推薦劑量 本品的推薦劑量為150mg，每日一次，口服給藥，可與食物同服或空腹服用，直至 出現疾病進展或無法耐受的毒性。 應指導患者整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎片劑。如果片劑破損、破裂或有其他 不完整，患者不應攝入，因為尚未評價這些變化的潛在影響。 應指導患者在每日相同時間段服用本品。 應指導患者如錯過常規服藥時間，可在8小時內補服，然后在計劃的時間服用下一 劑。如果發現漏服時已超過常規用藥時間的8小時，則不需補服，并在第二天恢復常規 給藥方案。 應指導患者如在服藥后發生嘔吐，則當天不需補服，次日及之后繼續在常規服藥時 間服藥。 因不良反應進行的劑量調整 根據個體安全性和耐受性，可能需要中斷給藥或降低劑量。如因不良反應需降低劑 量，推薦的劑量為：瑞派替尼100mg，每日一次，口服給藥。 如患者無法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服給藥，則應永久停藥。 如發生不良反應，推薦的劑量調整方案見表1。 腎功能損害患者 不建議對輕度和中度腎功能損害患者進行劑量調整。重度腎功能損害[肌酐清除 率（CLcr)<30mL/min]患者的臨床數據有限。尚未在重度腎功能損害患者中確定本 品的推薦劑量（見藥代動力學）。 肝功能損害患者 在輕度（Child-PughA級)、中度（Child-PughB級）或重度（Child-PughC級）肝 功能損害患者中無需進行劑量調整。重度肝功能損害患者中的數據有限，因此建議密切 監測此類患者的總體安全性。 因中效CYP3A誘導劑進行的劑量調整 在本品治療期間，應避免使用中效CYP3A誘導劑。 如果必須與中效CYP3A誘導劑合用，在合用期間，本品的用藥頻率從推薦劑量的 150mg每日一次增加至150mg每日兩次。應監測患者的臨床反應及耐受程度。如果與中效CYP3A誘導劑合用結束，在中效CYP3A誘導劑停用14天后，應將劑量降低回 150mg每日一次。對于150mg每日兩次服藥的患者，如果錯過常規服藥時間，可于4 小時內盡快補服，然后在下一次常規服藥時間服用下一劑藥物。如果患者發現漏服時已 超過常規藥時間4小時，則不需補服，后續恢復常規服藥時間。建議密切監測此類患 者的總體有效性和安全性。

臨床試驗中的不良反應 由于各種臨床試驗在不同患者群體和不同條件下開展，因此不同臨床試驗中觀察到 的不良反應的發生率不能直接比較，且臨床試驗的不良反應發生率亦無法反映臨床實踐 中的實際發生率。 安全性特征總結 瑞派替尼國外研究的總體安全性特征是基于至少接受1劑瑞派替尼的392例患者 （匯總安全性人群）的匯總數據。兩項臨床研究構成了總體安全性評價的主要基礎：一 項在GIST成人患者中進行的關鍵性III期研究，即研究DCC-2618-03-001（INVICTUS） 和一項在晚期惡性腫瘤成人患者中進行的開放性、首次人體研究（研究DCC-2618-01- 001)。 在雙盲、隨機（2:1)、安慰劑對照的I期研究（INVICTUS）中，129例診斷為晚 期GIST且既往接受過至少3個獲批藥物治療失敗的受試者被隨機分配至瑞派替尼組 (n=85）或安慰劑組(n=44)。INVICTUS研究雙盲期瑞派替尼的中位治療持續時間為 5.49個月。在1期研究DCC-2618-01-001中，共入組277例晚期惡性腫瘤患者，其中 218例患者接受了1I期推薦劑量150mg每日一次治療。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者最常見的不良反應（> 25％）為疲乏（51.0％)、脫發（50.8％)、惡心（39.8％)、肌痛（37.8％）、便秘(37.2％)、 腹瀉（32.7％)、PPES（29.8％)、體重降低(26.5％）和嘔吐(25.8％)。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的不良反應（> 10至<25％）為脂肪酶升高（23.7％)、肌痙攣（23.7％)、關節痛（21.2％)、頭痛（20.7％)、 呼吸困難（20.2％)、高血壓（19.4％)、皮膚干燥（17.6％)、背痛（15.6％)、咳嗽（15.6％)、 血膽紅素升高（14.0％）、外周水腫（13.8％)、低磷血癥（12.2％）、肢體疼痛（12.0％)，瘙癢（11.0％）和脂溢性角化癥（11.0％）。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的3/4級不良 反應（>2％）為脂肪酶升高（14.8％)、貧血（14.0％)、腹痛（8.2％)、高血壓（6.9％)、 疲乏（4.1％)、低磷血癥（4.1％)、嘔吐（2.6％)、呼吸困難(2.0％)、腹瀉（2.0％）和血 膽紅素升高（2.0％)。