本品單藥或與二甲雙肌聯合治療、或與磺脲類藥物聯合治療(加用或不加用 二甲雙胍)或與胰島素聯合治療(加用或不加用二甲雙胍)的推薦劑量為100mg, 每日一次。本品可與或不與食物同服。 當本品與一種磺脲類藥物或胰島素聯合用藥時，需考慮降低劑量磺脲類藥 物或胰島素的劑量，以降低磺脲類藥物或胰島素導致的低血糖風險。(見注意事 項，與一種磺脲類藥物或胰島素聯合用藥時的低血糖)。 腎損害的患者 在開始本品治療前應評估腎功能，并在開始治療后應進行定期評估。 輕度腎損害患者(腎小球濾過率[eGFR]≥60mLmin/1.73m2且<90mL/min/ 1.73m2)服用本品時，不需要調整劑量。 中度腎損害的患者(eGFR≥45mL/min/1.73m2且<60mL/min/1.73m2)服 用本品時，不需要調整劑量。 中度腎損害的患者(eGFR≥30 mL/min/1.73m2且<45 mLmin/1.73 m2)服 用本品時，劑量調整為50 mg，每日一次。 重度腎損害的患者(eGFR≥15mL/min/1.73 m2且<30 mLmin/1.73m2)或 終末期腎病(ESRD)患者(eGFR<15mL/min/1.73m)，包括需要血液透析或 腹膜透析的患者，服用本品時，劑量調整為25mg，每日一次。服用本品不需要 考慮透析的時間。

臨床試驗的經驗 反應發生率無法與另一類藥物在臨床試驗中的不良反應發生率進行直接比較，并 且不能反映臨床實踐中的不良反應發生率。 在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯合治療的對照臨床研究 中，不良反應、低血糖和因臨床不良反應導致停藥的總體發生率在治療組和安 慰劑治療組之間相似。本品與格列美脲聯合治療，加用或不加用二甲雙胍時，本 品治療組臨床不良反應的總體發生率離于安慰劑組，部分原因是本品治療組的低 血糖發生率較高(參見表1);在本品治療組中，因臨床不良反應導致停藥的發 生率與安慰劑治療組相似。 由于臨床試驗在一系列不同情況下進行，因此某類藥物在臨床試驗中的不良 在2項分別為期18周和24周的安慰劑對照的單藥治療研究中，患者接受了本 品100mg，每日一次、本品200mg，每日一次和安慰劑治療。此外，研究者還 進行了3項為期24周的安慰劑對照、聯合治療研究，分別為聯合二甲雙胍、吡格 列酮和格列美脲，加用或不加用二甲雙胍的治療研究。除了穩定劑量的二甲雙 膩、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲雙胍外，糖尿病控制不良的患者還 接受了本品100mg，每日一次或安慰劑治療。不考慮研究者對因果關系的評估 結果，在本品100mg,每日一次單藥治療組、本品加吡格列酮聯合治療組或本 品加格列美脲，加用或不加用二甲雙胍聯合治療組中，發生率≥5％并且高于安 慰劑治療組的不良反應參見表1。 表1 關于西格列汀單藥治療或西格列汀與吡格列酮，格列美脲 /-二甲雙胍或 胰島素 /-二甲雙胍的聯合治療的安慰劑對照的臨床研究:發生率≥5％并且 高于安慰劑治療組患者的不良反應，不考慮研究者對因果關系的評估結果 意向治療人群。 在本品與二甲雙胍聯合治療的臨床研究中，不考慮研究者對因果關系的評 估結果，沒有發生率≥5％并且高于安慰劑治療組患者的不良反應。 在一項為期52周的研究中，對使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患 者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進行比較。西格 列汀組(4.9％)的低血糖發生率顯著低于格列吡嗪組(32.0％)。 在另一項為期24周的研究中，本品作為添加療法同時進行胰島素強化治療 (加用或不加用二甲雙胍)，本品和胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患 者中，低血糖發生率為25.2％，而安慰劑和胰島素(加用或不加用二甲雙膩)治療 組患者的低血糖發生率為36.8％。造成該差異的主要原因是安慰劑組發生3次或更 多次低血糖發作的患者百分比較高(9.4比19.1％)。重度低血糖發生率沒有差異。 在包括2項單藥治療研究，二甲雙胍聯合治療研究和吡格列酮聯合治療研究 的匯總分析中，接受本品100mg和安慰劑治療的患者中低血糖不良反應的總體 發生率相似(分別為1.2％和0.9％)。低血糖不良反應來自所有低血糖癥報告; 不需要同時測定患者的血糖水平。在接受本品治療的患者中，特定的胃腸道不 良反應的發生率如下所示:腹痛(本品100mg治療組，2.3％;安慰劑治療組 2.1％)、惡心(本品100mg治療組，1.4％;安慰劑治療組,0.6％)和腹瀉(本品 100mg治療組，3.0％;安慰劑治療組，2.3％)。 在另一項關于西格列汀和二甲雙胍初始聯合治療的為期24周、安慰劑對照 的析因研究中，發生率≥5％的不良反應(不考慮研究者對因果關系的評估)如表 2所示。在接受安慰劑、西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療和西格列汀加二 甲雙胍聯合治療的患者中，低血糖的發生率分別為0.6％、0.6％、0.8％和1.6％。 