美嘉素（替米沙坦氫氯噻嗪片） 80mg:12.5mg*7片

成人
對(duì)于單用替米沙坦不能充分控制血壓的成人患者，應(yīng)給予本品，1次/日，飲水送服，餐前或餐后服用。建議在改用復(fù)方制劑之前，應(yīng)對(duì)復(fù)方制劑中兩種成份分別進(jìn)行劑量滴定。在病情適合的情況下，也可以考慮將替米沙坦單藥治療直接轉(zhuǎn)換為復(fù)方制劑。
對(duì)于使用替米沙坦80mg治療不能充分控制血壓的患者，可給予本品80/12.5mg治療。
腎功能受損用藥：建議定期監(jiān)測腎功能(見注意事項(xiàng))。
肝功能受損用藥：對(duì)于伴有輕至中度肝功能受損的患者，給藥劑量不應(yīng)超過本品40/12.5mg，1次/日。對(duì)于伴有重度肝功能受損的患者，不應(yīng)使用本品治療。對(duì)于伴有肝功能受損的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類利尿劑(見注意事項(xiàng))。
老年用藥：無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童及青少年用藥：本品在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。不建議兒童及青少年使用本品。

安全性特征的總結(jié)
最常見的副作用為頭暈。嚴(yán)重的血管性水腫可能很罕見（≥1/10000, <1/1000)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中.所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在本品治療組以及替米沙坦單藥治療組之間是相似的，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入1471例患者.其中835例接受替米沙坦 氫氯噻嗪治療，636例接受替米沙坦單藥治療。未能確定不良事件的劑量相關(guān)關(guān)系，不良事件與患者的性別、年齡或種族之間無相關(guān)關(guān)系。
不良反應(yīng)的列表總結(jié)
所有臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率在替米沙坦 氫氯噻嗪治療組明顯高于安慰劑治療組（P≤0.05)的不良反應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)器官分類在下表中列出。已知在單獨(dú)給予本品成分之一即替米沙坦或氫氯噻嗪時(shí)會(huì)發(fā)生、但在臨床試驗(yàn)中未觀察到的不良反應(yīng)可能會(huì)在本品治療期間發(fā)生。
依據(jù)系統(tǒng)器官分類（SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類： 使用以下慣用發(fā)生頻率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；偶見(≥1/1,000，<1/100)；罕見(≥1/10,000，<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)，未知（基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評(píng)估）。
在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減的順序列出。
有關(guān)單個(gè)組份的附加信息
此前報(bào)告的使用本品的兩種組分之一時(shí)所觀察到的不良反應(yīng)也可能是使用本品治療時(shí)的潛在的不良反應(yīng)，即使在本品臨床研究中未觀察到。
替米沙坦：
使用替米沙坦治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。
安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦治療組為41.1％，在安慰劑治療組為43.9％，二者通常是相似的。下表列出了在因高血壓使用替米沙坦治療的患者或年齡在50歲及以上有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)的累積藥物不良反應(yīng)：
氫氯噻嗪：
氫氯噻嗪可能引起或加重低血容量癥.這可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡（參見注意事項(xiàng)）。 單用氫氯噻嗪報(bào)告的未知頻率的不良反應(yīng)包括：
對(duì)已標(biāo)記的不良反應(yīng)的描述
肝功能異常/肝臟疾病
大部分肝功能異常/肝臟疾病的事件源于替米沙坦在日本上市后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)， 日本患者可能更容易發(fā)生該類事件
敗血癥
在PRoFESS研究中替米沙坦與安慰劑相比敗血癥的發(fā)生率有所增加。這可能是偶然的結(jié)果，也可能與目前不明確的機(jī)制有關(guān)（見藥理毒理）。
間質(zhì)性肺病
依據(jù)上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)報(bào)道的間質(zhì)性肺病的事件與替米沙坦的攝入有時(shí)間上的關(guān)聯(lián)。但是，并不能確定因果關(guān)系。

?對(duì)本品活性成份或任何輔料過敏者；
