安達(dá)釋（達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）） (10mg/1000mg)*28片

本品為復(fù)方制劑，活性成分為達(dá)格列凈和鹽酸二甲雙胍。
達(dá)格列凈：
化學(xué)名稱：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,與(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)
分子式：C21H25ClO6 ? C3H8O2 ? H2O
分子量：502.98（達(dá)格列凈-1,2-丙二醇水合物）、408.87（達(dá)格列凈）
鹽酸二甲雙胍
化學(xué)名稱：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽
分子式：C4H11N5 ? HCl
分子量：165.63
輔料：微晶纖維素、無水乳糖、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂、羧甲纖維素鈉、 羥丙甲纖維素，歐巴代包衣材料。

達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(I) :本品5mg/500mg規(guī)格為橙色雙凸膠囊狀薄膜衣
片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
本品10mg/1000mg 規(guī)格為黃色至深黃色雙凸橢圓形薄膜衣片，-面凹刻有“1073” 和
“10/1000”，另- -面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(II) :本品為淺棕色至棕色雙凸橢圓形薄膜衣片，一面
凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(II) :本品為粉色至深粉色雙凸橢圓形薄膜衣片，一 面
凹刻有“1071” 和“5/1000”，另一面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片(IV) :本品為粉色雙凸膠囊狀薄膜衣片，一面凹刻有
“1072”和“10/500”，另-面無刻痕，除去包衣后顯白色或類白色。

達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）：
（1）達(dá)格列凈 5mg（以 C21H25ClO6 計(jì)）和鹽酸二甲雙胍 500 mg；
（2）達(dá)格列凈 10mg（以 C21H25ClO6 計(jì)）和鹽酸二甲雙胍 1000 mg。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（II）：
達(dá)格列凈 2.5 mg（以 C21H25ClO6 計(jì)）和鹽酸二甲雙胍 1000 mg。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（III）：
達(dá)格列凈 5 mg（以 C21H25ClO計(jì)）和鹽酸二甲雙胍 1000 mg。
達(dá)格列凈二甲雙胍緩釋片（IV）：
達(dá)格列凈 10 mg（以 C21H25ClO計(jì)）和鹽酸二甲雙胍 500 mg。

開始本品治療前
在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，之后定期進(jìn)行評估（參見注意事項(xiàng)）。
在開始本品治療前應(yīng)評估血容量，如必要，應(yīng)在開始本品治療前糾正血容量不足狀況（參見注意事項(xiàng)和藥代動力學(xué)）。
用藥建議
? 本品在早晨或晚上隨餐服用，每日一次。
? 本品須整片吞服，不得壓碎、切開或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會以類似原片劑的軟質(zhì)、脫水藥塊形式經(jīng)糞便排泄。
? 本品的起始劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整。
? 目前未服用達(dá)格列凈患者，為改善血糖控制，推薦達(dá)格列凈起始劑量為 5 mg，每 日一次。
? 為了降低因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，推薦達(dá)格列凈劑量為 10 mg，每日一次。 ? 可根據(jù)療效和耐受性調(diào)整劑量，但不應(yīng)超過 10 mg 達(dá)格列凈和 2000 mg 鹽酸二甲雙胍的每日最大推薦劑量。
? 晚間服用二甲雙胍緩釋制劑的患者，在轉(zhuǎn)換為每日一次早晨服用本品之前，應(yīng)跳過其末次給藥。
? 本品可以在胰島素單藥治療或胰島素聯(lián)用口服降糖藥治療（OAD）無法充分控制血糖時(shí)，與胰島素聯(lián)合使用以改善血糖控制。
腎功能不全患者
腎小球?yàn)V過率估算值（eGFR）低于 45 mL/min/1.73 m2 患者禁用本品（參見禁忌、注意事項(xiàng)和藥代動力學(xué)）。
eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m2 的患者無需調(diào)整本品劑量。
碘造影劑成像操作導(dǎo)致的停藥
有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內(nèi)碘造影劑的患者，應(yīng)在碘造影劑成像操作時(shí)或操作前停用本品。成像操作后 48小時(shí)需重新評估 eGFR，如果腎功能穩(wěn)定，可以重新開始本品治療（參見注意事項(xiàng)）。