表2 西格列汀和二甲雙胍初始聯合治療:在接受聯合治療的患者中 發生率≥5％(并且高于接受二甲雙胍單藥治療、西格列汀單藥治療和 安慰劑治療的患者)的不良反應(不考慮研究者對因果關系的評估)t 意向治療人群。 接受低劑量和高劑量二甲雙胍治療的患者的匯總數據。 胰腺炎:在19項包含10246名隨機接受西格列汀每日100mg(N=5429)或 相應的(活性或安慰劑)對照(N-4817)治療的患者數據的雙盲臨床試驗的匯 總分析中，每個治療組中非裁定的急性胰腺炎事件的發生率均為0.1/100患者-年 (西格列汀治療組共計4708患者-年中，4名患者出現一次不良事件;對照組共 計3942患者-年中，4名患者出現一次不良事件)。同時見下文TECOS心血管安 全性研究。(參見注意事項，胰腺炎)。 在接受本品治療的患者中，生命體征或心電圖(包括QTc間期)參數沒有發 生有臨床意義的變化。 TECOS心血普安全性研究 西格列汀心血管臨床結果評估試驗(TECOS)中，意向性治療人群中的 7332例患者接受西格列汀100mg每日一次(若基線估計腎小球濾過率(eGFR)≥ 30且<50mL/min/1.73m2，則為50mg每日一次)，意向性治療人群中7339例 患者接受安慰劑治療。在常規治療的基礎上加用這兩種研究治療，旨在控制糖化 血紅蛋白(HbAtc)和心血管(CV)風險因素。研究人群共有2004例≥75歲的 患者(970例接受西格列汀治療，1034例接受安慰劑治療)。西格列汀治療患者 中嚴重不良事件的整體發生率與安慰劑治療患者相似。預先設定的糖尿病相關并 發癥的評估顯示，治療組問的發生率類似，包括感染(西格列汀和安慰劑治療患 者中的發生率分別為18.4％和17.7％)和腎功能衰竭(西格列汀和安慰劑治療患 者中的發生率分別為1.4％和1.5％)?！?5歲患者中的不良事件特征與整體人群 大致類似。 意向性治療人群中，在基線時使用胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀 和安慰劑治療患者中重度低血糖的發生率分別為2.7％和2.5％;在基線時不使用 胰島素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰劑治療患者中重度低血糖的發生 率分別為1.0％和0.7％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經裁定確認的胰腺炎事 件的發生率分別為0.3％和0.2％。西格列汀和安慰劑治療患者中，經裁定確認的 惡性腫瘤事件的發生率分別為3.7％和4.0％。 實驗室檢查 在不同臨床研究中，接受本品100mg與安慰劑治療的患者的實驗室不良反 應發生率相似。患者的白細胞計數(WBC)略有升高，原因是中性粒細胞計數升 高。白細胞計數升高(在4項安慰劑對照臨床研究的匯總結果中，與安慰劑治療 組相比，升高約200/ul，患者的平均基線白細胞計數約為6600/ul)無臨床意義。 在一項91名慢性腎損害患者參加的為期12周的研究中，37名中度腎損害患者被隨 機分入西格列汀50mg，每日一次治療組，而14名中度腎損害患者被隨機分入安 慰劑治療組。血清肌酐水平升高的均數(標準誤)分別為西格列汀組[0.12 mg/dL (0.04)]和安慰劑組[0.07mg/dL(0.07)]。與安慰劑治療組相比，西格列汀治療 組的血清肌酐水平升高的臨床意義未知。 上市后經驗 在本品上市后的單藥治療和與其它抗高血糖藥物的聯合治療過程中發現了 一些其它的不良反應。由于這些不良反應來自人數不定的人群自發性報告，因 此通常無法可靠估計這些不良反應的發生率或確定不良反應與藥物暴露之間的 因果關系。 超敏反應，包括過敏反應、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝 脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征(參見禁忌和注意事項);急性胰 腺炎，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎(參見注意事項，胰腺炎); 肝酶升高，腎臟功能減退、包括急性腎功能衰竭(有時需要透析)、大皰性類天 皰瘡(參見注意事項。大皰性類天皰瘡)、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、嘔 吐、頭痛、重度和失能性關節痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、瘙癢、口腔潰瘍、口 腔炎。