?對(duì)其他磺胺衍生物(因?yàn)闅渎揉玎菏且环N磺酰胺衍生物)過敏；
?妊娠期第二個(gè)3個(gè)月、第三個(gè)3個(gè)月以及哺乳期(見孕婦及哺乳期婦女用藥)；
?膽汁郁積性疾病以及膽道梗阻性疾病；
?重度肝功能受損；
?重度腎功能受損(肌酐清除率<30ml/min)；
?難治性低鉀血癥、高鈣血癥
?在罕見的遺傳條件下，會(huì)與本品的輔料不相容(見注意事項(xiàng)）.應(yīng)禁用本品。
?不可在糖尿病或腎功能不全（腎小球?yàn)V過率（GRF) <60ml/分鐘/1.73m2）患者中同時(shí)使用本品和阿利吉侖。

運(yùn)動(dòng)員慎用。
妊娠：
在妊娠期間不應(yīng)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
除非必須繼續(xù)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，計(jì)劃懷孕的患者應(yīng)換用妊娠期間使用安全性已明確的替代藥物進(jìn)行降壓治療。
當(dāng)確診妊娠后，應(yīng)立即停止血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，并在適當(dāng)?shù)那闆r下開始替代治療。
肝功能受損：對(duì)于伴有膽汁郁積性疾病、膽道梗阻性疾病以及嚴(yán)重肝功能不全的患者不應(yīng)使用本品(見禁忌)，這是因?yàn)樘婷咨程勾蟛糠纸?jīng)膽汁排泄。預(yù)期上述患者的替米沙坦肝臟清除率將降低。
此外，伴有肝功能受損以及進(jìn)展性肝臟疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，這是因?yàn)橐后w和電解質(zhì)平衡的輕度改變即可能誘發(fā)肝昏迷。尚無本品用于肝功能受損患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。
腎血管性高血壓：對(duì)于患有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或者單個(gè)功能性腎臟的腎動(dòng)脈狹窄的患者，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物時(shí)發(fā)生嚴(yán)重低血壓以及腎功能受損的危險(xiǎn)性將增加。
腎功能受損和腎移植：伴有重度腎功能受損的患者(肌酐清除率<30ml/min)不應(yīng)使用本品進(jìn)行治療(見禁忌)。尚無嚴(yán)重腎功能受損或近期進(jìn)行腎移植的患者使用本品的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。在輕至中度腎功能受損患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)也很少，因此，建議使用本品期間定期監(jiān)測血鉀、血肌酐及血尿酸濃度。伴有腎功能受損的患者使用本品時(shí)可能發(fā)生噻嗪類利尿劑相關(guān)性氮質(zhì)血癥。
血容量不足：對(duì)于因接受強(qiáng)效利尿劑治療、低鹽飲食以及腹瀉或嘔吐而致容量不足和/或低血鈉患者，使用本品時(shí)有發(fā)生癥狀性低血壓的危險(xiǎn)，尤其在首次使用后更易發(fā)生。因此在給予本品前應(yīng)首先糾正上述情況。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷:據(jù)報(bào)道，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致易感人群腎功能的變化（包括急性腎功能衰竭）.特別是在當(dāng)聯(lián)合使用影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)。因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷（例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖加用血管緊張素Ⅱ受體括抗劑）應(yīng)僅限于特定病例.并要密切監(jiān)測腎功能（見禁忌）。聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利會(huì)升高雷米普利和雷米普利拉的暴露水平。不建議聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利。
刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他情況：對(duì)于血管緊張度以及腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者(如嚴(yán)重充血性心力衰竭患者或伴有包括腎動(dòng)脈狹窄在內(nèi)的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)可引起急性低血壓、高氮血癥、少尿或罕見急性腎功能衰竭。
原發(fā)性醛固酮增多癥：原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對(duì)通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的抗高血壓藥物治療無反應(yīng)，因此不推薦使用本品治療。