重要不良反應(yīng)描述如下及見說明書相應(yīng)部分（參見注意事項(xiàng)）：
? 乳酸酸中毒
? 血容量不足
? 酮癥酸中毒
? 尿膿毒癥和腎盂腎炎
? 與胰島素或胰島素促泌劑合用引起低血糖
? 會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
? 維生素 B12缺乏
? 生殖器真菌感染
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件差異很大，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接比較，并且無法反映臨床實(shí)踐中觀測到的發(fā)生率。
達(dá)格列凈和鹽酸二甲雙胍
使用預(yù)先規(guī)定的匯總集數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評價(jià)，匯總集中的患者來自 8 項(xiàng)達(dá)格列凈與二甲雙胍速釋或緩釋制劑聯(lián)合給藥的短期、安慰劑對照研究。該匯總集包括幾項(xiàng)聯(lián)合治療研究，即達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍和二肽基肽酶-4[DPP4]抑制劑，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素和二甲雙胍，2 項(xiàng)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍初始治療，以及 2 項(xiàng)在 2 型糖尿病伴心血管疾病患者中進(jìn)行的達(dá)格列凈聯(lián)合常規(guī)治療（二甲雙胍作為常規(guī)治療）的研究。對于伴和不伴二甲雙胍作為背景治療的研究，8 項(xiàng)安慰劑對照研究匯總集中僅納入接受二甲雙胍的患者。在這 8 項(xiàng)研究中，983 例患者接受了達(dá)格列凈 10 mg 和二甲雙胍每日一次治療，1185 例患者接受了安慰劑和二甲雙胍治療。這 8 項(xiàng)研究的平均暴露持續(xù)時(shí)間為 23 周。該人群平均年齡為 57 歲，其中 3％的患者年齡大于 75 歲。 該人群 54％為男性；87％為白人，6％為亞裔，4％為黑人或非裔美國人。基線時(shí)該人群糖尿病病史平均達(dá) 8 年，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為 8.4％，90％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，10％的患者中度腎功能不全。
在 8 項(xiàng)短期、安慰劑對照研究匯總集中，達(dá)格列凈 10 mg 和二甲雙胍治療組患者的總體不良事件發(fā)生率為 60.3％，而安慰劑和二甲雙胍組為 58.2％。達(dá)格列凈 10 mg 和二甲雙胍組中，4％的患者因不良事件而停藥，而在安慰劑和二甲雙胍組中，該比例為 3.3％。最常報(bào)告的導(dǎo)致停藥的事件且達(dá)格列凈 10 mg 和二甲雙胍組至少有 3 例患者報(bào)告的事件為腎功能不全（0.7％）、血肌酐升高（0.2％）、腎臟肌酐清除率降低（0.2％） 和尿路感染（0.2％）。
與使用達(dá)格列凈和二甲雙胍相關(guān)的常見不良反應(yīng)見表 1。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈和二甲雙胍組比安慰劑組更常見，發(fā)生于至少 2％的達(dá)格列凈 5 mg 或達(dá) 格列凈 10 mg 治療患者中。
表 1： 安慰劑對照研究中≥ 2％達(dá)格列凈和二甲雙胍組患者報(bào)告的不良反應(yīng)
表 1： 安慰劑對照研究中≥ 2％達(dá)格列凈和二甲雙胍組患者報(bào)告的不良反應(yīng)
鹽酸二甲雙胍
在二甲雙胍緩釋制劑的安慰劑對照單藥治療試驗(yàn)中，腹瀉和惡心/嘔吐報(bào)告于> 5％ 的二甲雙胍治療組患者且比安慰劑組治療患者更常見（腹瀉為 9.6％ vs 2.6％，惡心/嘔吐為 6.5％ vs 1.5％）。腹瀉導(dǎo)致 0.6％的二甲雙胍緩釋制劑治療患者停用研究藥物。
匯總 12 項(xiàng)安慰劑對照研究中達(dá)格列凈 5 mg 和 10 mg 用于血糖控制的數(shù)據(jù)
達(dá)格列凈 表 2 中的數(shù)據(jù)來自 12 項(xiàng)血糖控制安慰劑對照研究，研究持續(xù)時(shí)間為 12 至 24 周。包括 4 項(xiàng)達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外 8 項(xiàng)研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療（參見臨床試驗(yàn)）。
這些數(shù)據(jù)反映了 2338 例平均服用達(dá)格列凈時(shí)間達(dá) 21 周的患者的暴露量。患者接受安慰劑（N = 1393）、達(dá)格列凈 5 mg（N = 1145）或達(dá)格列凈 10 mg（N = 1193）每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人， 14％為亞裔，3％為黑人或非裔美國人。在基線時(shí)，該人群的糖尿病病史平均達(dá) 6 年， 平均 HbA1c 為 8.3％，21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥。92％的患者基線腎功能正常或輕度腎功能不全，8％的患者基線中度腎功能不全（平均 eGFR 86 mL/min/1.73 m2）。
