重要的給藥說明
本品僅可通過皮下途徑給藥，不能通過靜脈、肌內或皮內途徑給藥。
同時需要給予鈣和維生素D以治療或預防低鈣血癥(參見[注意事項] )。
本品不應與雙膦酸鹽合并用藥。
骨巨細胞瘤
本品的推薦劑量為120mg每4周一次，治療第1個月的第8日和第15日分別給
予120mg額外給藥。于上臂、大腿上部或腹部皮下給藥。
骨巨細胞瘤患者在接受地舒單抗治療期間，應定期評估，以確?；颊叱掷m獲益。
在骨巨細胞瘤疾病狀態可被地舒單抗控制的患者中，未評估過中斷或終止治療的影響。
準備與給藥
在給藥前目視檢查本品是否存在顆粒物質和變色。本品是澄清、無色至淡黃色的
溶液，可能含微量半透明至白色蛋白質顆粒。如果溶液變色或渾濁，或溶液含大量顆
?；蛲鈦眍w粒物，請勿使用。
在給藥前，從冰箱中取出本品，并置于原包裝中恢復至室溫(最高25°C/77*F)。
該過程一般需要 15至30分鐘。請勿使用其他任何方式加熱本品(參見[貯藏] )。
使用27G (gauge) 針(4號)或臨床常規用針頭吸出并注射西林瓶中的所有內容
物。請勿重復將針頭插入藥瓶。請將一次性使用過的，或針頭插入過的藥瓶丟棄。

以下信息來源于國外文獻
下文以及在產品說明的其他章節討論了以下不良反應:
●超敏反應(參見[注意事項] )
●低鈣血癥(參見 [注意事項] )
●頜骨壞死 (ONJ) (參見 [注意事項] )
●非典型股骨轉子 下骨折和股骨干骨折(參見[注意事項] )
●骨巨細胞瘤患者和骨骼正在生長發育的患者終止治療后高鈣血癥(參見[注
意事項]、[兒童用藥] )
●終止治療后的多發性椎骨骨折(MVF) (參見 [注意事項] )
臨床試驗經驗
由于臨床試驗在各種疾病情況下開展，某種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發
生率不能與另- -種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率直接比較，且可能無法反映臨床
實踐中觀察到的發生率。
骨巨細胞瘤
2項治療骨巨細胞瘤的單臂試驗( 試驗20062004和試驗20040215) (參見 [臨
床試驗] )對地舒單抗的安全性進行了評價，其中共有304例成人或骨骼成熟青少年
骨巨細胞瘤患者接受了至少1劑地舒單抗治療?；颊呓邮芰?20mg地舒單抗每4周一
次皮下給藥，治療第1個月第8日和第15日額外給予120mg。2項研究均排除了合并
使用雙膦酸鹽治療的患者。試驗20062004排除既往有頜骨壞死(ONJ)或頜骨骨髓炎
史的患者、以及患有需要口腔手術的活動性牙齒或頜骨疾病、未愈合的牙科/口腔手術
的患者或計劃進行侵入性牙科手術的患者。在試驗期間，每4周監測血生化，包括鈣
和磷水平。建議補充鈣和維生素D，但不強制要求。
在304例接受地舒單抗治療的患者中，145例患者接受地舒單抗治療≥1年，44
例患者≥2年，15 例患者≥3年。接受地舒單抗治療中位數為14劑(范圍: 1至60
劑)，中位研究時間為11個月(范圍: 0至54個月)。58％的入組患者為女性，80％
為白人。中位年齡為33歲(范圍: 13至83歲) ;共有10例患者為骨骼成熟的青少
年(13至17歲)。
地舒單抗治療骨巨細胞瘤患者時最常見的不良反應(發生率≥10％)包括關節痛、
頭痛、惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。最常見的嚴重不良反應包括頜骨壞死(ONJ)