主動(dòng)脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病：與其他血管擴(kuò)張劑相同，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品時(shí)應(yīng)特別注意。
代謝與內(nèi)分泌效應(yīng)：噻嗪類利尿劑治療可損傷葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用本品時(shí)需調(diào)整胰島素或口服降糖藥用量。隱性糖尿病患者在噻嗪類利尿劑治療期間可發(fā)生顯性糖尿病。
噻嗪類利尿劑治療期間可能會(huì)發(fā)生血膽固醇及甘油三酯水平升高。接受噻嗪類利尿劑治療的部分患者可發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)。
電解質(zhì)平衡紊亂：與任何接受利尿劑治療的患者一樣，接受本品治療的患者應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔定期檢測血清電解質(zhì)。
包括氫氯噻嗪在內(nèi)的噻嗪類利尿劑均可引起液體或電解質(zhì)失衡(包括低鉀血癥、低鈉血癥以及低氯性堿中毒)。液體或電解質(zhì)失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、無力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痙攣、肌肉疲勞、低血壓、少尿、心動(dòng)過速以及胃腸道紊亂(如惡心或嘔吐)(見不良反應(yīng))。
-低鉀血癥
使用噻嗪類利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥，但伴隨使用替米沙坦治療時(shí)可減輕利尿劑引起的低鉀血癥。伴有肝硬化的患者、使用強(qiáng)效利尿的患者、經(jīng)口攝入電解質(zhì)不足的患者以及接受皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素伴隨治療的患者發(fā)生低鉀血癥的危險(xiǎn)性最高(見藥物相互作用)。
-高鉀血癥
相反，由于本品中替米沙坦成份具有血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗作用，因此使用本品治療時(shí)可發(fā)生高鉀血癥。在本品治療期間未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的高鉀血癥，發(fā)生高鉀血癥的危險(xiǎn)因素包括腎功能損傷和/或心力衰竭以及糖尿病。保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑或含鉀鹽替代品與本品合用時(shí)應(yīng)十分小心(見藥物相互作用)。
-低鈉血癥和低氯性堿中毒
無任何證據(jù)顯示本品可減輕或預(yù)防利尿劑引起的低鈉血癥。氯缺乏一般為輕度，通常無需治療。
-高鈣血癥
不存在已知的鈣代謝疾病的情況下，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致尿鈣排泄量的降低從而引起間斷性的血清鈣水平的輕度升高。顯著的高鈣血癥可能是患有甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)的證據(jù)。在進(jìn)行甲狀旁腺機(jī)能測試之前，應(yīng)停止使用噻嗪類利尿劑。
-低鎂血癥
研究顯示，噻嗪類利尿劑可增加尿鎂排泄量，從而導(dǎo)致低鎂血癥(見藥物相互作用)。
山梨醇：所推薦的每日最大劑量本品(80/12.5mg)中含有338mg山梨醇。因此，罕見的遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。
糖尿病:有額外的心血管危險(xiǎn)的糖尿病患者，即同時(shí)患有糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）的患者，在使用降壓藥如血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進(jìn)行治療時(shí).其發(fā)生致死性心肌梗死和意外心血管死亡的危險(xiǎn)會(huì)增加。糖尿病患者的冠心病可以是無癥狀的，因此會(huì)未被診斷。應(yīng)該對(duì)糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)價(jià)，例如運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，從而能在開始使用本品治療前檢測和治療冠心病。
乳糖：推薦的每日最大劑量的本品中含有112mg -水乳糖。因此，在遺傳性半乳糖不耐受癥如半乳糖血癥的患者，不宜服用本品。
種族差異：與所有其他血管緊張素拮抗劑一樣，替米沙坦在黑人患者中的降壓效果低于非黑人種，這可能與黑人高血壓人群中的低腎素狀態(tài)發(fā)生率較高有關(guān)。
其他：和其他抗高血壓藥物一樣，對(duì)于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。
全身反應(yīng)：伴有或不伴有過敏史或支氣管哮喘史的患者均可發(fā)生對(duì)氫氯噻嗪的超敏反應(yīng)，但伴有過敏史或支氣管哮喘病史的患者更易于發(fā)生。有報(bào)告顯示，使用噻嗪類利尿劑治療時(shí)可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化或活動(dòng)。