與使用達(dá)格列凈相關(guān)的常見不良反應(yīng)見表 2。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，發(fā)生于至少 2％的達(dá)格列凈 5 mg 或達(dá)格列凈 10 mg 治療患者。
表 2： 血糖控制安慰劑對照研究中≥ 2％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
匯總關(guān)于達(dá)格列凈 10 mg 用于血糖控制的 13 項(xiàng)安慰劑對照研究
在 2 型糖尿病患者的一項(xiàng)大型血糖控制安慰劑對照研究匯總分析中對達(dá)格列凈 10mg 進(jìn)行評價(jià)。該匯總分析共納入 13 項(xiàng)安慰劑對照研究，包括 3 項(xiàng)單藥治療研究、9 項(xiàng)聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究和 1 項(xiàng)初始聯(lián)合二甲雙胍治療的研究。在這 13 項(xiàng)研究中，共 2360 例患者接受達(dá)格列凈 10 mg 每日一次治療，平均暴露時(shí)間為 22 周。該人群平均年齡為 59 歲，其中 4％在 75 歲以上。該人群 58％為男性；84％為白人，9％為亞裔， 3％為黑人或非裔美國人。在基線時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá) 9 年，平均 HbA1c 為8.2％，30％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管疾病。88％的患者基線腎功能正常或輕度腎功能不全， 11％的患者基線中度腎功能不全（平均 eGFR 82 mL/min/1.73 m2 ）。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量減少。匯總 12 項(xiàng)和 13 項(xiàng)短期、安慰劑對照研究和達(dá)格列凈評估心血管結(jié)局事件的研究（DECLARE，NCT01730534）中發(fā)生的與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)（包括脫水、低血容量、直立性低血壓或低血壓報(bào)告）見表 3（參見注意事項(xiàng)）。
表 3： 達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足相關(guān)* 的不良反應(yīng)
低血糖
低血糖發(fā)生頻率按研究（參見臨床試驗(yàn)）列出，見表 4。達(dá)格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，低血糖更常見（參見注意事項(xiàng)）。
表 4： 血糖控制對照臨床研究中重度低血糖*和血糖值< 54 mg/dL 低血糖? 的 發(fā)生率
在 DECLARE 研究中，使用達(dá)格列凈 10 mg 治療的 8574 例患者中有 58 例（0.7％） 報(bào)告了重度低血糖事件，使用安慰劑治療的 8569 例患者中有 83 例（1.0％）報(bào)告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染在達(dá)格列凈治療組更常見。12 項(xiàng)安慰劑對照研究匯總分析顯示，安慰劑組 0.9％的患者報(bào)告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈 5 mg 組和達(dá)格列凈 10 mg 組分別有 5.7％和 4.8％。在安慰劑組患者和達(dá)格列凈 10 mg 組患者中，分別有 0％和 0.2％的患者因生殖器感染而終止研究。女性報(bào)告感染事件頻率高于男性（見表 2）。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染（相應(yīng)的安慰劑組、達(dá)格列凈 5 mg組和達(dá)格列凈 10 mg組發(fā)生率分別為 10.0％、23.1％和 25.0％ vs 0.8％、5.9％和 5.0％）。在 DECLARE 研究中，接受達(dá)格列凈 10 mg 治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，報(bào)告嚴(yán)重生殖器真菌感染的患者均< 0.1％。 0.9％的接受達(dá)格列凈 10 mg 治療的患者和< 0.1％的安慰劑治療患者報(bào)告了導(dǎo)致研究藥物中止的生殖器真菌感染。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療患者有報(bào)告超敏反應(yīng)（如血管性水腫、蕁麻疹、超敏）。在血糖控制臨床項(xiàng)目中，0.2％對照組患者和 0.3％達(dá)格列凈組患者報(bào)告速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測直至體征和癥狀恢復(fù)。
酮癥酸中毒
在 DECLARE研究中，達(dá)格列凈治療組 8574例患者中的 27例患者和安慰劑組 8569 例患者中的 12 例患者報(bào)告了糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。DKA 事件在研究期間均勻分布。
實(shí)驗(yàn)室檢查
血清肌酐升高和 eGFR 降低
達(dá)格列凈