和骨髓炎、(發生努0.7％)。呼吸困難(0.4％) 也被報告為- -種嚴 重的不良反應。最常
見的導致終止地舒單就治療的不良反應包括ONJ (發生率0.7％)以及牙膿腫或牙齒感
染(發生率0.7％)。 骨骼成熟青少年和成人患 者中的不良反應特征相似。
低鈣血癥和低磷血癥
●中度低鈣顯癥(校正血清鈣為7至8mg/dL或1.75至2mmol/L) 發生于2.6％的接
受地舒單抗治療的患者。
●嚴重低磷 血癥(血清磷1至2mg/dL或0.3至0.6mmol/L)發生于29例患者(9.5％)。
頜骨壞死(ONJ)
在試驗20062004和20040215中, 304例接受地舒單抗治療的患者中有4例( 1.3％)
確診為ONJ。中位至ONJ時間為16個月(范圍: 13至20個月) (參見[注意事項])。
上市后經驗
地舒單抗上市批準后，在使用期間發現了以下不良反應。由于這些不良反應來源
于無法確定總體人群的患者自發報告，因此不能可靠地估計其發生頻率或確定與藥物
暴露的因果關聯。
●低鈣血癥: 嚴重的有癥狀的低鈣血癥，包括死亡病例(參見[禁忌]、[注
意事項] )
●高鈣血癥:終止治療后可能會發生嚴重的有癥狀的高鈣血癥(參見[不良反
應]、[注意專項] )
●超敏反應， 包括速發過敏反應(參見[禁忌]、[注意事項] )。
●肌肉骨骼疼痛， 包括嚴重肌肉骨骼疼痛。已有陽性再激發事件報告。
●苔蘚樣藥疹(如:扁平苔蘚樣反應)。
●脫發。
免疫原性
與所有治療性蛋白質一樣，地舒單抗可能具有免疫原性?？贵w形成的檢測高度依
賴于分析方法的靈敏度和特異性。另外，在一項測定方法中觀察到的抗體陽性(包括
中和抗體)的發生率可能受多個因素的影響，包括分析方法、樣本處理、樣本采集時
間、合并用藥和基礎疾病。由于這些原因，比較下述研究中抗地舒單抗抗體的發生率
與其他研究中抗藥物抗體的發生率或其他產品的抗體發生率可能會造成誤導。
采用電化學發光橋接免疫分析，接受劑量范圍為30-180mg每4周一次或每12周
一次長達3年的地舒單抗治療，少于1％ (7/2758)的患者結合抗體試驗呈陽性。采用
一種體外基于細胞的化學發光生物分析方法評估時，結合抗體試驗陽性的患者中無1
例中和抗體試驗呈陽性全試驗20062004和20040215中304例骨巨細胞瘤患者中無1
例結合抗體試驗呈陽性，無證據表明結合抗體形成會改變地舒單抗的藥代動力學特征、
毒性特征或臨床緩解，

低鈣血癥
在開始本品治療前必須糾正原先存在的低鈣血癥(參見[注意事項] )。
超敏反應
本品禁用于已知會對地舒單抗或本品的任何成份發生具有臨床意義的超敏反應
的患者(參見[注意事項]、[不良反應] )。
中。
牙科或口腔術后創口未愈合

具有相同活性成份的藥物
接受本品治療期間不應接受其他活性成份同為地舒單抗的藥品治療。
超敏反應
已有地舒單抗使用引起包括速發過敏反應在內的具有臨床意義的超敏反應的報，
告。超敏反應的表現可能包括低血壓、呼吸困難、上呼吸道水腫、 唇腫脹、皮疹、瘙
癢和蕁麻疹。如果發生速發過敏反應或其他具有臨床意義的嚴重變態反應，應給予對
癥治療并永久停止本品治療(參見[禁忌]、[不良反應] )。
低鈣血癥
本品可能導致嚴重的有癥狀的低鈣血癥，且已有死亡病例報告。在開始本品治療
前應糾正原先存在的低鈣血癥。整個本品治療期間應監測血鈣水平，尤其是開始治療