急性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼：氫氯噻嗪是一種磺酰胺衍生物，可引起特異質(zhì)反應(yīng).導(dǎo)致急性暫時(shí)性近視和急性閉角型青光眼。癥狀包括視力下降或眼睛疼痛的急性發(fā)作.通常發(fā)生于用藥后幾個(gè)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)。未經(jīng)治療的急性閉角型青光眼可導(dǎo)致永久性視力喪失。主要治療是盡可能迅速地立即停用氫氯噻嗪。如仍不能控制眼壓，應(yīng)考慮進(jìn)行醫(yī)療處理或手術(shù)治療。急性閉角型青光眼的危險(xiǎn)因素可能包括磺胺類或青霉素過敏史。
對(duì)駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響:尚未對(duì)駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響進(jìn)行研究。然而，在服用降壓藥進(jìn)行治療期間，當(dāng)在駕駛車輛或操作機(jī)械時(shí). 應(yīng)考慮可能會(huì)出現(xiàn)頭暈和嗜睡。

妊娠(見禁忌)
在妊娠的中間三個(gè)月及最后三個(gè)月時(shí)應(yīng)用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物會(huì)降低胚胎腎臟功能.増加胚胎和新生兒的患病和死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)，應(yīng)盡快停用本品。
替米沙坦：尚無有關(guān)在妊娠婦女中使用本品的充足資料。在妊娠期的第一個(gè)3個(gè)月期間不建議使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，且在妊娠期間不應(yīng)開始使 用，一旦確診妊娠，應(yīng)立即停止使用用血管緊張素II受體拮抗劑治療.并采取適當(dāng)?shù)奶娲煼āＴ谌焉锲诘诙€(gè)和第三個(gè)3個(gè)月禁止使用血管緊張素II 受體拮抗劑。臨床前研究未顯示本品具有致畸效應(yīng).但顯示胎兒毒性。
已知.在妊娠期第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月暴露于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可導(dǎo)致人胎兒毒性（腎功能減低.羊水過少.顱骨骨化遲緩）和新生兒毒性（腎功能衰竭.低血壓.高鉀血癥）。
除非必須繼續(xù)使用使用血管緊張素II受體拮抗劑.計(jì)劃妊娠患者應(yīng)改用己證實(shí)在妊娠期使用時(shí)具有安全性的替代降壓療法。
當(dāng)在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月期間暴露于血管緊張素II受體拮抗劑時(shí).建議進(jìn)行腎功能和頭骨超聲檢査。對(duì)母親懷孕時(shí)已服用血管緊張素II受體拮抗劑的， 應(yīng)密切觀察嬰兒的低血壓。
氫氯噻嗪：關(guān)于妊娠期特別是妊娠期第一個(gè)3個(gè)月應(yīng)用氫氯噻嗪的經(jīng)驗(yàn)非常有限。氫氯噻嗪可透過胎盤屏障。根據(jù)氫氯噻嗪作用的藥理機(jī)制，在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月時(shí)使用可危及胎兒-胎盤血供對(duì)胎兒和新生兒產(chǎn)生影響.如黃疸，電解質(zhì)平衡紊亂和血小板減少。
由于會(huì)降低血容量和胎盤灌注且對(duì)病程無有利影響.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠水腫.妊娠高血壓或子癇前期。除極少數(shù)無其他治療方案的情況下.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠期婦女原發(fā)性高血壓。
哺乳（見禁忌）
在哺乳期間禁用本品。目前尚不清楚替米沙坦是否經(jīng)乳汁排泄。非臨床研究 表明在乳汁中有替米沙坦排泄。噻嗪類利尿劑出現(xiàn)在人乳中并可抑制泌乳。
生育能力：
未對(duì)人生育能力進(jìn)行研究。
在非臨床研究中，未對(duì)替米沙坦和氫氯噻嗪對(duì)男性和女性生育能力的影響進(jìn)行觀察。

與替米沙坦的藥物相互作用
鋰:有報(bào)告顯示，鋰與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用期間可發(fā)生血清鋰離子濃度的可逆性升高以及毒性反應(yīng)。在與包括替米沙坦在內(nèi)的血管緊張素I受體拮抗劑合用時(shí)，也有病例報(bào)告觀察到了上述情況。此外，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致鋰的腎臟清除率降低，其結(jié)果是，當(dāng)鋰與本品合用時(shí)發(fā)生鋰毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性亦相應(yīng)升高。不推薦鋰與本品同時(shí)給藥，如果必須同時(shí)給藥，建議在合用期間密切監(jiān)測血清鋰離子水平。
