藥片應整片吞服，不能掰開、咀嚼或碾碎。與進食與否無關。 成人： 治療精神分裂癥 劑量選擇——本品一日一次，推薦夜間使用（睡前 3-4 小時服用）。推薦起始日劑量 為 300 mg。可根據患者個體的療效和耐受性在日劑量 400 mg~800 mg 之間進行劑量滴定。 增加劑量最短時間間隔 1 天，每日劑量增加幅度不得超過 300 mg。 維持治療——一項在精神分裂癥成人患者中進行的本品維持治療試驗表明，在穩定使 用本品劑量范圍 400 mg~800 mg/日治療 16 周的患者中，本品有效推遲了疾病復發時間。 定期對患者進行重新評估，以確定是否需要維持治療，以及維持治療所需的適宜劑量。 治療雙相情感障礙的抑郁發作 每晚一次，在第 4 天達到治療劑量 300 mg/天。推薦的加量方式為：第 1 天 50 mg，第 2 天 100 mg，第 3 天 200 mg，第 4 天 300 mg。 從富馬酸喹硫平片改用本品： 目前使用富馬酸喹硫平片治療的患者可改用本品，每日一次，每日總劑量相同。可能 需要根據患者的個體情況調整劑量。 停藥后重新開始治療： 盡管目前尚沒有數據具體說明關于重新開始治療的問題，對于本品停用 1 周以上且欲 重新開始治療的患者，建議遵循初始給藥方案。如果本品停用時間不超過 1 周，可不必從 初始劑量開始逐漸增加劑量，而是重新開始維持劑量。 老年患者：與其他抗精神病藥物一樣，本品慎用于老年患者，尤其在開始用藥時。老年患者的滴 定速度和每日治療劑量應低于年輕患者。與年輕患者相比，老年患者的喹硫平平均血漿清 除率降低了 30％~50％。老年患者的起始劑量應為 50 mg/日。根據個體療效和耐受性，可以 將劑量逐日增加 50 mg，直至有效劑量。 兒童和青少年： 本品在中國未被批準用于治療 18 歲以下的患者。 腎功能損傷： 腎功能損傷患者無需調整用藥劑量。本品在有腎功能損傷的患者中應用的臨床經驗有 限。 肝功能損傷 喹硫平在肝臟中廣泛代謝。肝功能損傷的患者的血藥濃度可能會升高，可能需要對劑 量進行調整。已知有肝功能損傷的患者的起始劑量應為 50 mg/日。根據個體療效和耐受性， 可以將劑量逐日增加 50 mg，直至有效劑量。

喹硫平最常見（?10％）藥物不良反應（ADRs）為嗜睡、頭暈、口干、戒斷（停藥） 癥狀、血清甘油三酯升高、總膽固醇（主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高）升高、 高密度脂蛋白膽固醇（HDL）降低、體重增加、血紅蛋白降低和錐體外系癥狀。
a 見警告。 b 嗜睡，通常出現在治療的前 2 周內，且通常在繼續給予喹硫平的條件下逐漸減輕。 c 基于體重比基線增高≥7％。主要出現在成人治療的前幾周內。 d 給予喹硫平的一些患者出現無癥狀的血清轉氨酶（ALT，AST）或 γ-GT 濃度升高（在任何時候從正 常升高到正常上限三倍以上（含））。在繼續進行喹硫平治療時，上述升高通?？赡孓D。 e 與具有 α1-腎上腺素能阻斷活性的其它抗精神病藥物一樣，喹硫平可能引起直立位低血壓，相關的頭 暈、心動過速以及一些患者出現的暈厥，尤其是在最初的劑量滴定期。 f 包括的過敏反應基于上市后報告。 g 在應用基線中性粒細胞計數≥1.5×109 /L 的患者進行的所有短期、安慰劑對照的單一治療試驗中，應 用喹硫平治療的患者與應用安慰劑治療的患者至少出現一次中性粒細胞計數的發生率分別為 0.2％和 0.2％。在對治療突發性中性粒細胞計數 20 μg/L（男性）；> 30 μg/L（女性） p 見下文正文。 q 可能引起跌倒。 r 在任何時間的 HDL 膽固醇：5 mIU/L。 v 根據老年患者（≥65 歲）嘔吐增加率。 w 根據所有試驗中任何時間從基線正常值改變至基線后具有潛在臨床意義的值，嗜酸粒細胞計數變化 定義為任意時間≥1×109 /L。 x 根據所有試驗中任何時間從基線正常值轉換改變至基線后具有潛在臨床意義的值，白細胞計數變化 定義為任意時間≤3×109 /L。 y 可能發生在起始治療或接近起始治療時間，與低血壓和/或暈厥有關。發生的頻率基于所有喹硫平臨床 試驗過程中心動過緩和相關的不良反應報道。 z 基于所有喹硫平的臨床試驗過程中患者嚴重中性粒細胞缺乏癥(<0.5x 10^9/L)和感染的發生頻率。aa 見孕婦和哺乳期用藥。
