項(xiàng)]，“手術(shù)和操作”，“手術(shù)前”。
可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物(如FEIBA)或重組Ⅶa因子，或凝血因子Ⅱ、Ⅸ或Ⅹ濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。
如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。
因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥理作用
達(dá)比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競(jìng)爭(zhēng)性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成，其活性基團(tuán)還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時(shí)間給藥29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組(或基于AUC對(duì)比，為人體最推薦劑量MRHD 300mg/天暴露量的9-12倍)，未見對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg(基于AUC對(duì)比為MRHD暴露量的3倍)時(shí)著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動(dòng)物毒性劑量(比患者血漿暴露水平高5～10倍)，可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量(比患者血漿暴露水平高4倍)，可見胎仔死亡率增加。
致癌性：
小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群2年，未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD 300mg/天暴露量的3.6倍和6倍(基于AUC)。

口服給藥后，達(dá)比加群酯膠囊迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是達(dá)比加群酯膠囊在血漿中的活性成份。前體藥物達(dá)比加群酯膠囊通過酯酶催化水解形成有效成份達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。達(dá)比加群酯膠囊口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服達(dá)比加群酯膠囊后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。
吸收
有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯膠囊的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。
進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯膠囊的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。
與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75％的增加。因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯膠囊生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒(例如，分散在食物或置于飲料中服用)。
分布
曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的(34～35％)人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60～70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。
Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期與給藥劑量無關(guān)。但如以下表11所示，半衰期在腎功能損害時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。
生物轉(zhuǎn)化
在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85％)。糞便排泄占給藥劑量的6％。總體放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94％。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，其清除率與腎小球?yàn)V過率一致，約為100ml/min。
特殊人群
腎功能損害
在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，與不伴有腎功能損害的志愿者相比，在中度腎功能損害(CrCL：30～50ml/min)的志愿者中口服達(dá)比加群酯膠囊后的達(dá)比加群暴露量(AUC)大約可增高2.7倍。
與不伴有腎功能損害者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能損害(CrCL 10～30ml/min)的志愿者中，達(dá)比加群暴露量(AUC)可增高約6倍，半衰期大約延長(zhǎng)2倍(參見[用法用量]、[禁忌]和[注意事項(xiàng)])。
表6 在健康人和腎功能損害者中的總達(dá)比加群半衰期概況
腎小球?yàn)V過率
(CrCL)
[ml/min] g均值(gCV％；范圍)
半衰期
[h]
≥80 13.4(25.7％；11.0～21.6)
≥50～＜80 15.3(42.7％；11.7～34.1)
≥30～＜50 18.4(18.5％；13.3～23.0)
<30 27.2(15.3％；21.6～35.0)
達(dá)比加群的透析清除已在7例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min，時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為200ml/min或350-390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50％至60％分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。
RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半(45.8％)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能損害的患者(CrCL≥80ml/min)相比，中度腎功能損害的患者(CrCL在30-50ml/min之間)在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。
RE-COVER研究的中位CrCL為100.4mL/min。21.7％的患者有輕度腎功能損害(CrCL＞50-＜80mL/min)，4.5％的患者出現(xiàn)中度腎功能損害(CrCL 在30-50mL/min之間)。與CrCL＞80mL/min的患者相比，輕度和中度腎功能損害的患者穩(wěn)態(tài)達(dá)比加群谷濃度比給藥前分別平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVER Ⅱ研究結(jié)果也觀察到了相似的CrCL數(shù)值。
RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分別為99.0mL/min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，分別有22.9％和22.5％的患者的CrCL＞50-＜80mL/min，4.1％和4.8％的患者的CrCL在30-50mL/min之間。
老年人
Ⅰ期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40％至60％，Cmax則增高超過25％。
年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31％，年齡＜65歲者的血藥濃度谷值降低約22％(參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。
肝功能損害
與12例對(duì)照者相比，12例伴有中度肝功能損害(Child Pugh B)患者的達(dá)比加群暴露量無改變(參見[注意事項(xiàng)])。
體重
與體重介于50至100kg者相比，體重＞100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20％。大多數(shù)受試者(80.8％)體重介于50～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異(參見[注意事項(xiàng)])。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。
性別
在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30％。不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
種族
白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
前體藥物達(dá)比加群酯膠囊是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，已對(duì)與P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆、替格瑞洛和酮康唑)和誘導(dǎo)劑(利福平)的聯(lián)合用藥進(jìn)行過研究(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。
體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯膠囊治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛(P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用)和雙氯芬酸(CYP2C9)。