在接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的嚴重不良反應（>1％） 為貧血（3.8％)、呼吸困難（2.3％)、嘔吐（2.0％)、惡心（1.8％)、疲乏（1.5％)、血膽 紅素升高（1.3％)、便秘(1.0％）和肌無力（1.0％)。 INVICTUS研究的雙盲期是確定不良反應的主要基礎。在INVICTUS中，瑞派替尼 組比安慰劑組發生率至少高5％且比安慰劑組至少高1.5倍的治療中出現的不良事件被 視為藥物不良反應。也在匯總安全性人群（n=392）中對INVICTUS研究中確定的治 療中出現的不良事件進行了評價。根據申辦者的評估，以下事件被認為是藥物不良反應。 根據系統器官類別對其進行分類，使用最合適的MedDRA術語描述某種反應及其同義 詞和相關疾病。 發生率定義為：非常常見（>1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見（≥1/1,000 至<1/100)、罕見（≥1/10,000至<1/1,000)、非常罕見（<1/10,000)、未知（根據現有 數據無法估計)，如表2所示。在每個發生率分組中，不良反應按嚴重性降序排列。 在中國橋接臨床研究（ZL-2307-002）的患者中觀察到的瑞派替尼總體安全性特征與全 球研究（INVICTUS和DCC-2618-01-001)中觀察到的結果相一致。 特定不良反應描述 掌跖紅腫綜合征 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有19例（22.4％) 發生掌跖紅腫綜合征（PPES)，安慰劑組未報告PPES。PPES導致1.2％的患者永久停 藥、3.5％的患者暫停給藥、2.4％的患者降低給藥劑量。所有事件的嚴重程度均為輕度或 中度（1級發生率為58％，2級發生率為42％）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有29.8％發生PPES，其中3級不良反應占0.5％。 首劑間隔時間和事件持續時間的中位數分別為8.1周（范圍：0.3周至112.1周）和24.3 周（范圍：0.9周至191.7周)。 皮膚惡性腫瘤 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有5.9％（所有事 件，不論因果關系）的患者發生皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC)，該事件首次發生的中位時間 為4.6個月（范圍：3.8~6個月）。安慰劑組未報告 cuSCC。 在匯總安全性人群中，392例患者中有8.7％（所有事件，不論因果關系）的患者發 生cuSCC，其中3級不良反應占 0.5％。392例患者中有 0.3％的患者發生黑色素瘤。 高血壓 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有15.3％（所有事 件，不論因果關系）的患者發生高血壓，安慰劑組高血壓發生率為4.7％（所有事件，不論因果關系）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有19.4％發生高血壓，其中3級不良反應占 6.9％。 心力衰竭 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有1.2％（所有事 件，不論因果關系）的患者發生心力衰竭并因此停藥。 在匯總安全性人群中，392例患者中有1.5％發生心力衰竭，其中3級不良反應占 1.0％。 在匯總安全性人群中，392例患者中有299例患者具有基線及至少一次基線后超聲 心動圖檢查，其中有4.0％的患者發生3級左室射血分數降低。

掌跖紅腫綜合征 如發生掌跖紅腫綜合征，應根據嚴重程度，先暫停本品治療，然后以相同劑量或降 低劑量水平重新開始本品治療（見用法用量）。 皮膚惡性腫瘤 在接受瑞派替尼治療的患者中，有皮膚鱗狀細胞癌(cuSCC）和黑色素瘤的報道（見 不良反應）。在開始本品治療前及治療過程中常規進行皮膚檢查，如果發現可疑的皮 膚病變，應于皮膚科門診就診，制定定期的皮膚科訪視計劃，必要時可通過手術切除和 皮膚病理學評價進行管理。如患者從本品的治療中獲益，建議以相同劑量繼續本品治療。 高血壓 規范降壓治療后，經臨床醫師判斷血壓仍存在控制不佳的患者，不得開始本品治療。 在開始本品治療前血壓應得到充分控制。在接受本品治療期間，根據臨床指征監測血壓， 并根據需要開始或調整降壓治療。