開始SGLT2抑制劑（包括達(dá)格列凈）治療可導(dǎo)致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。 不論患者的基線腎功能如何，血清肌酐和 eGFR 的上述變化通常發(fā)生在治療開始后二周內(nèi)，之后保持穩(wěn)定。如果不符合這種變化模式，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)，排除急性腎損傷的可能（參見注意事項(xiàng)）。在兩項(xiàng)包括中度腎損傷的 2 型糖尿病患者的研究中， 對 eGFR 的急性作用在治療中止后逆轉(zhuǎn)，表明急性血液動力學(xué)變化可能在達(dá)格列凈治療中出現(xiàn)的腎功能變化中起到重要作用。
紅細(xì)胞壓積升高
達(dá)格列凈
匯總 13 項(xiàng)血糖控制安慰劑對照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積自第 1 周至第 16 周相對基線持續(xù)增加，且在第 16 周觀察到相對基線最大平均差異。第 24 周時(shí)，安慰劑組和達(dá)格列凈 10 mg 組紅細(xì)胞壓積相對基線平均差異分別為-0.33％和 2.30％。第 24 周時(shí)，0.4％的安慰劑治療患者和 1.3％的達(dá)格列凈 10 mg 治療患者報(bào)告紅細(xì)胞壓積> 55％。
低密度脂蛋白膽固醇升高
達(dá)格列凈
匯總 13 項(xiàng)血糖控制安慰劑對照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈 10 mg 組的第 24 周總膽固醇相對基線的平均百分比變化分別為 0.0％和 2.5％；第 24 周 LDL-C 相對基線變化分別為-1.0％和 2.9％。在 DECLARE 研究中（參見臨床試驗(yàn)），達(dá)格列凈 10 mg 治療組和安慰劑組4年后總膽固醇相對基線的平均變化分別為0.4 mg/dL和-4.1 mg/dL，而LDL相對基線的平均變化則為-2.5 mg/dL 和-4.4 mg/dL。
維生素 B12 缺乏
鹽酸二甲雙胍
在為期 29 周的二甲雙胍臨床試驗(yàn)中，觀察到在既往血清維生素 B12 濃度正常的患者中，約 7％的患者其血清濃度降至正常水平以下。
上市后經(jīng)驗(yàn)
達(dá)格列凈
在達(dá)格列凈的上市后使用過程中，報(bào)告了其它不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來源人群的規(guī)模不詳，因此無法確切估計(jì)其發(fā)生頻率或確定是否與藥物暴露 之間存在因果關(guān)系。
? 酮癥酸中毒
? 急性腎損傷
? 尿膿毒癥和腎盂腎炎
? 會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
? 皮疹
鹽酸二甲雙胍
? 膽汁淤積、肝細(xì)胞性和混合肝細(xì)胞性肝損傷

乳酸酸中毒
上市后有報(bào)告二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。這些病例起病隱匿伴有非特異性癥狀，如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，嚴(yán)重的酸中毒伴有體溫過低、低血壓和難治性緩慢型心律失常。
二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒表現(xiàn)為血乳酸水平升高（> 5 mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血癥證據(jù)）、乳酸鹽丙酮酸鹽比率升高；血漿二甲雙胍濃度通常> 5 μg/mL。二甲雙胍可降低肝臟對乳酸鹽的攝取，升高血液中的乳酸鹽水平，繼而可能增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于存在風(fēng)險(xiǎn)的患者。
如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒，應(yīng)該立即在醫(yī)院采取全面支持措施，并立即停用本品。
若使用本品的患者診斷為乳酸酸中毒或強(qiáng)烈懷疑發(fā)生乳酸酸中毒，建議立即進(jìn)行血液透析，糾正酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍可通過透析清除，在血流動力學(xué)良好的條件下，清除率高達(dá) 170 mL/min）。血液透析通常可以改善癥狀，促進(jìn)恢復(fù)。
告知患者及其家屬乳酸酸中毒的癥狀，如果發(fā)生這些癥狀，指導(dǎo)其停用本品，并向其醫(yī)療服務(wù)提供者報(bào)告這些癥狀。
對于每個(gè)已知和可能的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素，降低和管理二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的建議如下：
腎功能不全：上市后二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在嚴(yán)重腎功能不全患者中。因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的嚴(yán)重程度加重而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括（參見用法用量和藥代動力學(xué)）：
? 開始本品治療前，評估 eGFR。 ? eGFR 低于 45mL/min/1.73 m2 的患者禁用本品（參見禁忌）。
? 對于所有使用本品的患者，至少每年評估一次 eGFR。對于腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（例如老年人），應(yīng)增加腎功能評估的頻率。