概述 本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。 胰腺炎:有服用西格列汀的患者出現急性胰腺炎的報告，包括致命和非致命 的出血性或壞死性胰腺炎(參見不良反應)?；颊邞桓嬷毙砸认傺椎奶卣餍?癥狀:持續性的，重度腹痛。有報道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果 懷疑出現胰腺炎，則應停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。 心力衰竭:在其他兩種DPP-4抑制劑的心血管安全性研究中發現DPP-4抑制 劑治療與心力衰竭之間的聯系。這些研究評估了具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化 性心血管疾病的患者。 在具有心力衰竭高風險的患者中，應在起始治療前評估風險和獲益，如既往 有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應告知 患者心力衰竭的典型癥狀，在出現相應癥狀時立即向醫生報告。如果發生心力衰 竭，應根據當前的治療標準進行評價處理，考慮停用。 西格列汀心血管臨床結果評估試驗(TECOS)為一項在14671例HbA1c≥6.5 至8.0％且已患CV疾病的意向性治療人群患者中開展的隨機研究。在3年的中位隨 訪后，相比于僅接受常規治療而未接受西格列汀用藥的2型糖尿病患者，在常規 治療的基礎上補充西格列汀用藥，未增加主要心血管不良事件的風險或因心力衰 竭住院的風險。 腎損害患者用藥:本品可通過腎臟排泄。為了使腎損害患者的本品血漿濃度 與腎功能正常患者相似，在eGFR<45 mL/min/1.73 ㎡的患者以及需要血液透析 或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量(參見用法用量，腎損害 患者)。 與磷脲類藥物或胰品素聯合治療時的低血糖:在本品單藥治療以及與一種已 知不會導致低血糖的治療藥物(如:二甲雙胍)聯合用藥的臨床試驗中，本品治 療組報告的低血糖發生率與安慰劑組相似。與其它降糖藥一樣，當本品與胰島素 或一種磺脲類藥物聯合用藥時，可觀察到出現低血糖(參見不良反應)。因此， 為了降低磺脲類藥物或胰島素導致的低血糖風險，可考慮采用較低劑量磺脲類藥 物或胰島素(參見用法用量)。 超敏反應:本品上市后在患者的治療過程中發現了以下嚴重超敏反應。這些 反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合 征。由于這些反應來自人數不定的人群白發性報告，因此通常不可能可靠地估計 這些反應的發生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關系。這些反應發 生在使用本品治療的開始3個月內，有些報告發生在首次服用之后。如懷疑發生 超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿 病(參見禁忌和不良反應“上市后經驗”部分)。 需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。在此類報告病例中，患者通常在局部外用 或進行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。須告知患者 在接受本品治療的同時報告是否出現水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡， 則應停止本品用藥，并考慮轉診至皮膚科醫生，以便進行診斷并適當治療。 重度和失能性關節痛:已經有患者服用DPP-4抑制劑發生重度和失能性關 節痛的上市后報告。藥物起始治療后至出現癥狀的時間間隔從一天到幾年不等。 病人在停藥后癥狀得到緩解。部分患者在再次服用同一藥物或其它DPP-4抑制 劑治療時癥狀復發。如果適當應考慮DPP-4抑制劑為引起重度關節疼痛的原因 并停藥。 大皰性類天皰瘡:據報告，隨著DPP-4抑制劑的使用，上市后階段已出現 大盤管結局:目前尚無臨床研究提供使用本品可降低大血管病變風險的確鑿 證據。

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床 意義的影響:二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕 藥。根據這些數據，西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產生抑制 作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或 誘導CYP3A4。 在2型糖尿病患者中，二甲雙肌每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯合治療不 會顯著改變西格列汀的藥代動力學。 