的最初數周內，并且需給予鈣、鎂和維生素D。當本品與其他能降低血鈣水平的藥物
同時使用時，應更頻繁地監測血鈣水平。建議患者在發生低鈣血癥癥狀時聯系醫療專
業人士(參見[禁忌]、[不良反應] )。
在既往臨床試驗中觀察到，隨著腎功能損傷程度的升高，低鈣血癥的風險也升高，
最常見于嚴重腎功能不全(肌酐清除率小于30mL/min且/或接受透析)和鈣補充不足
/無鈣補充的患者。應監測血鈣水平以及鈣和維生素D的攝入(參見[禁忌]、[藥
代動力學] )。
頜骨壞死(ONJ)
接受地舒單抗治療的患者中已有頜骨壞死(ONJ)事件的報告,表現為頜骨疼痛、
骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或牙齦糜爛。牙科手術后口
腔或頜部持續性疼痛或愈合緩慢也可能是ONJ的表現。在癌癥患者中開展的臨床試驗
中,藥物暴露時間更長時ONJ的發生率升高(參見[不良反應] )。79％的ONJ患
者有拔樂史ao口腔衛生不良或使用牙科器械等誘發因素。ONJ發生的其他危險因素包
括免疫抑制療法、血管生成抑制劑治療、應用全身性糖皮質激素、糖尿病、牙齦感染。
與此類似，對于接受地舒單抗治療的發生ONJ的多發性骨髓瘤患者，58％曾有進行侵
襲性牙科手術的易感因素。
在開始本品治療前以及本品治療期間定期進行口腔檢查，并給以適當的預防性牙
科護理。告知患者保持良好的口腔衛生習慣。本品治療期間應避免侵入性牙科手術。
如果必須進行侵入性牙科手術，可考慮暫停本品治療。目前暫無數據用以建議最佳的
治療中斷時間。
本品治療期間疑似發生或發生ONJ的患者應接受牙醫或口腔外科醫生的診斷治
療。在這些患者中,進行大范圍的牙科手術治療ONJ可能會加重病情。主診的醫療專業人員的臨床判斷應基于患者個體的獲益/風險評估，以此來指導其治療計劃。
外耳道骨壞死
在使用地舒單抗的患者中，有外耳道骨壞死的報道。可能的風險因素包括應用激
素、化療、局部感染或創傷。當使用本品的患者出現包括慢性耳部感染在內的耳部癥
狀時，應考慮外耳道骨壞死的可能。
非典型股骨轉子下骨折和股骨干骨折
已有接受地舒單抗治療的患者發生非典型股骨骨折的報告(參見[不良反應])。
在臨床試驗項目中,接受地舒單抗120mg處理的患者發生非典型股骨骨折的報告不常
見，但風險隨著治療持續時間的延長會增加。已有治療期間和停止治療后最長9個月
發生該不良事件的報告。股骨骨折可發生于股骨干從小轉子下方至股骨髁上方的任何
位置，方向為橫向或短斜向，不伴有粉碎的證據。
發生非典型股骨骨折的區域通常并無外傷史或僅有微小創傷。骨折可能是雙側性，
許多患者在發生完全骨折的數周至數月前，報告了受影響區域的前驅疼痛，通常表現
為鈍痛、大腿疼痛。有報告指出，骨折發生時- - 些患者仍正在使用糖皮質激素(例如
強的松)治療。
本品治療期間，應告知患者報告新發生的或不尋常的大腿、髖部或腹股溝區疼痛。
發生大腿或腹股溝區疼痛的患者應懷疑發生非典型骨折，應接受評價以排除不完全股
骨骨折發生非典型股骨骨折的患者也應接受對側肢體骨折癥狀和體征的評價。基于
患者個體的獲益風險評估，必要時可考慮中斷本品治療。
骨巨細胞瘤患者和骨骼正在生長發育的患者終止治療后的高鈣血癥
已有臨床病例報告提示，接受地舒單抗治療的骨巨細胞瘤患者和骨骼處于生長發
育階段的患者有出現需要住院治療且伴有急性腎損傷的具有顯著臨床意義的高鈣血
癥。報告的高鈣血癥發生于治療終止后的1年內。因此，在停止治療后，應當監測患.