藥物相互作用：本品與特定藥物合并使用可能增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)：損害腎功能、導(dǎo)致顯著血流動力學(xué)變化、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積（例如陽離子藥物）的藥物（參見藥物相互作用）。因此，考慮增加患者的監(jiān)測頻率。
≥ 65 歲的患者：二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡增加而增加，因?yàn)槔夏昊颊甙l(fā)生肝、腎或心臟損害的可能性高于年輕患者。應(yīng)增加老年患者腎功能評估的頻率（參見藥代動力學(xué)）。
造影劑放射學(xué)研究：在二甲雙胍治療患者中，血管內(nèi)注射碘造影劑可導(dǎo)致腎功能急性下降，發(fā)生乳酸酸中毒。對于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即將接受動脈內(nèi)碘造影劑注射的患者，應(yīng)在碘造影劑成像操作時(shí)或操作前停用本品。成像操作后 48 小時(shí)重新評估 eGFR；如果腎功能穩(wěn)定，可重新開始本品治療。
手術(shù)和其他操作：在手術(shù)或其他操作過程中，暫停攝入食物和液體可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。如患者食物和液體攝入受限，應(yīng)暫時(shí)停用本品。
缺氧狀態(tài)：多例發(fā)生二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的上市后病例發(fā)生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血癥時(shí)）。心血管性虛脫（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥和其他與低氧血癥相關(guān)疾病與乳酸酸中毒有關(guān)，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。發(fā)生此類事件時(shí)停用本品。
酒精攝入過量：酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的影響，進(jìn)而可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。提醒患者在接受本品期間不要過量攝入酒精。
肝功能不全：肝功能不全患者中已出現(xiàn)二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸鹽清除率受損導(dǎo)致血液中乳酸鹽水平升高。因此，本品應(yīng)避免用于有肝病臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起血容量不足，有時(shí)可表現(xiàn)為癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受 SGLT2 抑制劑（包括達(dá)格列凈）的 2 型糖尿病患者中，已有急性腎損傷的上市后報(bào)告，部分病例需要住院治療和透析。腎功能不全患者（eGFR < 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者或接受髓袢利尿劑治療的患者發(fā)生血容量不足或低血壓的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。對于具有一個(gè)或多個(gè)上述特征的患者，在開始本品治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能。開始治療后，監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
酮癥酸中毒
在使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑（包括達(dá)格列凈）的 1 型和 2 型糖尿病患者中，出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告，這是一種危及生命的嚴(yán)重疾病，需要緊急住院治療（參見不良反應(yīng)）。在 1 型糖尿病患者的安慰劑對照試驗(yàn)中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受 SGLT2 抑制劑治療的患者發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。服用達(dá)格列凈的患者已報(bào)告了酮癥酸中毒死亡病例。本品不適用于治療 1 型糖尿病患者（參見 適應(yīng)癥）。
如果接受本品治療的患者出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒相符的體征和癥狀，無論患者的血糖水平如何，應(yīng)評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧词寡撬降陀?250 mg/dL， 也可能出現(xiàn)本品導(dǎo)致的酮癥酸中毒。如果懷疑出現(xiàn)酮癥酸中毒，應(yīng)該停止使用本品，對患者進(jìn)行評價(jià)并且立即開始治療。酮癥酸中毒治療通常需要胰島素、液體和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是在 1 型糖尿病患者中，由于當(dāng)時(shí)血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的典型預(yù)期水平（通常低于 250 mg/dL），因此無法立即識別出酮癥酸中毒，從而延遲了治療。就診時(shí)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在部分但非全部病例中識別了易觸發(fā)酮癥酸中毒的因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致的熱量攝入減少、 提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史）和酗酒。