在2型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格 列汀的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者 常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物(例如:他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥 布);抗血小板藥物(例如:氯吡格雷):抗高血壓藥物(例如:ACE枊制劑、 血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪);鎮痛 劑和非甾體類抗炎藥(例如:萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔);抗抑郁藥吻(例 如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗組胺類藥物(例如:西替利嗪);質子泵抑 制劑(例如:奧美拉唑、蘭索拉唑)以及治療勃起功能障礙的藥物(例如:昔多 芬)。 地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC, 11％)以及平均血漿峰濃度1Cms，18％)略有升高。這些變化沒有臨床意義。 對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監測。不需要對地高辛或本品的使用 劑量進行調整。 本品單劑量口服100mg和環孢素A(類強效的p-糖蛋白探針抑制劑)劑量口服600mg 聯合用藥時，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列 汀在研究中所觀察到的藥代動力學變化沒有臨床意義。當與環孢素A或其它p-糖 蛋白抑制劑(例如:酮康唑)聯合用藥時，不需要對本品的使用劑量排行調整

在健康受試者中進行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達800mg耐受性良 好。僅在一項給藥劑量達800mg的研究中，觀察到心電圖QTc間期有輕微延長。 這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的臨床試驗用藥經驗。在多劑 給藥期研究中，連續10天服用本品，每日600mg和每日400mg達28天，未觀察 到劑量相關的臨床不良反應。 在出現藥物服用過量時，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排 出未被吸收的藥物，采用臨床監測(包括獲取心電圖),以及如有必要可采用支 持治療。 西格列汀可少量經透析清除。在臨床研究中，大約13.5％的藥物可以經3至4 小時的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時間。尚不 清楚西格列汀是否能經腹膜透析被清除。 國外臨床試驗: 單藥治療 100mg，每日一次，能夠顯著改善患者的HDA1c水平(在為期18周和為期24周的 研究中，本品治療組患者的HbAc水平的變化相比安慰劑分別為0.60％和 0.79％)、空腹血糖水平(FPG)和2小時餐后血糖水平(PPG)。在確診糖尿 病時間較短(小于3年)或基線HbAtc水平較高的患者中，HbA1c水平的降低程度 較大。在為期18周和24周的臨床研究中，對于研究入組時未接受抗高血精藥物 治療的患者，本品治療組患者的HbA1c水平與基線相比分別降低0.57％和0.85％。 安慰劑治療組患者的HbA1e水平與基線相比分別降低0.10％和0.18％。在這兩項 研究中，本品治療組患者在第3周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯著下降 (為期18周的研究，19.3mg/dL;為期24周的研究，15.8mg/dL)，第3周是研究 測定空腹血糖水平的第一個時間點。本品每日100mg治療2型糖尿病患者能夠顯 著改善β細胞功能，后者可通過若干指標進行評估，包括HDMA-β(穩態模式評 估法胰島素分泌指數)、胰島素和胰島素比值以及由頻繁采樣膳食糖耐量試驗測定 的B細胞反應性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發生率與安慰劑組相似。在 兩項研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重 與基線相比稍有減輕。 在2型糖尿病合并慢性腎損害(肌酐清除率≥58mL/min)患者參加的一項研究中，本 品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbAt水平 和空腹血糖水平的程度與其它單藥治療臨床研究的結果基本相似(參見藥代動力學、 特殊患者、腎損害)。 在二甲雙胍基礎上進行的添加聯合治療 總共有701例2型糖尿病患者參加了這項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗， 該實驗的目的是評估本品與二甲雙胍聯合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍 單藥治療開始，并且劑量增加到至少1500mg，患者隨機接受添加本品100 mg或安慰 劑給藥，每日一次。 