者的高鈣血癥的體征和癥狀，定期檢測血清鈣水平，重新評估患者補充鈣和維生素D
的必要性，并在臨床上給予適當治療(參見[不良反應]、[兒童用藥] )。
治療終止后的多發性椎骨骨折(MVF)
已有終止地舒單抗治療后的多發性椎骨骨折(MVF)報告。伴有高風險MVF的
患者包括既往曾發生骨質疏松癥或骨折的患者。.
當終止本品治療時，應評價每位患者發生椎骨骨折的風險。
胚胎-胎兒毒性
根據動物實驗的結果以及藥物的作用機制，孕婦使用本品可能會對胎兒造成損害。
在開始本品治療之前應評估具備生育力的女性的妊娠狀態。應當告知妊娠女性和具備
生育力的女性在妊娠期間或懷孕前5個月暴露于本品可能會導致胎兒損害。應當建議
具備生育力的女性在接受治療期間以及在最后一劑本品后至少5個月內使用有效的避
孕措施(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[藥理毒理] )。
惡性腫瘤及進展
骨巨細胞瘤中發生惡性腫瘤或轉移進展，是罕見卻已知的風險。應對患者進行影
像學檢查，監測是否有惡性腫瘤、新發透射性改變或骨溶解的征象。已有的臨床數據
未發現骨巨細胞瘤患者使用本品會增加惡性病變的風險。
腎功能損傷患者用藥
在各種水平的腎功能且不患有腫瘤的患者中開展了2項臨床試驗。
在1項研究中，不同水平的腎功能(范圍從正常至需要透析的終末期腎病)患者
(N=55)接受了1次60mg地舒單抗皮下給藥。在第2項研究中，腎功能嚴重受損(肌
酐清除率低于30mL/min且/或接受透析)的患者(N=32) 接受了2次120mg地舒單
抗皮下給藥。在2項研究中，觀察到隨著腎功能受損程度的升高，以及在鈣補充不足
/無鈣補充的情況下，低鈣血癥的發生風險也升高。在96％的患者中，低鈣血癥為輕度
至中度。應省監測鈣水平以及鈣和維生素D攝入情況(參見[不良反應，藥代動力學)

妊娠
根據動物實驗的結果以及藥物的作用機制，孕婦使用本品可能會對胎兒造成損害
(參見[藥理毒理])。地舒單抗用于孕婦的數據尚不足以排除或確定任何與藥物相
關的不良發育結局風險。
應當告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。
尚不清楚適應癥人群中重要出生缺陷和流產的背景發生率。在美國的普通人群中，
臨床已證實的妊娠中的重要出生缺陷和流產的估計背景發生率分別為2-4％和15-20％。
哺乳
尚不明確本品是否影響泌乳、是否通過人乳汁分泌以及是否影響母乳喂養的兒童。
應當考慮母乳喂養對發育和健康的益處，同時也應從臨床角度考慮母體對本品的治療
需求，還應考慮本品或母體基礎疾病可能對母乳喂養的兒童的任何潛在不良影響。

除骨骼成熟的青少年骨巨細胞瘤患者以外，尚未確定本品用于兒童患者的安全性
和有效性。僅建議本品用于骨骼成熟的青少年骨巨細胞瘤患者(參見[適應癥] )。
本品治療可能會抑制生長板開放的兒童的骨骼生長，并抑制牙齒萌出。
一項開放標簽的地舒單抗試驗招募了一-組由10 例已達到骨骼成熟的青少年骨巨
細胞瘤患者(年齡13-17歲)組成的亞組;骨骼成熟定義為至少1個成熟長骨(例如
肱骨骨骺生長板閉合)且體重≥45kg (參見[適應癥]、[臨床試驗] )。根據修訂
的實體腫瘤緩解評估標準(RECIST 1.1) ，使用回顧性獨立影像學緩解評估，6例可
評估的青少年患者中，共有2例(33％)達到客觀緩解。骨骼成熟的青少年和成人患
者中地舒單抗的不良反應特征與有效性結果相似(參見[不良反應] [臨床試驗])。

以下信息來源于國外文獻
骨巨細胞瘤
2項開放標簽的試驗(試驗20062004[NCT00680992] 和試驗
200402 15[NCT00396279])證實了地舒單抗用于成人或骨骼成熟的青少年骨巨細胞瘤