根據高血壓的嚴重程度，暫停本品治療，然后以相同 劑量水平或降低的劑量水平恢復本品治療或永久停藥（見用法用量）。 心力衰竭 使用本品時觀察到心力衰竭（包括心力衰竭、急性心力衰竭、急性左心室衰竭和舒張功能素亂）。根據臨床指征，在開始本品治療前及治療期間應采用超聲心動圖或 MUGA掃描評估左室射血分數。發生3級或4級左心室收縮功能障礙的患者應永久停 用本品（見用法用量）。尚未在左心室射血分數基線值低于50％的患者中評估本品的 安全性。 傷口愈合并發癥 尚未開展正式研究來評價本品對傷口愈合的影響。接受抑制血管內皮生長因子 （VEGF）信號通路的藥物治療的患者可能會發生傷口愈合受損并發癥。因此，本品可能 存在影響傷口愈合的潛在風險。 小手術前后至少3天以及大手術前后至少5天應暫停本品治療。然后可根據臨床判 斷傷口是否充分愈合，在手術后重新開始本品治療。 胚胎-胎兒毒性 基于動物研究的結果，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風險。孕大鼠和 孕免在器官形成期經口給予瑞派替尼，在大約相當于臨床推薦劑量150mg/天的人體暴 露量（根據曲線下面積（AUC)）時，導致主要與心血管和骨骼系統的解剖結構變化、 胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關的畸形變化。 應將本品可能存在的對胎兒的潛在風險告知孕婦。建議女性在服用本品期間避免妊 娠。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和末次給藥后至少3周內采取有效的 避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶具有生育能力）在本品治療期間和末次給藥后至 少3周內采取有效的避孕措施（見孕婦及哺乳期婦女用藥、藥理毒理。 光毒性 瑞派替尼具有潛在光毒性。鑒于本品的光毒性風險，建議患者避免或盡量減少暴露 于陽光直射、太陽燈和其他來源的紫外線輻射。應指導患者使用防護服（長袖和帽子） 和具有高防曬系數（SPF）的防曬霜等防護措施。 CYP3A抑制劑和誘導劑 本品為CYP3A的底物。本品與強效CYP3A和P-糖蛋白(P-gp）抑制劑伊曲康唑 合并用藥會導致本品血漿暴露量增高（見藥代動力學)。本品與強效CYP3A和P-gp 抑制劑合并給藥時需謹慎。 本品與強效CYP3A誘導劑利福平合并給藥會導致本品血漿暴露量降低。因此，應 避免強效或中效CYP3A誘導劑長期與本品合并給藥（見藥代動力學)。 ─些輔料的重要信息 瑞派替尼片含有乳糖。 伴有半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的 患者不應使用本品。

妊娠期 尚無孕婦使用本品后藥物相關風險的數據。 基于動物研究的發現及本品的作用機制（見藥理毒理，孕婦使用本品可能存在 造成胎兒損傷的潛在風險。孕大鼠和孕免在器官形成期經口給予瑞派替尼，母體暴露量 約等于在臨床推薦劑量150mg的人體暴露量，導致主要與心血管和骨骼系統的解剖結 構變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關的畸形變化（見動物數據）。妊娠期婦 女禁用本品。 哺乳期 尚未獲得瑞派替尼或其代謝產物是否進入人乳汁或對母乳喂養嬰兒或乳汁分泌產 生影響的相關信息。鑒于母乳喂養的嬰兒可能存在出現嚴重不良反應的潛在風險，建議 女性患者在治療期間及末次給藥后至少3周內停止哺乳。 有生育能力的女性和男性 孕婦使用本品可能存在導致胎兒損傷的潛在風險（見妊娠期）。 開始本品治療前需確認有生育能力的女性患者的妊娠狀態（見妊娠期）。 建議有生育能力的女性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕 措施。 建議伴侶有生育能力的男性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的 避孕措施。 基于動物研究結果，本品可能會損害具有生育能力的男性患者的生育功能（見藥 理毒理。