與正在進行的二甲雙胍治療基礎上添加安慰劑相比，在正在進行的二甲雙胍治療基礎 上加用西格列汀可以顯著改善HbA1c(-0.65％) FPG-(25.4 mg/dL)和2小時PPGI-50.6 mg/dL。 與安慰劑相比，HbA1c的效率不受下列因素影響：基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物 治療、性別、年齡、基線體重指數，糖尿病診斷時間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗 (HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β1的標準參數。與接受安慰劑的患者相比，接受 本品治療患者的總膽團醇、非HDL膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個治療組中， 觀察到體重有相似程度的下降。 西格列汀與二甲雙胍聯合治療:活性藥物對照研究 在一項為期52周的研究中，對使用二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的患 者增加100mg西格列汀每日一次或格列吡嗪后的療效和安全性進行比較。在降低 HbAtc方面，西格列汀與格列吡嗪療效相當(在第52周，相對于基線平均變化值 -0.67％;兩組基線HbAt約為7.5％)。格列吡嗪組患者的初始劑量為5mg/天，然 后在接下來的18周內，研究者選擇性調整劑量，從而達到目標FPG <110 mg(dL, 且未出現顯著任血糖。允許用于優化血糖控制的最大劑量為20mg/天。對照組的 格列吡嗪平均劑量為10mg/天，在整個研究期間，約40％患者所需的格列吡嗪劑 量≤5mg/天。在這項研究中，西格列汀可改善胰島素原/胰島素比值(胰島素合成 和放行的效率標志物)。而格列吡嗪可使之惡化。格列吡嗪組患者的體重相對于 基線顯著增加。而西格列汀患者的體重相對于基線顯著下降(-1.5 vs. 1.1kg)。 與格列美脲或格列美脲 二甲雙胍聯合治療 在一項為期24周的安慰劑對照研究中，西格列汀100mg每口一次作為添加 療法，與格列美脲或格列關脲加用二甲雙胍聯合治療，可顯著改善HbA1c(與安 慰劑組相比，組間差異分別為-0.57％和-0.89％)和FPG(與安慰劑組相比，分 別為-19.3 mg/dL和-20.7 mg/dL)。與安慰劑組患者相比，西格列汀組患者的體 重小幅增加。 在一項為期24周的安慰劑對照研究中，西格列汀100mg每日一次作為添加 療法與穩定劑量胰島素(加用成不加用二甲雙胍)聯合治療，可顯著改善HbA1c (與安慰劑組相比，組間差異0.56％)，FPG(與安慰劑組相比，-15.0 mg/dL1和 2小時PPGI與安慰劑組相比，-36.1mg/dL)。西格列汀組和安慰劑組體重變化 之間無顯著差異。 與胰島素(加用或不加用二甲雙胍)聯合治療 另一項包括660例患者的24周安慰劑對照研究，目的是評價胰島素療法強化 期間在甘精胰島素中加入西格列汀(100mg每天一次)時，無論是否與二甲雙 胍(至少1500mg)聯用，具有胰島素節約效應的療效和安全性。基線HbA1=為 8.74％，基線胰島素劑量為371U/天。指導患者根據指尖空腹血糖值對自己的甘 精胰島素劑量進行精細調整。第24周，西格列汀治療組患者的日胰島素劑量增 幅為191U/天，安慰劑組患者的日胰島素劑量增幅為241U/天。西格列汀和胰島 素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中，HbA1c降幅為-1.31％，安慰劑和 胰島素(加用或不加用二甲雙胍)治療組患者中的對應降幅為-0.87％，相差 -0.45％[95％CI:-0.60，-0.29]。

藥理作用 西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，腸促胰島激素包括胰高糖素樣多 肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，由腸道全天釋放， 并且在進餐后水平升高。腸促胰鳥激素是參與葡萄糖內環境穩態生理學調控的內 源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP可通過涉及環磷腺 苷的細胞內信號途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。此外，GLP-1還可以抑 制胰腺α維胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝 葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當血 糖濃度較低時，GLP-1不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄 糖水平高于正常濃度時，GLP-1和GIP促進胰島素釋放的作用增強。