患者治療的安全性和有效性;這兩項研究招募了組織學確診的具有可測量病灶的骨巨
細胞瘤患者，且腫瘤為復發性，或無法切除，或計劃的手術切除很可能會造成嚴重功
能障礙?；颊呓邮芰?20mg 地舒單抗每4周一次皮下給藥，并在治療第1個周期第8
日和第15 日接受了額外給藥。研究期間接受了手術的患者，在術后繼續接受了6劑
地舒單抗治療。
試驗20040215是一項單臂的藥效學概念驗證試驗，在37例患有無法切除的或復
發性骨巨細胞瘤成人患者中開展。患者入選標準包括組織學確診的骨巨細胞瘤以及研
究入組前28天內通過計算機斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)獲得了可測量
疾病的證據。試驗20040215招募的患者在基線以及地舒單抗治療期間每個季度接受
骨巨細胞瘤CT或MRI評價。
試驗20062004是之項來行隊列、概念驗證和安全性試驗，在282例患有組織學確
診的骨巨細胞瘤且有問測量活性疾病證據的成人或骨骼成熟青少年患者中開展。試驗
20062004招募了10 例年齡13-17歲的患者(請參見[兒童用藥] )?；颊哌M入3個
隊列之一:隊處1.招募了170例患有手術無法挽救疾病的患者(例如骶骨或脊柱部位
疾病或肺轉移) ;隊列2招募了101 例患可手術但研究者認為計劃的手術很有可能導
致嚴重功能障礙(例如關節切除、截肢或半骨盆切除術)的患者;隊列3招募了11
例既往曾參與試驗20040215的患者。在治療醫師決定的時間間隔期，患者接受疾病
狀態影像學評估。
獨立審查委員會評價了試驗20062004和試驗20040215中招募并治療的187例基
線和至少1個基線后影像學評估可用的患者的客觀緩解(試驗20040215招募的37例
患者中27例，試驗20062004隊列1和2招募的270例患者中160例)。主要有效性
結局指標為根據修訂的實體腫瘤緩解評估標準(RECIST1.1)確定的客觀緩解率。
總客觀緩解率(RECIST 1.1)為25％ (95％CI:19, 32)。所有緩解均為部分緩解。
估計的中位至緩解時間為3個月。在47例達到客觀緩解的患者中，中位隨訪時間為20個月(范圍: 2至44個月)，51％ (24/47)緩解持續時間至少為8個月。3例患者
在達到客觀進展后發生了疾病進展。

藥理作用
地舒單抗可與核因子-K B受體活化因子配體(RANKL)結合。RANKL是一種對
破骨細胞的形成、功能和存活發揮關鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細胞在體內負
責骨吸收，調節骨鈣釋放。RANKL刺激破骨細胞活性升高，可 介導實體腫瘤骨轉移
中的骨骼病變。骨巨細胞瘤由表達RANKL的基質細胞及表達RANK受體的破骨細胞
樣巨細胞組成，RANK受體信號傳導可引起骨質溶解和腫瘤生長。地舒單抗能夠阻斷
RANKL激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，通過
抑制RANKL的活性，從而抑制破骨細胞的骨吸收。
毒理研究
重復給藥毒性
30~48月齡食蟹猴(相當于人類青少年)皮下注射地舒單抗1、10、 50mg/kg,每
4周1次，連續;12個月，在10、50mg/kg劑量下，食蟹猴股骨、脛骨、胸骨出現藥物
相關性改變，包括骨骺生長板增大、該區域軟骨破裂降低,破骨細胞和成骨細胞減少。
50mgkg劑量下未見對雄性動物生育力的明顯影響。各劑量組動物均檢測到高比例的
陽性抗藥抗體，導致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見免疫復合物沉積。該試驗
NOAEL值為50mgkg, (按mg/kg計算，相當于人體推薦劑量120mg的25倍)。