在開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中可能易導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何原因?qū)е碌囊认僖葝u素缺乏、熱量限制和酗酒。對于接受本品治療的患者，在已知易于發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，并暫時(shí)停用本品。
腎功能不全
本品禁用于 eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2 的患者（參見禁忌）。
達(dá)格列凈
對于 eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2 的患者，不建議使用達(dá)格列凈，重度腎功能不全 （eGFR 低于 30 mL/min/1.73 m2）或 ESRD 患者禁用。
兩項(xiàng)納入中度腎功能不全患者（分別 eGFR 為 45 至< 60 mL/min/1.73 m2 和 eGFR 為 30 至< 60 mL/min/1.73 m2）的血糖控制研究中評價(jià)了達(dá)格列凈 10 mg（參見臨床試驗(yàn)）。在 eGFR 為 45 至< 60 mL/min/1.73 m2的患者研究中，達(dá)格列凈的安全性特征與 2 型糖尿病患者的一般人群相似。盡管與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者的 eGFR 降低， 但治療停止后 eGFR 通常恢復(fù)至基線水平。使用達(dá)格列凈控制血糖的腎功能不全患者也 可能更易于發(fā)生低血壓，且發(fā)生急性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。在 eGFR 為 30 至< 60 mL/min/1.73 m2 的患者研究中，達(dá)格列凈組 13 例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無患者發(fā)生骨折。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全程度加重而增加。eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2的患者禁用。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受 SGLT2 抑制劑（包括達(dá)格列凈）治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2 抑制劑治療可增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理（參見不良反應(yīng)）。
與胰島素和胰島素促泌劑合并使用引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類藥物）可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，本品可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)（參見不良反應(yīng)）。因此，與本品聯(lián)合使用時(shí)，可能需要較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以將低血糖風(fēng)險(xiǎn)降 至最低（參見藥物相互作用）。
會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
在接受 SGLT2 抑制劑（包括本品）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報(bào)告，該疾病是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。據(jù)報(bào)道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、 多次手術(shù)和死亡。
本品治療的患者在生殖器或會陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。
維生素 B12缺乏
在為期 29 周的二甲雙胍臨床對照試驗(yàn)中，觀察到在既往血清維生素 B12 濃度正常的患者中，約 7％的患者其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了 B12 內(nèi)因子復(fù)合物對維生素 B12 的吸收，可能與貧血有關(guān)，但停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素 B12 似乎能快速逆轉(zhuǎn)這種下降。某些患者（維生素 B12 或者鈣攝入或吸收不充分）似乎容易出現(xiàn)維生素 B12 水平低于正常的情況。使用本品的患者應(yīng)每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，每 2 至 3 年測定一次維生素 B12，并管理任何異常（參見不良反應(yīng)）。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。有生殖器真菌感染史的患者更容易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應(yīng)）。所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