錐體外系癥狀 在成人患者中實施的以下臨床試驗（單藥治療和聯合治療）包括富馬酸喹硫平片和本 品的治療。 精神分裂癥和雙相躁狂治療的短期安慰劑對照臨床試驗顯示，錐體外系癥狀累計的發 生率與安慰劑相似（精神分裂癥：喹硫平治療組 7.8％，安慰劑組 8.0％；雙相躁狂：喹硫平治療組 11.2％，安慰劑組 11.4％）。雙相抑郁的安慰劑對照短期臨床試驗顯示，喹硫平 組錐體外系障礙的累計發生率為 8.9％，安慰劑組 3.8％，但是單個不良事件發生率（如靜 坐不能、錐體外系疾病、震顫、運動障礙、肌張力障礙、坐立不安、不自主肌肉收縮，精 神運動功能活動過度，肌肉強直）普遍較低，所有治療組均未超過 4％。抑郁癥患者的安 慰劑對照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系障礙累計發生率 5.4％，安慰劑 組 3.2％。老年抑郁癥患者的安慰劑對照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系 癥狀累計發生率 9.0％，安慰劑組 2.3％。廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照短期單藥治療臨床 試驗顯示，本品治療組錐體外系癥狀累計發生率 4.9％，安慰劑組 3.2％。廣泛性焦慮障礙 老年患者的安慰劑對照短期單藥治療臨床試驗顯示，本品治療組錐體外系癥狀累計發生率 5.4％，安慰劑組 2.2％。 精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥和廣泛性焦慮障礙的長期試驗中，喹硫平和安慰 劑之間治療引發的錐體外系癥狀的累積暴露校正發生率相似。甲狀腺激素水平 喹硫平治療與甲狀腺激素水平降低呈劑量相關。短期安慰劑對照臨床試驗中，甲狀腺 激素水平具有潛在臨床意義改變的發生率為：總 T4：喹硫平治療組 3.4 ％，安慰劑組 0.6 ％； 游離 T4：喹硫平治療組 0.7％，安慰劑組 0.1％；總 T3：喹硫平治療組 0.54 ％，安慰劑組 0.0％；和游離 T3：喹硫平治療組 0.2％，安慰劑組 0.0％。TSH 變化發生率為喹硫平組 3.2 ％，安慰劑組 2.7 ％。安慰劑對照短期單藥治療試驗顯示，具有潛在顯著臨床意義改變 的 T3 和 TSH 在喹硫平和安慰劑組的發生率均為 0.0 ％，對于 T4 和 TSH 的變化喹硫平組 為 0.1％，安慰劑組為 0.0 ％。上述甲狀腺激素水平變化基本上與臨床上癥狀性甲狀腺功能 減退無關。總 T4 和游離 T4 的下降在喹硫平治療的前 6 周最顯著，長期治療過程中沒有進 一步下降。在幾乎所有病例中，停止喹硫平治療與總 T4 和游離 T4 的逆轉有關，不受治療 時間的影響。甲狀腺結合球蛋白（TBG）經過檢測的 8 例患者中，TBG 水平無變化。 喹硫平制劑上市后應用有發生黃疸的報告。 在其他不同適應癥臨床研究中所觀察到的不良反應：在一項固定劑量的、以安慰劑為對照組，用于雙相情感障礙躁狂發作輔助治療的臨床 研究中所觀察到的不良反應：在治療用藥 150 mg 組中觀察到（樣本量=315）7％ 惡心、3％ 上呼吸道感染、2％流感、2％眩暈、2％抑郁；在治療用藥 300 mg 組中觀察到（樣本量 =312）8％惡心、2％上呼吸道感染、2％眩暈、1％抑郁、1％流感。在一項為期 3 周的、以安慰劑為對照組，治療雙相情感障礙的臨床研究中觀察到的不 良反應：治療用藥組觀察到（樣本量=151）3％背痛。 在一項為期 8 周的、以安慰劑為對照組，治療雙相抑郁的臨床研究中觀察到的不良反 應：治療用藥組觀察到（樣本量=137）2％焦慮。

1. 增加癡呆相關精神病老年患者的死亡率：
患有癡呆相關精神病的老年患者使用抗精神病藥治療時，死亡的風險增加。在此類患 者完成的 17 個安慰劑對照試驗（眾數治療時間為 10 周）中，大部分患者使用非典型抗精 神病藥，藥物治療組患者死亡的風險為安慰劑對照組的 1.6～1.7 倍。在一項典型的 10 周對 照臨床試驗中，藥物治療組的死亡率為 4.5％,安慰劑對照組為 2.6％。雖然死亡原因各異， 但是大多數死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性試驗提示：與非典 型抗精神病藥物相似，傳統抗精神病藥物也可能增加死亡率。這些觀察性試驗中死亡率的 增加在多大程度上是由抗精神病藥所致還是患者的某些特征所致目前尚不清楚。本品（富 馬酸喹硫平緩釋片）未被批準用于治療癡呆相關的精神?。▍⒁娋菊Z部分）。 患有癡呆相關精神病老年患者的腦血管不良事件（包括卒中）： 在患有癡呆的老年受試者中使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平進行的安慰劑對照試驗中， 腦血管不良事件（腦血管意外和短暫性腦缺血發作）包括死亡率高于安慰劑治療受試者。 本品未被批準用于癡呆相關性精神病患者的治療。 2. 自殺行為/自殺念頭或臨床惡化： 抑郁會增加自殺念頭、自傷和自殺（自殺有關事件）出現的風險。該風險可持續存在， 直至出現顯著緩解。由于治療的前幾周或更長時間有可能不會出現任何改善，因此，應對 患者進行密切監測，直至出現此類改善。