其他藥物對瑞派替尼的影響 表3包含了影響瑞派替尼藥代動力學的藥物相互作用。 瑞派替尼及其活性代謝物DP-5439主要通過CYP3A4/5清除，是P-gp和乳腺癌耐 藥蛋白（BCRP）的底物。抑酸劑的影響 本品與泮托拉唑（一種質子泵抑制劑）聯合給藥時，瑞派替尼和DP-5439的血漿暴 露量未見具有臨床意義的差異。 藥物轉運體系統 基于體外數據，作為BCRP抑制劑的藥品（例如環孢菌素A、艾曲泊帕）與本品聯用時應謹慎，因為瑞派替尼或DP-5439的血漿濃度可能會增高。 瑞派替尼對其他藥品的影響 CYP亞型選擇性底物 體外研究表明瑞派替尼可能會抑制CYP2C8。本品與CYP2C8底物（如瑞格列奈、 紫杉醇）聯合使用時應謹慎，因為聯合給藥可能導致CYP2C8底物的暴露量增高。 尚不清楚抑制腸道中CYP3A4和全身性CYP3A4誘導的體內凈效應。建議瑞派替 尼與治療窗較窄的敏感CYP3A4底物（例如環孢菌素、他克莫司）或主要在腸道中代謝 的CYP3A4底物（例如咪達唑侖）聯合給藥時應謹慎。 瑞派替尼和DP-5439在體外誘導CYP2B6。瑞派替尼與治療指數較窄的CYP2B6底 物（例如依非韋倫）聯合給藥可能導致其有效性喪失。 瑞派替尼和DP-5439在體外下調CYP1A2。瑞派替尼與治療指數較窄的CYP1A2 底物（例如替扎尼定）聯合給藥可能導致濃度增高，建議進行監測。 尚不清楚瑞派替尼是否會降低全身作用激素避孕藥的有效性，因此使用全身作用激 素避孕藥的女性應增加屏障法。 藥物轉運體系統 體外研究表明瑞派替尼是P-gp和BCRP的抑制劑。DP-5439是P-gp和BCRP的底 物。DP-5439是BCRP和多藥及毒素蛋白1（MATE-1）的抑制劑。 治療指數較窄的P-gp底物的藥品（例如地高辛、達比加群酯）與本品聯用時應謹 慎，因為這些底物的血漿濃度可能會增高。 本品與BCRP底物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺吡啶和伊立替康）和MATE-1底物（如 二甲雙胍）聯用時應謹慎，因為本品與BCRP和MATE-1底物聯合給藥可能導致其暴 露量增高。尚未開展BCRP或MATE-1底物的臨床研究。

INVICTUS 研究 共隨機入組129例患者，其中85例進入瑞派替尼組，44例進入安慰劑組。 INVICTUS研究的意向性治療（ITT）人群中，患者基線特征包括中位年齡為60歲 (范圍：29~83歲），其中39％的患者年齡>65歲；57％的患者為男性；75％的患者為白 種人：92％的患者的ECOG體能狀態評分為0分或1分。有63％的患者接受過3種既 往治療，37％的患者接受過>4種既往治療。在開放標簽期間，安慰劑組中有66％的患 者出現疾病進展后交叉至瑞派替尼組接受治療。 在主要分析時（數據截止日期2019年5月31日），在INVICTUS研究中比較了瑞 派替尼與安慰劑。瑞派替尼在所有評估的患者亞組中均顯示了PFS獲益。瑞派替尼組 BICR確定的中位PFS（月）（95％CI)為6.3（4.6，6.9)，安慰劑組為1.0（0.9，1.7)， HR（95％ CI)為0.15 （0.09，0.25)，p值<0.0001。瑞派替尼的次要終點ORR（％) 為9.4（4.2,18)，安慰劑為0（0，8)，p值為0.0504，無統計學意義。瑞派替尼的中位 OS（月）（95％CI）為15.1(12.3, 15.1), 安慰劑為6.6（4.1, 11.6)，標稱p值為0.0004。 由于ORR和OS次要終點的序貫檢驗程序，未評價OS的統計學顯著性。 最近數據截止日期（2020年8月10日）的PFS、ORR和OS結果見表4、圖1和 圖2?；谀挲g、性別、地區、ECOG狀態和既往治療線數的亞組間PFS結果相似。 ZL-2307-002研究 瑞派替尼在中國GIST患者的有效性評估主要來自于ZL-2307-002研究，這是一項 單臂、開放、多中心ⅡI期臨床研究。入組人群為既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼和其他 至少一種靶向藥物治療的不可切除、局部晚期或轉移性GIST患者。所有患者接受瑞派 替尼150mg，每日一次，口服，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。腫瘤評估為前4 個月每28天進行一次，之后每56天進行一次。主要療效指標為盲態獨立中心審查（BICR) 根據改良RECISTv1.1評估的無進展生存期（PFS)，其中，淋巴結和骨病灶不作為靶病 灶，在已存在的腫瘤中逐漸形成的新腫瘤結節必須滿足特定標準才視為明確的進展證據 其他的療效指標包括由BICR評估的客觀緩解率（ORR)。 ZL-2307-002研究共入組39例患者。 ZL-2307-002研究的全分析集（FAS）人群中，患者基線特征包括中位年齡為55歲 （范圍：37~74歲），其中18％的患者年齡≥65歲；69％的患者為男性；90％的患者的ECOG 體能狀態評分為0分或1分。有85％的患者接受過3種既往治療，15％的患者接受過≥4 種既往治療。 ZL-2307-002研究有效性分析集（EAS)人群的有效性結果總結見表5。 表5:ZL-2307-002研究的有效性結果-有效性分析集(EAS)