非甾體抗炎藥:使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)進(jìn)行治療（包括抗炎劑量方案 的阿司匹林，C0X-2抑制劑和非選擇性NSAIDs )可能會(huì)導(dǎo)致脫水患者發(fā)生 急性腎功能衰竭。作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物如替米沙坦可能會(huì) 與之產(chǎn)生協(xié)同作用。接受NSAIDs和美嘉素治療的患者.在開始聯(lián)合用藥 治療時(shí)應(yīng)保持充足的液體供應(yīng)并監(jiān)測腎功能。在一些患者中，與NSAIDs聯(lián)合用藥可降低噻嗪類利尿劑的利尿、利鈉及抗高血壓效果。
抗高血壓藥物:替米沙坦可能會(huì)增強(qiáng)其他降壓藥物的降壓療效。替米沙坦與氫氯噻嗪和氨氯地平聯(lián)合用藥時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的相互作用。在一項(xiàng)健康受試者研究中，聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦和雷米普利，使雷米普利和雷米普利拉的Cmax和AUC最高增加2.5倍。
其他:替米沙坦與下列藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的相互作用:地高辛、華法林、格列本脲、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚和辛伐他汀。由于研究發(fā)現(xiàn)地高辛的平均血漿濃度會(huì)增加20％(有1例增加39％)，應(yīng)考慮對(duì)血漿中地高辛水平進(jìn)行監(jiān)測。連續(xù)使用替米沙坦10天導(dǎo)致聯(lián)合應(yīng)用的華法林的平均血藥濃度輕度降低，這種降低并不導(dǎo)致INR的改變。
與氫氯噻嗪的藥物相互作用
水楊酸鹽類藥物和其他非甾體類抗炎藥(例如，吲哚美辛):這類藥物可能會(huì)降低氫氣噻嗪的降壓和利尿作用。在接受高劑量水楊酸鹽類藥物治療的患者中，可能增強(qiáng)水楊酸鹽類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。在氫氯噻嗪治療期間出現(xiàn)低血容量癥的患者中，聯(lián)合給予非甾體類抗炎藥可能會(huì)引發(fā)急性腎衰竭。
金剛烷胺:噻嗪類利尿劑可增加金剛烷胺不良反應(yīng)的發(fā)生危險(xiǎn)。
B-受體阻斷劑及二氮嗪:噻嗪類利尿劑可增強(qiáng)B-受體阻斷劑以及二氨嗪的升高血糖作用。
降糖藥(口服降糖藥及胰島素):與氫氣噻嗪聯(lián)合用藥可能會(huì)減弱胰島素或口服降糖藥的作用。可能需調(diào)整降糖藥用量(見注意事項(xiàng))。
升壓胺類藥物(如去甲腎上腺素):本品可降低升壓胺類藥物的作用。
強(qiáng)心苷:氫氯噻嗪與強(qiáng)心苷聯(lián)合用藥時(shí)，在氫氣噻嗪治療期間出現(xiàn)的任何低鉀血癥和/或低鎂血癥均會(huì)增加心肌的強(qiáng)心苷敏感性，從而增強(qiáng)強(qiáng)心苷的效應(yīng)和不良作用。
與鉀流失以及低鉀血癥相關(guān)的藥物(如其他排鉀利尿劑、緩瀉藥、糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G鈉、水楊酸及其衍生物、抗心律失常藥物):如果將這些藥物與氫氣噻嗪/替米沙坦固定復(fù)方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平。氣噻嗪的排鉀作用會(huì)被替米沙坦的保鉀作用減弱。這些藥物可增強(qiáng)氫氯噻嗪對(duì)血清鉀離子濃度的影響，導(dǎo)致鉀離子流失增加(見注意事項(xiàng))
碘造影劑:在利尿劑引起的脫水事件中，急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是當(dāng)使用高劑量碘造影劑產(chǎn)品時(shí)。需要在使用碘造影劑產(chǎn)品前進(jìn)行補(bǔ)液。
可升高血鉀水平或誘發(fā)高鉀血癥的藥物(如:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑、含鉀鹽替代品、環(huán)孢霉素或其他藥物如肝素鈉):如果將這些藥物與氫氣嗪-替米沙坦復(fù)方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平。基于使用其他抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物的經(jīng)驗(yàn)，合用上述藥物可導(dǎo)致血清鉀離子濃度的升高(見注意事項(xiàng))
受血鉀紊亂影響的藥物：當(dāng)本品與受血鉀紊亂影響的藥物(如洋地黃糖苷、抗心律失常藥)以及下列可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的藥物(包括部分抗心律失常藥)合用時(shí)，建議定期監(jiān)測血鉀水平及心電圖，低鉀血癥是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的易感因素。
-Ⅰa類抗心律失常藥(如：奎尼丁、二氫奎尼丁、丙吡胺)。
-Ⅲ類抗心律失常藥(如：乙胺碘呋酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)。