一般臨床經驗認為自殺風險在恢復的早期階段也 可能會增加。其他適用于喹硫平治療的精神病也與自殺相關事件風險增加有關。另外，這些可能為 抑郁癥的共病。因此，抑郁癥患者治療中需要觀察的注意事項與其他精神疾病患者治療中 觀察的相同。有自殺相關事件病史、或治療開始前表現有嚴重自殺想法的患者的自殺念頭或自殺企 圖風險更大，其在治療期間應接受密切監測。對約 4400 名兒童和青少年以及 77000 名成人 精神疾病患者進行的抗抑郁藥安慰劑對照臨床試驗中的一項美國食品藥品監督管理局 （FDA）薈萃分析結果顯示，與安慰劑組相比，抗抑郁藥物組中兒童、青少年和 25 歲以下 較年輕成人患者的自殺行為風險有所增加。該薈萃分析并不包括涉及喹硫平的試驗。 3. 白細胞減少癥、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥： 使用喹硫平進行的短期安慰劑對照單藥治療臨床試驗中，報告的不常見事件為無感染 的重度中性粒細胞減少癥（粒細胞缺乏癥，并應進行適當臨床處理。 中性粒細胞計數小于 1.0×109 /L 時，應停止使用喹硫平。應觀察這些患者感染的體征和 癥狀，并跟進中性粒細胞的計數直至 1.5×109 /L（參見不良反應）。

1. 代謝因素 非典型抗精神病藥與代謝變化有關，包括高血糖/糖尿病、血脂異常和體重增加。各種 類型的藥物都顯示會產生一些代謝的變化，而每種藥物有其特殊的風險因素。在臨床試驗 中，觀察到一些患者出現體重、血糖和血脂等一種以上代謝因素的惡化，應對這些參數的 改變進行適當的臨床管理。 體重增加： 臨床試驗中曾發現體重增加的病例。使用本品治療的患者應定期監測體重。 臨床研究中觀察到部分患者有發生體重、血糖或血脂代謝參數惡化，這些參數的變化 應根據臨床酌情處理。血糖升高、高血糖癥和糖尿病（DM）： 在喹硫平臨床試驗中，觀察到血糖升高、高血糖癥、和偶發糖尿病的報告，雖然未能 建立糖尿病與藥物之間的因果關系，但建議對有發生糖尿病風險的患者給予適當的臨床監測。同時應對已有糖尿病的患者給予監測，以觀察可能出現的糖尿病惡化現象（參見不良 反應）。 血脂： 喹硫平臨床試驗中觀察到甘油三酯和膽固醇升高以及 HDL 膽固醇下降（參見不良反 應）。建議對使用喹硫平的患者進行臨床監測，包括基線檢查和定期隨訪。 2. 胰腺炎 在臨床試驗和上市后經驗中，曾報告過胰腺炎事件，但是，尚未確定其中的因果關系。 在上市后的報告中，許多患者具有已知的與胰腺炎相關的因素，如甘油三酯升高（參見血 脂部分）、膽結石、和飲酒。 3. 伴發疾?。?已知患有心血管疾病、腦血管疾病、或存在其他低血壓易發狀況的患者應慎用喹硫平。 與其它具有 α1 腎上腺素能阻斷作用的抗精神病藥物一樣，本品可能導致直立性低血壓，伴 有頭暈、心動過速，某些患者還會發生暈厥；這些事件多發生于開始的劑量增加期。在老 年患者中直立性低血壓現象較年輕患者多見。4. 吞咽困難 喹硫平治療有出現吞咽困難（見不良反應）和誤吸的報道。食管運動功能障礙和誤吸 被認為與抗精神病藥使用有關。吸入性肺炎是老年患者，特別是晚期阿爾茨海默型癡呆患 者發病和死亡的常見原因。本品和其它抗精神病藥應慎用于有吸入性肺炎危險的患者。 5. 困倦 本品治療與困倦及相關癥狀（例如鎮靜）有關，通常是在治療的前兩周，一般持續給 藥后即可消除。 6. 便秘和腸梗阻 便秘是腸梗阻的一種危險因素。使用喹硫平，曾報告出現了便秘和腸梗阻（見不良反 應），這包括腸梗阻高風險患者的致命性報告，其中包括那些正在同時接受多種減少腸道 運動的并用藥物和/或可能沒有報告便秘癥狀的患者。 7. 癲癇發作 在對照臨床試驗中，喹硫平或安慰劑治療患者出現癲癇發作的發生率沒有差異。與其 它抗精神病藥物一樣，當用于治療有癲癇病史的患者時應予以注意（見不良反應）。8. 遲發性運動障礙和錐體外系癥狀（EPS）遲發性運動障礙是一種接受抗精神病藥物（包括喹硫平）治療患者可能出現的潛在性 不可逆、不自主的運動障礙綜合征。如果出現遲發性運動障礙體征或癥狀，應考慮減少喹 硫平劑量或中止治療。遲發性運動障礙癥狀可能在中止治療后加重或者甚至出現于終止治 療后。 停藥后可能導致出現遲發性運動障礙癥狀。在精神分裂癥和雙相躁狂的安慰劑對照臨 床試驗中，在各推薦的治療劑量范圍內，其錐體外系癥狀與安慰劑沒有差異。這點表明， 與典型的抗精神病藥物相比，喹硫平在精神分裂癥和雙相躁狂患者中誘導出現遲發性運動 障礙的可能性較小。在雙相抑郁癥、抑郁癥、和廣泛性焦慮障礙的短期、安慰劑對照臨床 試驗中，喹硫平治療患者的 EPS 發生率高于安慰劑治療患者。 9. 抗精神病藥惡性綜合征： 抗精神病藥惡性綜合征與抗精神病藥物（包括喹硫平）治療有關。臨床表現包括體溫 過高、精神狀態改變、肌肉強直、自主神經功能紊亂和肌酸磷酸激酶升高。