遺傳毒性
尚未開展地舒單抗的遺傳毒性試驗。
生殖毒性
雌性食蟹猴自交配前兩個月經周期至交配后20天，每周1次，連續皮下注射地
舒單抗最高達12.5mg/kg (按mg/kg計算，相當于人體推薦劑量的6.5倍)，未見對雌
性動物生育力的不良影響。
食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續皮下注射地舒單抗2.5、5、12.5mg/kg,
未引起母體毒性、發育毒性或致畸性作用。
食蟹猴自妊娠208至分娩,每月1次皮下注射地舒單抗50mg/kg(按mg/kg計算，
相當于人體推薦劑量的25倍)，可見妊娠期流產、死胎、產后死亡率升高，幼仔生
長緩慢，腋窩、腹股溝、下頜及腸系膜淋巴結缺失，骨骼生長異常、骨強度降低、造血功能下降、牙齒發育不良、牙齒排列不齊。從出生至1月齡，幼仔體內可檢測到地
舒單抗，濃度為母體水平的22- -621％。幼仔從出生至6月齡恢復期時，骨質及骨骼強
度可恢復正常，對牙齒萌出未見不良影響，但仍存在牙齒發育不良及髓外造血;腋窩
和腹股溝淋巴結仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結可見，但體積小;在恢復期1只動物中，
觀察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見對母體的損害，分娩期間母體的不良
反應發生不頻繁。產后14天(距最后給藥日1個月)母體乳汁中可檢測到地舒單抗,
乳汁/母體血清比為0.48％。母體乳腺發育正常。由于該試驗僅50mg/kg單一劑量，因
此未確定胎仔NOAEL值。在子宮內暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時乳腺病
理學檢查未見異常，但對幼仔發育及泌乳未進行充分評估。
致癌性
尚未在動物中開展地舒單抗的長期致癌性研究。

以下信息來源于國外文獻
地舒單抗尚無中國人群藥代動力學數據，以下信息來源于國外人群研究數據。
皮下給藥后的生物利用度為62％。在劑量低于60mg時地舒單抗表現出非線性藥
代動力學，但在更高劑量下地舒單抗暴露呈大致的劑量比例性升高。
120ing 每4周1次皮下多次給藥后，觀察到血清地舒單抗濃度發生了高達2.8倍
的累積>6個月時達到穩態濃度。6個月時平均(標準差)血清穩態谷濃度為20.5( 13.5)
mcg/mD&平均消除半衰期為28天。
在接受每4周1次120mg地舒單抗的初診多發性骨髓瘤患者中,地舒單抗濃度在
第6月時達到穩態。在骨巨細胞瘤患者中，120mg 每4周1 次皮下給藥并在治療第1
個月的第8日和第15日額外給予120mg后，第8日、第15日以及第1次給藥1個月
后的平均(標準差)血清谷濃度分別為19.0 ( 24.1)、31.6 ( 27.3)和36.4 ( 20.6)
mcg/mL。開始治療3個月后達到穩態，平均血清谷濃度為23.4 ( 12.1) mcg/mL.
特殊人群
體重:進行了一項群體藥代動力學分析來評價人口學特征的影響。地舒單抗清除
率和表觀分布容積與體重成比例。45kg 和120kg受試者接受120mg 每4周1次多次
皮下給藥后的穩態暴露分別比典型66kg受試者高48％和低46％。
年齡、性別與種族:地舒單抗的藥代動力學不受年齡、性別和種族的影響。
兒童:尚未對地舒單抗用于兒童患者的藥代動力學進行評價。
肝功能受損:尚未開展臨床試驗評價肝功能受損對地舒單抗的藥代動力學的影響。
腎功能受損:在87例腎功能不同程度受損的患者中(包括接受透析的患者)開
展的臨床試驗中,腎功能受損程度對地舒單抗的藥代動力學和藥效學無影響(參見[注
意事項] )。