-部分抗精神病藥(如：甲硫達(dá)嗪、氯丙嗪、甲氧異丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齊特、氟派啶醇、達(dá)呱啶醇)。
其他：(如：芐普地爾、西沙比利、二苯馬尼、紅霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、噴他瞇、司帕沙星、特非那定、長春胺Ⅳ)。
抗抑郁藥、抗精神病藥或抗癲癇藥:尿鈉排泄藥與此類藥物合并使用可能導(dǎo)致鈉流失增加。
細(xì)胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤):噻嗪類利尿劑可減少細(xì)胞毒藥物的腎臟排泄，并增強(qiáng)其骨髓毒性(尤其是粒細(xì)胞減少癥)。
抗膽堿能藥物(如阿托品、比哌立登):可通過減少胃腸蠕動(dòng)和胃排空率而增加噻嗪類利尿劑的生物利用度。
胃腸動(dòng)力藥物(如西沙必利等):這類藥物可能降低嗪類利尿藥的生物利用度。
鋰:利尿藥能夠增加血漿鋰水平。由于氫氣噻嗪與鋰制劑聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致鋰排泄減少，從而增強(qiáng)鋰制劑的心臟和神經(jīng)毒性作用，因此必須對(duì)同時(shí)接受氫氯噻嗪和鋰制劑治療的患者監(jiān)測鋰水平。在鋰制劑誘發(fā)多尿癥的患者中，利尿藥可能具有矛盾性抗利尿作用。
韭去極化骨骼肌松弛藥(如筒箭毒堿):氫氣噻嗪可能增強(qiáng)非去極化肌松劑的作用。如果在使用此類藥物之前未能中止氫氯噻嗪治療，必須告知麻醉師氫氯噻嗪用藥情況。
考來烯胺和考來替泊樹脂:聯(lián)合使用消膽胺和考來替泊時(shí)可減少氣氣噻嗪的吸收。通過氣氣噻嗪和樹脂鹽酸錯(cuò)開給藥可使該相互作用降至最低，因此，應(yīng)在樹脂鹽酸給藥前至少4小時(shí)或給藥后4-6小時(shí)服用氫氣噻嗪。
維生素D:氫氯噻嗪與維生素D合并使用可能降低尿鈣排泄，并增加血清鈣濃度。
鈣鹽:氫氯噻嗪與鈣鹽聯(lián)合用藥時(shí)，可能增加腎小管鈣再攝取，從而發(fā)生高鈣血癥。
環(huán)孢素:氫氯噻嗪與環(huán)孢素合并使用可能增加高尿酸血癥和痛風(fēng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
其他:其他利尿劑、降壓藥、胍乙啶、甲基多巴、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素I受體拮抗劑(ARB)、直接腎素抑制劑(DRI)、B受體阻滯劑、硝酸鹽類、巴比妥類藥物、吩噻嗪類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、血管擴(kuò)張劑或飲酒可增強(qiáng)氫氣噻嗪的抗高血壓作用。氫氣噻嗪與甲基多巴聯(lián)合用藥可引起溶血性貧血。
巴氯芬、氨磷汀:可能會(huì)增強(qiáng)抗高血壓藥物的降壓效果。
二甲雙胍:應(yīng)謹(jǐn)慎使用二甲雙胍，此時(shí)存在因發(fā)生與氫氣噻嗪有關(guān)的功能性腎功能衰竭而誘發(fā)乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)。
洋地黃糖苷:噻嗪類利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥或低鎂血癥可促進(jìn)洋地黃誘導(dǎo)的心律失常的發(fā)生(見注意事項(xiàng))

作用機(jī)制
替米沙坦氫氯噻嗪片是氫氣噻嗪和替米沙坦組成的復(fù)方制劑。氫氣噻嗪為嗪類利尿劑，替米沙坦為血管緊
張素I受體阻斷劑。
替米沙坦:血管緊張素I(AI)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶I)催化生成血管緊張素I(AII)。AII是
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對(duì)鈉的
重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上(如血管平滑肌和腎上腺)AT1受體的結(jié)合，從而抑制
AII的血管收縮及醛固酮分泌作用。因此，其作用與AI的合成途徑無關(guān)。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對(duì)
心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不結(jié)合或阻斷已知對(duì)心血管調(diào)節(jié)很重要的其他激素受體或離子通道。阻斷AI受體抑制了AII對(duì)腎素分泌
的負(fù)調(diào)節(jié)反饋，但是引起的血漿腎素活性和AI循環(huán)水平的增加并未超過替米沙坦對(duì)血壓的影響。
氫氯噻嗪:氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑。氫氣噻嗉影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接導(dǎo)致鈉和氣的排泄
增加(大致等量)。因此，氫可降低血容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，從而增加尿液中
鉀的排泄，降低血清中鉀的水平。腎素-醛固酮通過AI聯(lián)系，與AI受體拮抗劑聯(lián)合使用，可逆轉(zhuǎn)利尿相關(guān)的鉀
流失。噻嗪類利尿劑的降壓作用機(jī)制尚未完全清楚。
藥效學(xué)
替米沙坦