在這種情況下， 應中止喹硫平治療和給予合適的藥物治療。10. QT 延長 在臨床試驗中，喹硫平與絕對 QT 間期的持續增加無關。在上市后經驗中有 QT 間期 延長的病例報告，在服用過量喹硫平的患者中（見用藥過量）在患有伴發疾病的患者中以 及在服用已知引起電解質失衡或 QT 間期延長藥物的患者中（見藥物相互作用）。與其他 抗精神病藥物一樣，有心血管疾病或 QT 間期延長家族史的患者應慎用喹硫平治療。同樣， 使用增加 QT 間期藥物治療的患者、或者合用抗精神病藥的患者，尤其是有 QT 間期延長 風險的患者，比如老年人，先天性 Q-T 間期延長綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、低 鉀血癥或低鎂血癥的患者，應慎用喹硫平（見與其他藥物相互作用和其他形式的相互作 用）。 11. 戒斷癥狀： 突然停用抗精神病藥物（包括喹硫平）后有出現急性戒斷癥狀，如失眠、惡心和嘔吐。 建議至少一周或兩周逐步停藥（見不良反應）。 12. 相互作用： 喹硫平和肝酶誘導劑（如卡馬西平）聯合使用可能使得喹硫平全身暴露量大量降低。 如果同時使用肝藥酶誘導劑，則應根據臨床反應需要考慮使用較高劑量喹硫平。在與強 CYP3A4 抑制劑（細胞色素 3A4 氧化酶，如唑類抗真菌藥、大環內酯抗生素類 和蛋白酶抑制劑）藥物聯合用藥時，喹硫平的血漿濃度可能會顯著高于臨床試驗患者的觀 測濃度，因此，應使用較低劑量的喹硫平。應特別關注老年人和體弱患者的用藥情況。在 所有患者中，需要根據個體情況來確定獲益-風險比值。 13. 對肝臟的影響 在服用本品的某些患者曾觀察到出現無癥狀的血清轉氨酶（ALT，AST）或 γ－GT 水 平增高。如果出現黃疸，應中止使用。 14. 白內障 犬類長期治療試驗表明，喹硫平可引起白內障的產生。在成人、兒童和青少年長期治 療中也發現晶狀體改變，但尚未明確是否與喹硫平有因果關系。目前尚不能排除晶狀體改 變的可能性。因此建議治療開始時或治療開始后的短期以及長期治療期間，每隔 6 個月通 過裂隙燈或其它適宜的較敏感的方法檢查晶狀體，及早發現白內障。 15. 高催乳素血癥在臨床試驗中，喹硫平治療組和安慰劑治療組催乳素水平升高至有臨床意義值的發生 率分別為 3.6％ (158/4416)和 2.6％ (51/1968)。與其它拮抗多巴胺 D2 受體的藥物相同，喹硫 平可升高某些患者的催乳素水平，而且長期治療期間可持續。高催乳素血癥不論病因如何， 均可抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH），減少垂體促性腺激素分泌。而這可相應 地通過損傷男性和女性患者性腺類固醇生成而抑制生殖系統功能。服用可使催乳素升高化 合物的患者中有溢乳、閉經、男性乳房發育和陽痿的報告。長期高催乳素血癥如果與性腺 功能減退并存，可導致男性和女性患者骨密度減低。 16. 低血壓 可出現頭暈、心動過速和暈厥，特別是在最初劑量滴定期間。已知患有心血管疾病或 腦血管疾病的患者慎用。 17. 甲狀腺功能減退 喹硫平臨床試驗證實甲狀腺激素水平呈劑量相關性減少。在治療劑量上限附近，總 T4 和游離 T4 約減少 20％，治療前 6 周幅度最大，并在更長期治療期間維持該水平，無改善 亦無進展。幾乎所有病例中，不論治療期的長短，停止治療后喹硫平對總 T4 和游離 T4 的 影響可以逆轉（參見不良反應，甲狀腺水平）。18. 陰莖異常勃起具有 α-腎上腺素阻滯作用的藥物可誘發陰莖異常勃起，喹硫平可能也有這種作用。重 度陰莖異常勃起需手術干預治療。 19. 體溫調節 抗精神病藥物可擾亂機體降低核心體溫的能力。本品用于可能使核心體溫升高的情況 （如運動過度、暴露于極端高溫、合并使用具有抗膽堿能活性的藥物，或出現脫水）的患 者時應給予適當護理。 20. 乳糖 本品含有乳糖?；加猩僖姷倪z傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收 不良癥的患者不應服用本品。 21. 對駕駛和操作機械能力的影響 由于本品可能會導致困倦。因此對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應予提醒。