此外， GLP-1不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。GLP-1和GIP的活性受 到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產生非活性產物。西格列 汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿 濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加 胰島素釋放并降低胰高糖素水平。 重復給藥:犬經口給予西格列汀，每日2、10和50rng/kg，連續53周，試驗 中未見不良反應劑量為10mg/kg，按照成人每口推薦劑量100mg計算，上述劑量 水平大的相當于人體暴露量的6倍。50mg/kg組的犬，出現了一過性給藥相關的 體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟失調、震順、活動減少 和/或弓背體態。在毒性試驗第14-27周，50mg/kg組動物組織學檢查結果提示 輕度骨骼肌退化。在毒性試驗第53周未見發生骨骼肌退化，提示這一變化隨著 給藥持續時間的延長沒有重現或進展。每日劑量50mp‘kg的動物金身暴露量為人 體暴露量的26倍。 毒理研究 遺傳毒性:西格列汀未顯示遺傳毒性。 生殖毒性:在雄性和雌性大具交配前和交配過程中，西格列汀經口給予劑量 達每日1000mg/kg/H(按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當于人體暴 露量的100倍)未見藥物對生育力存在不良作用。大鼠經口給藥劑量達 1000mg/kg/日時，觀察到與給藥相關的胚胎肋骨畸形(缺失、發育不全和波狀 肋骨)發生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀250mg/kg/日(按照成人每日推薦 劑量100mg計算，大約相當于是人體暴露量的32倍)、兔在給予125mg/kg/口 (按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當于是人體暴露量的22倍)時未 見致畸作用。西格列汀可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。 致癌性:小鼠2年經口給予西格列汀500mg/kg日，未見腫痛發生率增加 大鼠2年經口給予西格列汀，劑量為50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日組 雄性大鼠中，可見肝膝瘤和肝癌發生率增加;在500mg/kg/日組雌性大鼠中，可 見肝癌發生率增加。500mg/kg/日按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約相當 于是人體暴露量的58信，此劑量下可見大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發肝 腫瘤作用的劑量為每日150mg/kg/日(按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約 相當于人體暴露量的19倍了。由于已經發現藥物的肝毒性與誘發大鼠肝腫瘤相 關，因此大鼠肝腫瘤發生率的增高可能是繼發于高劑量藥物的慢性肝臟毒性作 用，這一發現對人類臨床使用的意義不明。 對西格列汀藥代動力學特征的研究已經在健康受試者和2型糖尿病患者中廣 泛地進行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4 小時后血挲藥物濃度達峰值(T max中值)。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增 加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM-hr, Cmax為950nM，表觀終末半衰期(112]為12.4小時。服用西格列汀100mg達到 穩態時的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個體自身和個體間西格列汀 AUC的變異系數較小(5.8％和15.1％)。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患 者中的藥代動力學指標大體相似。