替米沙坦首次給藥后，3小時(shí)內(nèi)逐漸顯示出降壓活性。通常在開始治療后4-8周達(dá)到最大降壓效應(yīng)，并在長期
治療中維持該最大效應(yīng)。
動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測顯示，降壓作用可穩(wěn)定維持至給藥后24小時(shí)，這包括下次給藥前4小時(shí)。通過安慰劑對(duì)照臨床研
究中給予40和80mg替米沙坦后可見谷值與峰值比值持續(xù)高于80％，可確認(rèn)該結(jié)論。
氫氯噻嗪
口服氫氯噻嗪后，2小時(shí)內(nèi)開始發(fā)揮利尿作用，約4小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，持續(xù)約6至12小時(shí)

在健康受試者中合用氫氯噻嗪及替米沙坦時(shí)未對(duì)兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
吸收：
替米沙坦：口服給藥時(shí)替米沙坦的最高血藥濃度出現(xiàn)在給藥后0.5～1.5小時(shí)。替米沙坦40mg以及160mg的絕對(duì)生物利用度分別為42％和58％。食物可輕度降低替米沙坦的生物利用度，40mg以及160mg替米沙坦的血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)分別降低了約6％和19％。空腹或與食物同服替米沙坦時(shí)，給藥后3小時(shí)的血漿藥物濃度是相似的。預(yù)期血藥濃度時(shí)間曲線下面積的輕度下降不會(huì)引起治療效果的降低。在20～160mg劑量范圍內(nèi)，口服給予替米沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，隨給藥劑量增加，血漿濃度(Cmax和AUC)呈高于比例關(guān)系的增加。重復(fù)給藥時(shí)血漿替米沙坦未發(fā)生顯著累積。
氫氯噻嗪：口服給予本品時(shí)，在給藥后約1.0～3.0小時(shí)達(dá)到氫氯噻嗪的最高血藥濃度。根據(jù)氫氯噻嗪的累計(jì)腎臟排泄量計(jì)算所得的絕對(duì)生物利用度約為60％。
分布：
替米沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合(結(jié)合率>99.5％)，主要與白蛋白以及α-1酸性糖蛋白結(jié)合。替米沙坦的表觀分布容積約為500升，提示存在其他的組織結(jié)合。
氫氯噻嗪在血漿中的蛋白結(jié)合率為68％，其表觀分布容積為0.83～1.14l/kg。
生物轉(zhuǎn)化與排除：
替米沙坦：靜脈注射或口服給予14C標(biāo)記的替米沙坦時(shí)，給藥劑量中的絕大多數(shù)(>97％)經(jīng)膽汁的分泌由糞便排除。僅極少部分在尿液中出現(xiàn)。替米沙坦經(jīng)結(jié)合作用代謝并產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的酰基葡糖苷酸。母體化合物的葡糖苷酸是人體內(nèi)確認(rèn)的惟一的代謝產(chǎn)物。給予單次劑量的14C標(biāo)記的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量約占血漿中檢測到的放射性的11％。細(xì)胞色素P450同功酶并未參與替米沙坦的代謝過程。口服給藥后的血漿替米沙坦總體清除率>1500ml/min。終末消除半衰期>20小時(shí)。
氫氯噻嗪：氫氯噻嗪在人體內(nèi)不進(jìn)行代謝，幾乎全部以原型從尿中清除。服藥后48小時(shí)內(nèi)約有60％的口服劑量以原型從尿中排出。腎臟清除率約為250～300ml/min。氫氯噻嗪的終末消除半衰期為10～15小時(shí)。
特殊人群
老年患者：替米沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。
性別：女性患者的替米沙坦血漿濃度通常較男性患者高2～3倍。然而在臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)女性患者的血壓效應(yīng)以及直立性低血壓發(fā)生率的顯著增加。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。女性受試者的氫氯噻嗪血漿濃度有高于男性受試者的趨勢。研究者認(rèn)為其不具臨床意義。
腎功能受損患者：腎臟排泄并不參與替米沙坦的清除。基于伴有輕至中度腎功能受損(肌酐清除率在30～60ml/min之間，平均為50ml/min)患者的有限經(jīng)驗(yàn)，在腎功能減退患者中無需調(diào)整替米沙坦給藥劑量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。腎功能受損患者氫氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率為90ml/min的患者中進(jìn)行的1項(xiàng)典型研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪的消除半衰期延長了。對(duì)于腎臟功能完全喪失的患者，其消除半衰期約為34小時(shí)。
肝臟受損患者：在肝臟受損患者中所進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，絕對(duì)生物利用度升高至接近100％。伴有肝臟受損患者的消除半衰期并未發(fā)生改變。