1、由于喹硫平主要具有中樞神經系統作用，在與其它作用于中樞神經系統的藥物或含酒精 的飲料合用時應當謹慎。 2、喹硫平與可導致電解質失衡或 QTc 間期延長的藥物合用時，應謹慎。 3、與鋰鹽制劑合用不會影響鋰的藥代動力學。4、當與丙戊酸半鈉聯合用藥，丙戊酸和喹硫平的藥代動力學不會發生有臨床意義的改變。 （丙戊酸半鈉是一穩定的配位化合物，含 1:1 摩爾比的丙戊酸鈉和丙戊酸）。 5、合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會顯著改變本品喹硫平的藥代動力學。但與硫利 達嗪合用時會增加喹硫平的清除率。 6、喹硫平不會誘導與安替比林代謝有關的肝臟酶系統。但是，在一項多劑量臨床試驗中， 評價了患者在卡馬西平（一種已知的肝酶誘導劑）治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代 動力學。結果表明合用卡馬西平顯著增加喹硫平的清除率。這種增加使喹硫平的全身吸收 水平（按藥-時曲線下面積（AUC）計）比單獨服用時降低了 13％；而在部分患者可觀察到 更顯著的效果，即出現較低的血漿濃度，因此對于每個患者應根據臨床反應考慮使用更高 劑量的本品。應注意的是，富馬酸喹硫平片用于治療精神分裂癥時每日最大推薦劑量為 750 mg/天，用于治療雙相情感障礙的躁狂發作時每日最大推薦劑量為 800 mg/天，故僅在 對個別患者認真評估了風險與獲益之后方可考慮持續使用更高的劑量。 7、與另一種微粒體酶誘導劑苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果將喹硫平與苯妥英 或其它肝酶誘導劑（如巴比妥類、利福平）合用，為保持抗精神病癥狀的效果，應增加劑 量。如果停用苯妥英或卡馬西平或其它肝酶誘導劑并換用一種非誘導劑（如丙戊酸鈉）則 本品的劑量需要減少。8、在細胞色素酶 P450（CYP450）中，介導喹硫平代謝的主要酶類為 CYP3A4。與西咪替 ?。ㄒ环N已知的 P450 酶抑制劑）合用不會改變喹硫平的藥代動力學。與抗抑郁藥丙咪嗪 （一種已知的 CYP2D6 抑制劑）或氟西汀（一種已知的 CYP3A4 和 CYP2D6 抑制劑）合 用不會顯著改變喹硫平的藥代動力學。一項多劑量臨床試驗中，評估健康志愿者使用喹硫 平與酮康唑聯合治療前和治療期間的藥代動力學，與酮康唑聯合給藥治療使喹硫平的血漿 達峰濃度（Cmax）和 AUC 平均值分別增加 235％和 522％，相應地口服清除率平均值降低 84％。由于在臨床應用中存在潛在的相似程度的相互作用，喹硫平的平均半衰期從 2.6 小 時增加至 6.8 小時。但如果與 CYP3A4 的強抑制劑（如唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素 或蛋白酶抑制劑）合用需謹慎（見藥代動力學】

。 9、有報道指出使用喹硫平治療的患者美沙酮和三環類抗抑郁藥尿液酶免疫測定可呈假陽性。 在對這些藥物的陽性尿液藥物篩選結果進行解釋說明時應謹慎，應采用備擇分析技術（例 如，色譜方法）進行核實。 10、由于本品能夠誘發低血壓，它可能會增強某些抗高血壓藥物的降壓效果。 11、本品可能會拮抗左旋多巴和多巴胺激動劑的藥效。

臨床試驗中有急性藥物過量達到30 g仍存活的報道。大多數過量服藥的患者沒有不良 事件或從報告的事件中完全恢復。臨床試驗中有喹硫平單用過量達13.6 g導致患者死亡的報 告。 在上市后經驗中，罕有喹硫平單獨過量使用導致患者死亡或昏迷的報道。 在上市后經驗中，有喹硫平過量使用導致患者QT間期延長的報道。 已有嚴重心血管疾病的患者藥物過量的作用風險升高。一般情況下，本品過量所報告 的癥狀和體征是該藥的已知藥理學作用的增強，即困倦和鎮靜，心動過速和低血壓。 處理 喹硫平無特異性解毒劑。遇到嚴重中毒的患者，應考慮涉及多種藥物的可能性，并建 議采取積極的監護措施，包括建立和維持氣道通暢，保證足夠的供氧和通氣，同時監測和 維持心血管功能。在這種情況下，有報道描述了在持續心電圖監測的條件下靜脈滴注毒扁 豆堿（1-2mg）可逆轉包括昏迷和譫妄的嚴重中樞神經系統反應。如果出現喹硫平藥物過量，應采用適當的措施治療頑固性低血壓，如靜脈輸液和/或腎 上腺素受體激動藥（應避免應用腎上腺素和多巴胺，因為在喹硫平誘導的 α 阻斷條件下，β 刺激可能惡化低血壓）。 應采取嚴密的醫療監護和監測，直到患者恢復。

1 臨床療效 精神分裂癥 一項 6 周安慰劑對照試驗中（納入符合重癥精神分裂癥標準的患者），和一項陽性對 照富馬酸喹硫平片/本品轉換試驗中（納入臨床并且穩定的門診精神分裂癥患者），兩項試 驗均證明本品治療精神分裂癥的療效。 安慰劑對照試驗的主要結局變量是陽性與陰性癥狀量表（PANSS）最終評估總評分相 對基線的變化。本品 400 mg/天、600 mg/天和 800 mg/天劑量治療與安慰劑相比在統計學 上明顯改善精神病癥狀。600 mg 和 800 mg 劑量的效應值大于 400 mg 劑量的效應值。6 周陽性對照轉換試驗中，主要結局變量是缺乏療效的患者百分比，即因缺乏療效而 中止試驗治療，或從隨機化至任一訪視時間點的 PANSS 總評分增加 20％或更多的患者百 分比。穩定使用富馬酸喹硫平片 400 mg~800 mg 劑量的患者中，患者換用等效日劑量的本 品每日一次治療后依然保持療效。 