因動物數(shù)據(jù)顯示出腎臟不良反應(yīng)，在妊娠中期和晚期不建議使用本品。
孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)表的妊娠期間使用二甲雙胍的研究未報(bào)告二甲雙胍與重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確相關(guān)性。妊娠期間糖尿病控制不佳可致孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)（參見臨床考慮）。
在妊娠前即患有糖尿病且 HbA1c 大于 7％的女性中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估為 6 - 10％，據(jù)報(bào)告，在 HbA1c 大于 10％的女性中，該數(shù)值高達(dá) 20 - 25％。關(guān)于適應(yīng)癥人群的流產(chǎn)估算背景風(fēng)險(xiǎn)不詳。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。控制不佳的糖尿病增加胎兒重大先天缺陷、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚不清楚本品或達(dá)格列凈是否會分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前 2 年，此階段會發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
由于哺乳嬰兒可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不建議女性在哺乳期間使用本品。

本品
不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。建議增加老年患者腎功能評估的頻率。
達(dá)格列凈
達(dá)格列凈的 21 項(xiàng)雙盲、對照、改善血糖控制的臨床有效性研究匯總顯示，5936 例達(dá)格列凈治療患者中共 1424 例（24％）為 65 歲及 65 歲以上，其中 207 例（3.5％）患者為 75 歲及 75 歲以上。在對照腎功能（eGFR）水平后，發(fā)現(xiàn) 65 歲以下患者和這些 65 歲及 65 歲以上患者的療效相似。對于≥ 65 歲患者，接受達(dá)格列凈治療后患者的低血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率更高（參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法確定老年患者對藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同。一般來說，考慮到老年患者肝臟、腎臟或心臟功能減退以及伴隨疾病或其他藥物治療的頻率更高和乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇老年患者的劑量，通常從最低給藥劑量開始。應(yīng)增加老年患者的腎功能評估的頻率。 （參見注意事項(xiàng)）。

達(dá)格列凈
在健康受試者中以單劑量高達(dá) 500mg 達(dá)格列凈（50 倍最大推薦人用劑量）口服給藥后，在劑量相關(guān)時(shí)間（500mg 劑量至少為 5 天）內(nèi)，可在這些受試者尿液中檢測到葡萄糖，未報(bào)告脫水、低血壓或電解質(zhì)紊亂，并且對 QTc 間期無臨床意義的影響。接受達(dá)格列凈治療患者中低血糖的發(fā)生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康受試者和 2 型糖尿病患者連續(xù) 2 周服用每日一次高達(dá) 100mg（10 倍最大推薦人用劑量）達(dá)格列凈，給予達(dá)格列凈受試者的低血糖發(fā)生率略高于安慰劑組，并且與劑量無相關(guān)性。接受達(dá)格列凈治療的患者的不良事件（包括脫水或低血壓）發(fā)生率與安慰劑相似，并且實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括血清電解質(zhì)和腎功能指標(biāo)）無具有臨床意義的劑量相關(guān)變化。
鹽酸二甲雙胍
發(fā)生鹽酸二甲雙胍用藥過量，包括攝入量> 50 g。約 32％的二甲雙胍用藥過量病例報(bào)告了乳酸酸中毒（參見注意事項(xiàng)）。在血液動力學(xué)良好的情況下，二甲雙胍可以通過透析清除，其清除率高達(dá) 170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲雙胍用藥過量患者體內(nèi)蓄積的藥物。

未對本品復(fù)方片劑進(jìn)行臨床有效性研究，本品與同時(shí)給予達(dá)格列凈和鹽酸二甲雙胍緩釋制劑（XR）具有生物等效性。未進(jìn)行本品與同時(shí)給予達(dá)格列凈和鹽酸二甲雙胍速釋制劑（IR）的相對生物利用度研究。鹽酸二甲雙胍 XR 片劑和鹽酸二甲雙胍 IR 片劑的吸收程度相似（通過 AUC 測定），而 XR 片劑的血漿峰濃度比相同劑量的 IR 片劑低約 20％。