藥理作用 瑞派替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KIT原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT) 和血小板衍化生長因子受體A（PDGFRA）激酶，包括野生型、原發性和繼發性突變。 瑞派替尼在體外還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF。 毒理研究 遺傳毒性 瑞派替尼Ames試驗、體外人淋巴細胞微核試驗、大鼠體內骨髓微核試驗及體內彗 星試驗結果均為陰性。 生殖毒性 瑞派替尼未進行雄性動物專門的生育力試驗。在重復給藥毒性研究中可見雄性生殖 器官變化，包括≥30mg/kg/天劑量下（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）雄性大鼠 中發現翠丸退化和附睪細胞碎片。 在胚胎-胎仔發育研究中，大鼠在器官發生期每日一次給予瑞派替尼，20mg/kg/天 劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）可致與心血管和骨骼系統相關的畸形， 包括食管后主動脈弓和食管后鎖骨下動脈中斷，枕外骨與第一頸椎融合、肋骨分支和融 合，頸椎、胸椎、尾椎和骶椎的異常，前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天劑量下還可見 解剖結構變異發生率增加，包括：頸動脈、鎖骨下動脈起源、鎖骨下動脈異位，無名動 脈缺失或延長，肋骨畸形和結節狀，椎骨中心二分體、不完全骨化或未骨化，椎弓小或 畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化減少。 在一項免器官發生期給藥的胚胎-胎仔發育探索研究中，瑞派替尼150mg/kg劑量 (約為150mg推薦劑量人暴露量的3.5倍）下致全部流產。在40mg/kg劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的2.1倍）下，毒性包括著床后丟失百分比增加及胎仔體重降低。

中國病人的藥代動力學參數 在表6中總結了中國研究ZL-2307-002所獲得的基于15例密集采樣的GIST病人 中瑞派替尼及其同等活性代謝產物（DP-5439）的藥代動力學參數。 特殊人群 根據年齡（19至87歲)、性別、人種（白種人、黑人和亞洲人)、體重（39至138 千克）、腫瘤類型（GIST或其他實體瘤)、既往胃切除術、輕度至中度腎功能損害（CLcr 30至<90mL/min，根據Cockcroft-Gault法評估），未觀察到瑞派替尼藥代動力學存在 有臨床意義的差異。基于群體藥代動力學分析，不建議對輕度至中度腎功能損害患者進 行劑量調整。重度腎功能損害（CLcr為15至29mL/min）對瑞派替尼藥代動力學的影 響尚屬不知。 肝功能損害患者 在一項臨床試驗(研究DCC-2618-01-004）中研究了不同程度肝功能損害（根據Child- Pugh分級定義）對瑞派替尼和DP-5439藥代動力學的影響。在輕度肝功能損害受試者 中，瑞派替尼或DP-5439的藥代動力學未受到影響。在中度肝功能損害受試者中，與匹 配的健康受試者相比，瑞派替尼的AUCo-la增加約99％，而Cmax無變化，瑞派替尼和 DP-5439的總AUCo-las增加約51％。在重度肝功能損害受試者中，與匹配的健康受試者 相比，瑞派替尼的AUCo-tlas增加約163％，Cmax降低約24％，瑞派替尼和DP-5439的總 AUCo-last增加約37％?；谌鹋商婺岬囊阎踩蕴卣?，觀察到的瑞派替尼暴露量增加 幅度不太可能具有臨床意義。 未結合瑞派替尼和DP-5439的分數具有高度變異性，蛋白結合率與肝功能損害程度 之間沒有明顯的趨勢。 在輕度（Child-PughA級)、中度（Child-Pugh B級)或重度（Child-Pugh C級）肝 功能損害患者中，不建議進行劑量調整。 藥物相互作用研究 臨床研究及基于模型的預測 強效CYP3A抑制劑：瑞派替尼與伊曲康唑(強效CYP3A抑制劑并且也是P-gp抑制劑) 合并用藥可使瑞派替尼的Cmax增加36％，AUCo∞增加99％同時使代謝物DP-5439的 AUCo-。增加99％而對其Cmax無影響。 強效CYP3A誘導劑：瑞派替尼與利福平（強效CYP3A誘導劑）合并用藥可使瑞派替 尼Cmax降低 18％，使AUCo-降低61％，同時使代謝物DP-5439Cmax增加37％，AUCo 降低57％。 中效CYP3A誘導劑：瑞派替尼與依非韋倫（中效CYP3A誘導劑）合并給藥可預見使 瑞派替尼的Cmax降低24％，AUCo-=降低56％。