一項長期試驗顯示，精神分裂癥病情穩定患者持續使用本品治療 16 周，在預防復發方 面本品優效于安慰劑。本品治療 6 個月后預估的復發風險為 14.3％，安慰劑組 68.2％。平 均劑量為 669 mg。 在中國進行的一項為期 6 周的多中心、雙盲、雙模擬、隨機氯丙嗪對照研究，評價了 本品治療急性精神分裂癥患者的療效和安全性。本品單藥每日給藥一次治療精神分裂癥急 性期患者，第 42 天研究結束時 PANSS 總分比較基線的改善不劣于氯丙嗪, 并且與氯丙嗪 相比， EPS 及心血管不良事件發生率較低, EPS 發生率：8.7 vs. 30.2％， 心臟事件發生率： 13.3 vs. 21.4％，及血管性事件發生率：3.6 vs. 9.9％。 在一項長期臨床試驗中，將符合 DSM-IV 精神分裂癥標準，臨床情況穩定，且在使用 400 mg/日到 800 mg/日可變劑量本品進行開放性治療 16 周后病情仍保持穩定的成年門診患 者(n=171) 隨機分組，一組使用安慰劑治療，一組繼續按當前方案使用本品（400 mg/日到 800 mg/日）治療以觀察雙盲維持治療階段患者病情復發情況。開放性試驗階段符合下列情況的患者被視為病情穩定：使用一恒定劑量的本品治療，從開始到開放標簽階段結束，臨 床大體印象量表-疾病嚴重程度分量表（CGI-S）量表評分?4，且的 PANSS 評分?60 （PANSS 總分升高?30％?；蚺R床療效總評量表（CGI）改善評分?6，或由于精神分裂癥病情惡化而住院治療， 或需要其他任何一種抗精神病藥物治療。使用本品治療的患者和安慰劑組比較，復發時間 延長具有統計學顯著性。雙相情感障礙的抑郁發作 一項包括雙相 I 型、雙相 II 型患者和患有以及未患有快速循環雙相情感障礙的患者臨 床試驗顯示，本品劑量為 300 mg/天可有效治療雙相抑郁癥患者，本品在降低 MADRS 總 得分方面優于安慰劑。本品在第 8 天（第 1 周）的抗抑郁作用顯著，并維持至試驗結束 （第 8 周）。 在中國患者中也進行了一項同樣的研究用以評價本品治療雙相 I 型和雙相 II 型抑郁患 者的療效和安全性的研究。符合 DSM-IV-TR 中雙相 I 型和雙相 II 型抑郁的患者被隨機分 配到實驗組（300 mg/天）和安慰劑組，整個研究持續 8 周，初始 4 天是劑量滴定期。主要研究終點是自基線至研究結束的 MADRS 總分變化。296 例患者被平均分配至兩個治療組， 在所有隨機化的患者中 I 型和 II 型患者的比例為 1：1。試驗藥物組的自基線至研究結束的 MADRS 總分變化顯著大于安慰劑組（18.48vs.15.27; 治療差異為 3.22, p=0.004）。研究中 出現任何 AE 的患者比例在喹硫平 XR 組(65.3％)的比例要高于安慰劑組(49.0％)。5 個最常 見 的 AEs 為嗜睡 (24.5％vs.7.5％) 、頭 暈 (19.7％vs.10.9％) 、口 干 (14.3％vs.4.8％) 、便秘 (11.6％vs.2.7％)和疲勞(8.8％vs.1.4％)。本品的不良反應與既往研究相似。研究表明，喹硫平 XR 每天一次夜間服用治療中國雙相 I 型和雙相 II 型抑郁的患者優于安慰劑組，且總體安 全可耐受。 兩項包括雙相 I 型、雙相 II 型患者和患有以及未患有快速循環雙相情感障礙的患者臨 床試驗顯示，本品劑量為 300 和 600 mg/天可有效治療雙相抑郁癥患者，但是與短期治療采 用的 600 mg 劑量相比，無額外的獲益。兩項研究中，本品在降低 MADRS 總得分方面優于安慰劑。本品在第 8 天（第 1 周） 的抗抑郁作用顯著，并維持至試驗結束（第 8 周）。上床睡覺時服用本品 300 或 600 mg 治 療能降低雙相抑郁患者的抑郁癥狀和焦慮癥狀。不論本品哪種劑量治療引發的躁狂發作均 比安慰劑組更少。對于 300 mg 給藥組，與安慰劑組相比，觀察到減少自殺想法的統計學顯 著改善（根據 MADRS 10 項和整體生活質量的測定結果）以及相關功能區域的滿意狀況 （根據 Q-LES-Q（SF）的測定結果）。 兩項本品治療雙相抑郁癥成人患者臨床試驗中，已經確定其維持抗抑郁療效的作用。 這些試驗包括一項為期 8 周安慰劑對照急性期試驗，繼之為一項安慰劑對照持續期試驗 （至少 26 周但可持續至 52 周）。急性期治療結束時，要求患者的病情穩定，從而可以隨 機化至持續期試驗。在這兩項試驗中，本品在延長任意情緒事件的時間方面優于安慰劑 （抑郁、混合或躁狂）。根據匯總的試驗結果，風險降低 49％。與安慰劑相比，300 mg 劑 量本品在情緒事件方面風險降低 41％，600 mg 劑量風險降低 55％。 