(藥理毒理】

藥理作用
替米沙坦氫氯噻嗪片是氫氯噻嗪和替米沙坦組成的復(fù)方制劑。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，替米沙坦為血管緊
張素I受體阻斷劑。
替米沙坦:血管緊張素I(AI)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶II)催化生成血管緊張素I(AII)。AII是
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對(duì)鈉的
重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上(如血管平滑肌和腎上腺)AT1受體的結(jié)合，從而抑制
AI的血管收縮及醛固酮分泌作用。因此，其作用與AI的合成途徑無關(guān)。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對(duì)
心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不結(jié)合或阻斷已知對(duì)心血管調(diào)節(jié)很重要的其他激素受體或離子通道。阻斷AI受體抑制了AII對(duì)腎素分泌
的負(fù)調(diào)節(jié)反饋，但是引起的血漿腎素活性和AI循環(huán)水平的增加并未超過替米沙坦對(duì)血壓的影響。
氫氯噻嗪:氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑。氫氯噻嗪影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接導(dǎo)致鈉和氯的排泄
增加(大致等量)。因此，氫氣嗪可降低血容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，從而增加尿液中
鉀的排泄，降低血清中鉀的水平。腎素-醛固酮通過AI聯(lián)系，與AI受體拮抗劑聯(lián)合使用，可逆轉(zhuǎn)利尿相關(guān)的鉀
流失。噻嗪類利尿劑的降壓作用機(jī)制尚未完全清楚。
毒理研究
遺傳毒性
替米沙坦Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試
替米沙坦:
驗(yàn)均為陰性。
氫氯噻嗪:氫氣噻嗪Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠生殖細(xì)胞染色體試驗(yàn)、中
國倉鼠骨髓染色體試驗(yàn)以及果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)均為陰性。氫氯噻嗪體外CHO細(xì)胞姐妹染色體互換(致染色
體斷裂)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞(致突變)試驗(yàn)和構(gòu)巢曲霉非分離試驗(yàn)為陽性。
生殖毒性
替米沙坦:大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mgkg/天，按mg/m計(jì)算和平均系統(tǒng)暴露量(妊娠第6天時(shí))計(jì)算，分別相
當(dāng)于人最大推薦量80 mg/天的13倍和50倍，雌、雄大鼠生殖能力未見藥物相關(guān)影響。妊娠大鼠和妊娠免經(jīng)口給
予替米沙坦達(dá)50 mg/kg/天和45 mgkg/天，未見致畸作用。在兔中，給藥劑量為45 mgkg/天(按mg/m‘計(jì)算為人
最大推薦劑量80mg的12倍)，可見與母體毒性(體重增長和攝食量降低)相關(guān)的胚胎致死。大鼠在妊娠后期和
哺乳期給予替米沙坦15 mg/kg/天(按mg/m計(jì)算為人最大推薦劑量的1.9倍)，可見母體毒性(體重增長和攝食
量降低)，新生胎仔可見存活力降低、出生體重降低、成熟延遲和體重增長降低等不良反應(yīng)。大鼠和兔的發(fā)育
毒性的無可見作用劑量分別為5和15mgkg/天，按mg/m?計(jì)算分別為人最大推薦劑量80 mg/天的0.64倍和3.7倍。哺
乳期大鼠給予替米沙坦，4-8小時(shí)后，替米沙坦在乳汁中的濃度為血漿中濃度的1.5-2倍。
氫氯噻嗪:小鼠和大鼠交配前以及妊娠期通過摻食法分別給予氫氣噻嗪100mgkg和4mgkg，未見對(duì)生育力的
不良影響。妊娠小鼠和妊娠大鼠在各自主要器官形成期分別給予氫氣噻嗪達(dá)3000mg/kg/天和1000 mgkg/天，分
別相當(dāng)于人最大推薦量的600倍或400倍，未見胎仔毒性。
替米沙坦/氫氯噻嗪:大鼠經(jīng)口給予替米沙坦/氫氣噻嗪3.2/1.0、15/4.7、50/15.6、0/15.6 mg/kg/天，與單藥相
比，聯(lián)合給藥可見母體毒性增加(體重增長明顯降低)，但對(duì)發(fā)育中胎的毒性未見增加。
致癌性
替米沙坦氫氯噻嗪復(fù)方未進(jìn)行致癌性研究。
替米沙坦:小鼠和大鼠分別通過摻食法經(jīng)口給予替米沙坦達(dá)2年，小鼠最大給藥劑量為1000mgkg/天，大鼠最
大給藥劑量為100mg/kg/天，按mg/m?計(jì)算分別為人最大推薦劑量的59倍和13倍，未見致癌作用。已證明上述最
大劑量下的平均系統(tǒng)暴露量分別比人最大推薦劑量80mg/天的系統(tǒng)暴露量高100倍和25倍。
氫氯噻嗪:小鼠和大鼠分別連續(xù)2年經(jīng)口給予氫氣噻嗪劑量達(dá)600和100mgkg/天，雌性和雄性大鼠以及雌性小
鼠未見致癌性，雄性小鼠可見可疑的致肝癌作用。