吸收 西格列汀的絕對生物利用度大約為87％。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥 代動力學設有影響，本品可以與或不與食物同服。 分布 健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩態分布容積大約為198公 升。西格列汀可逆性結合血漿蛋白的結合率較低(38％)。 代謝 西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約78％西格列汀 是以原型從尿中排泄。 口服(14C)標記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產物中檢測到大約16％的放 射活性。檢測到6種微量的代謝產響，且對于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒 有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及 CYP2C8。 健康受試者口服[14C]標記的西格列汀一周內，由糞便(13％)或由尿(87％) 中檢測出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期大 約為12.4小時，腎清除率大約為350mL/min。 排泄 西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有 機離子轉運子-3(hOAT-3)的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對西格列汀 清除。hOAT-3與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白 的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖 蛋白的抑制劑環孢霉素，并不會減少西格列汀的腎臟清除。 特殊患者 腎損害:一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg在不同程度慢性腎損 害患者中的藥代動力學，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括輕度、中度 及重度腎損害患者，也包括終末期腎病(ESRD)進行血液透析治療的患者。此 外，通過群體藥代動力學方法分析評估了，在伴隨輕度、中度及重度腎損害(包 括ESRD)的2型糖尿病患者中，腎損害對而格列汀藥代動力學的影響。 與對照的正常健康受試者相比，在輕度腎損害的患者中(eGFR≥60mL/ min/1.73m且<90 mL/min/1.73m2)，西格列汀血漿AUC增加約1.2倍，在中度腎 損害(eGFR≥45mL/min/1.73 m2且<60 mL/min/1.73m2)患者中，西格列汀血 漿AUC增加約1.6倍。由于這種程度的增加不具有臨床相關性，因此不需要對這 些患者進行劑量調整。 且<45ml/min/1.73m2)的患者中，西格列汀血漿AUC增加約2倍;重度腎描害 ( eGFA<30 mL/min/1.73㎡)，包括終末期腎病正在進行血液透析的患者，觀 察到西格列汀血槳AUC增加約4倍。西格列汀可以少量被血液透析清除(用藥后 4小時開始透析，透析時間為3至4小時，大約13.5％被透析清除)。為了達到與 正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議eGFR<45mLmin/1.73m的患者降低藥 物劑量(見用法用量，“腎損害的患者”部分)。 肝損害:與作為對照的健康受試者相比，中度肝損害的患者(Child-Pugh積 分7至9)單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和 13％。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝損害的患者，不需要對本品進 行劑量調整。 與對照的正常健康受試者相比，在中度腎損害(eGFR≥30mL/min/1.73m 目前尚沒有嚴重肝損害患者(Child-Pugh積分>9)的臨床用藥經驗。然而. 由于西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝損害不會對西格列汀的藥代動力學產 生影響。 老年患者:無需根據年齡調整劑量。依據對1期和NI期的人群藥代動力學教據 分析的結果，年齡未對西格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。與年輕受 試者相比，老年受試者(65歲至80歲)的西格列汀血漿濃度大約高19％。 兒童:本品未在兒童患者中進行臨床研究。 性別:無需根據性別調整劑量。依據對期藥代動力學數據和期期人群藥 代動力學數據分析的結果，性別來對西格列汀藥代動力學產生有臨床意義的影 響。 種族:無需根據種族調整劑量。依據對包括白種人、西班牙商人、黑人、亞 洲人和其他種族人群受試者的|期藥代動力學數據和I期II期人群藥代動力學 數據的分析結果，種族未對西格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。 體重寶數(BMI):無需根據體重指數調整劑量。依據對I期藥代動力學數據 和|期1期人群藥代動力學數據的分析結果，體重指數未對西格列汀的藥代動力學 產生有臨床意義的影響。 2型糖尿病:2型糖尿病患者西格列汀藥代動力學的結果與健康受試者基本 相似。