用于預防雙相情感障礙維持治療時復發 在 1 項納入符合 DSM-IV 標準 I 型雙相情感障礙 1226 名患者的安慰劑對照試驗中， 已確定本品單藥治療預防復發性的療效。本試驗包括最近情緒出現躁狂、混合、或抑郁、 伴有或未伴有精神病特征偶爾發作的患者。在開發性試驗期間，要求患者用本品治療至少 穩定 4 周，才能進行隨機化。在隨機化試驗期間，患者可用本品（300 至 800 mg/天；平均劑量 546 mg/天）繼續治療或接受鋰或安慰劑治療長達 104 周。本品在延長任何情緒事件（躁狂、混合型、或抑郁）復發時間（即主要終點）方面優于安慰劑。情緒、躁狂、和抑 郁事件的風險降低分別為 74％、73％、和 73％。 在 2 項納入符合 DSM-IV 標準 I 型雙相情感障礙 1326 名患者的安慰劑對照試驗中， 已確定本品聯合治療預防復發性的療效。這些試驗包括最近情緒出現躁狂、混合、或抑郁、 伴有或未伴有精神病特征偶爾發作的患者。在開發性試驗期間，要求患者用本品聯合情緒 穩定劑（鋰或丙戊酸鹽）治療至少穩定 12 周，才能進行隨機化。在隨機化試驗期間，患者 可接受本品（400 至 800 mg/天；平均劑量 507 mg/天）和情緒穩定劑繼續治療或接受安慰 劑聯合情緒穩定劑治療長達 104 周。本品在延長任何情緒事件（躁狂、混合型、或抑郁） 復發時間（即主要終點）方面優于安慰劑。情緒、躁狂、和抑郁事件的風險降低分別為 70％、67％、和 74％。 2 臨床安全性 自殺行為/自殺念頭或臨床惡化 包括所有適應癥和各年齡階段人群的短期安慰劑對照臨床試驗中，喹硫平治療組 （76/9327）和安慰劑治療組（37/4845）出現自殺相關事件的發病率均為 0.8％。在這些試驗中，18~24 歲精神分裂癥患者出現自殺相關事件的發病率：喹硫平組 1.4％ （3/212），安慰劑組 1.6％（1/62）；≥ 25 歲患者喹硫平組 0.8％（13/1663），安慰劑組 1.1％ （5/463）；<18歲患者喹硫平組 1.4％（2/147），安慰劑組 1.3％（1/75）。

藥效學性質 作用機制： 喹硫平是一種非典型抗精神病藥物。喹硫平及其人血漿活性代謝物去甲喹硫平作用于 廣泛的神經遞質受體。喹硫平和去甲喹硫平與腦血清素(5HT2)和多巴胺 D1 和 D2 受體之間 有親和力，5HT2 受體拮抗的選擇性相對高于多巴胺 D2 受體，這是喹硫平的臨床抗精神病 特性，以及與典型的抗精神病藥物相比錐體外系副作用（EPS）少的基礎。喹硫平與去甲 腎上腺素轉運蛋白（NET）無親和力，與血清素 5HT1A 受體的親和力低，而去甲喹硫平對 兩種受體均具有高親和力。去甲喹硫平 NET 抑制作用和在 5HT1A 位點的部分激動作用， 使得喹硫平具有可能作為一種抗抑郁藥的治療療效。喹硫平和去甲喹硫平與組胺和腎上腺 素 α1 受體具有高親和力，并且與腎上腺素 α2 受體有中度親和力。喹硫平與毒蕈堿受體的 親和力低或無親和力，而去甲喹硫平與多種毒蕈堿受體亞型有高親和力。非臨床療效 喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。它還能阻斷多巴胺拮抗 劑的作用，無論是行為還是電生理學測試，并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是 D2 受體阻 斷的神經化學指標。動物試驗結果所預測的 EPS 發生的可能性顯示:有效阻斷多巴胺 D2 受 體的喹硫平劑量只導致輕微的強直癥；喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統 A10 多巴胺能神 經元的放電而對與運動功能有關的黑質紋狀體 A9 神經元作用較弱；對抗精神病藥過敏的 猴子，喹硫平只顯示出輕微的導致肌張力障礙的作用。 N-脫烴基喹硫平代謝物對本品在人體的藥理學作用強度尚未明確。 毒理試驗 1. 急性毒性 喹硫平的急性毒性低。給小鼠和大鼠口服（500 mg/kg）或腹腔注射（100 mg/kg）后 出現典型的抗精神病藥物的效應，包括活動減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽 搐。 2. 重復給藥毒性給大鼠、犬和猴子重復使用喹硫平，可見預期的抗精神病藥物樣中樞神經系統作用 （如低劑量時鎮靜、高劑量時震顫、抽搐或虛弱）。 由喹硫平或其代謝產物對多巴胺 D2 受體的拮抗作用所致的高催乳素血癥在不同種系 的動物中各不相同，但在大鼠最突出，在 12 個月的連續試驗中發現了由此產生的一系列效 應，包括乳腺增生，垂體重量增加，子宮重量下降和雌性發育加快。 與肝酶誘導相一致的對肝臟的可逆性形態學和功能影響見之于小鼠、大鼠和猴子。 甲狀腺細胞增生和相應的血漿甲狀腺激素水平的變化可見之于大鼠和猴子。 