血糖控制
已在僅靠飲食和運(yùn)動控制不佳的初治患者中對達(dá)格列凈和二甲雙胍 XR 片劑同時(shí)給藥進(jìn)行了研究。在二甲雙胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中對達(dá)格列凈與二甲雙胍 IR 或 XR 片劑同時(shí)給藥進(jìn)行了研究。與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比，所有劑量的達(dá)格列凈加二甲雙胍治療均可改善 HbA1c 和空腹血糖（FPG），且具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在性別、年齡、人種、病程和基線體重指數(shù)（BMI）的亞組中均觀察到 HbA1c 降低。
聯(lián)合二甲雙胍
共 546 例血糖控制不佳（HbA1c ≥ 7％且 ≤ 10％）的 2 型糖尿病患者入組 1 項(xiàng)評價(jià)達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療（NCT00528879）的 24 周安慰劑對照研究。接受二甲雙胍劑量≥ 1500 mg/天的患者在完成為期 2 周、單盲、安慰劑導(dǎo)入期后隨機(jī)入組。導(dǎo)入期后， 除當(dāng)前劑量的二甲雙胍外，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者將隨機(jī)接受達(dá)格列凈 5 mg、達(dá)格列凈 10 mg 或安慰劑治療。
聯(lián)合二甲雙胍時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈 10 mg 治療第 24 周 HbA1c 和 FPG 得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降（見表 10 和圖 2）。達(dá)格列凈 5 mg 和 10 mg 二甲雙胍治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 二甲雙胍治療的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2 種劑量的 p 值均< 0.05），分別為-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。
表 10： 達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的（LOCF* ）安慰劑對照研究 24 周結(jié)果
2： 在達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的 24 周安慰劑對照研究中，校正后 HbA1c（％）隨時(shí)間推移相對基線的平均變化
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療 3 期臨床研究（NCT01095666），研究設(shè)計(jì)與全球開展的聯(lián)合二甲雙胍治療研究相似。共 444 名受試者接受隨機(jī)治療，其中 382 名受試者是中國人。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈 5 mg/天和 10 mg/天組的患者接受治療 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率均有顯著改善（表 11）。 接受達(dá)格列凈的兩組患者的體重也持續(xù)降低。另外，第 24 周時(shí)，兩個(gè)達(dá)格列凈組的平均坐位收縮壓降低（-2.5 至-4.1 mmHg）而安慰劑 二甲雙胍組的收縮壓升高（ 1.8 mmHg）。
表 11： 亞洲人群中達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍、安慰劑對照臨床研究的 24 周結(jié)果 （LOCF * ）
在中國患者中，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈（5 mg/天和 10 mg/天）組患者接受治療 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率、體重和 SBP 發(fā)生顯著改善。
中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者中實(shí)施的兩項(xiàng)安慰劑對照研究中評估達(dá)格列凈療效。
患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2之間對當(dāng)前糖尿病治療反應(yīng)不佳的患者參與了為期 24 周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT02413398）。患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈 10 mg 或安慰劑組，每日口服一次。在第 24 周時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈顯著降低 HbA1c，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表 12）。
表 12： 安慰劑對照研究達(dá)格列凈治療 2 型糖尿病伴腎功能不全（eGFR 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2）患者的第 24 周結(jié)果