幾種組織，尤其是甲狀腺的色素沉著并不伴發任何形態學或功能上的影響。 在犬上曾發生一過性心率增加，但不伴隨對血壓的影響。 在每日 100 mg/kg 給犬服用 6 個月后發現有后三角性白內障，這與抑制了晶體膽固醇 的生物合成相一致。在劑量達到每日 225 mg/kg 給予獼猴或嚙齒類動物均未發現白內障。 在人類的臨床試驗 監測中未發現有與藥物有關的角膜渾濁。 所有的毒性試驗中均未發現有中性粒細胞下降或粒細胞缺乏癥。 3. 致癌性 在大鼠試驗 （每日劑量 0、20、75、250 mg/kg）中發現，雌性大鼠各個劑量組乳腺癌 的發生率有所增加，繼之以長期的高催乳素血癥。在雄性大鼠（每日 250 mg/kg）和小鼠（每日 250 和 750 mg/kg），甲狀腺泡細胞良性 腺瘤樣變發病率增加。這與已知的嚙齒類動物所特定的由于肝臟對甲狀腺素的清除率增高 結果相一致。 4. 生殖毒性 與催乳素水平增高有關的效應（雄性的生殖能力有輕微的下降及假性妊娠，發情期延 長，交尾前間期延長和受孕機率下降）可見于大鼠，但這與人類并沒有直接相關的意義， 因為不同種系之間生殖過程的激素控制是不同的。 喹硫平無致畸作用。 5. 遺傳毒性 遺傳毒理試驗顯示，喹硫平無致突變及致斷裂作用。

喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進食對喹硫平的生物利用度無明顯影響。喹硫平 的血漿蛋白結合率為 83％。活性代謝物 N-脫烴基喹硫平的穩態峰濃度為喹硫平的 35％。 喹硫平和去甲喹硫平藥代動力學在批準的給藥劑量范圍內呈線性。喹硫平的動力學無 性別差別。
本品血漿達峰濃度出現在給藥后約 6 小時，即血漿濃度達峰時間（Tmax）為 6 小時。 本品給藥劑量達 800 mg 每日一次的情況下，藥代動力學變化與劑量成正比。本品每日一次 給藥后血漿 Cmax 和 AUC 與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日兩次給藥具有可比性。本 品每日一次給藥與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日兩次給藥相似時，喹硫平 AUC 等 效，但 Cmax 低 13％。本品每日一次給藥與日總劑量相同的富馬酸喹硫平片每日一次給藥 相比，則本品 AUC 等效；而 Cmax 低 59％。代謝產物去甲喹硫平的 AUC 和 Cmax 分別低 于富馬酸喹硫平片 18％和 37％。喹硫平和去甲喹硫平的消除半衰期分別約為 7 小時和 12 小時。 在一項評估本品 300 mg（n=13）、600 mg（n=13）及 800 mg（n=14）在中國精神分 裂癥患者中的藥代動力學的試驗中發現，平均穩態血藥濃度（Css,max）和穩態藥-時曲線下 面積 （AUCss）在測定的劑量水平范圍內隨著劑量增加而增加，喹硫平和 N-脫烴基喹硫平 的幾何均數終末半衰期分別為 7 小時和 18 小時。 喹硫平在老年人中的平均清除率比年齡在 18 到 65 歲的成年人大約低 30％~50％。嚴重腎損害（肌酐清除率 10-30 ml/min/1.73m2 ,n=8）的患者，喹硫平的平均血漿清除 率比正常人群（肌酐清除率大于 80 ml/min/1.73m2 ,n=8）可下降約 25％，但個體腎臟清除 率值都在正常人群范圍之內。因此在這些患者中不需要進行劑量調整。 喹硫平在肝臟中廣泛代謝，服用放射性標記的喹硫平后尿或糞便中母體化合物僅占未 改變的藥物相關物質的 5％以下。大約有 73％的放射性物質從尿液中排出，21％從糞便中排 出。已知有肝損傷患者（穩定期酒精性肝纖維化）喹硫平平均血漿清除率下降約 25％。由 于喹硫平在肝臟中廣泛代謝，肝損傷的患者血漿喹硫平的濃度勢必升高?？赡苄枰獙@些 患者的用藥劑量進行調整（詳見用法用量）。 離體試驗證實喹硫平的主要代謝酶為細胞色素 P450 酶系統的 CYP3A4。N-脫烴基喹硫 平主要通過 CYP3A4 形成和消除。 體外試驗顯示，喹硫平及其多個代謝物（包括去甲喹硫平）是人細胞色素 P450 1A2、 2C9、2C19、2D6 和 3A4 活性的弱抑制劑。體外 CYP 抑制作用僅在濃度比人體劑量范圍 300 至 800 mg/天高 5 至 50 倍時才能觀測到。根據這些體外結果，喹硫平與其他藥物合用 不太可能導致具有臨床意義的細胞色素 P450 介導其他藥物代謝的藥物抑制作用。 一項評價食物對喹硫平生物利用度影響的試驗顯示，高脂餐食使喹硫平 50 mg 和 300mg 片的 Cmax 和 AUC 值分別在統計學上顯著增加 44％~52％和 20％~22％。比較顯示，清 淡飲食對喹硫平的 Cmax 或 AUC 無顯著作用。暴露量的這種增加無臨床意義，因此，本品 可與食物或不與食物一起服用。