口服。可在飯前或飯后服用。
除非有明確禁忌，應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每次75～100mg，每日1次。
急性冠脈綜合征患者：
替格瑞洛片起始劑量為單次負(fù)荷量180mg(90mg×2片)，然后維持給藥，維持劑量為每次1片(90mg)，每日兩次，推薦維持治療12個(gè)月。除非有臨床指征需要中止替格瑞洛片治療(見[臨床試驗(yàn)])。
有心肌梗死病史的患者：
有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見臨床試驗(yàn)PEGASUS研究)的患者，當(dāng)患者需要長期治療時(shí)，推薦給藥劑量為60mg每日2次。對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者，在用替格瑞洛片90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑治療1年后，可立即開始給予替格瑞洛片60mg每日2次持續(xù)治療。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受體抑制劑后1年內(nèi)開始替格瑞洛片治療。服用替格瑞洛片超過三年的療效和安全性數(shù)據(jù)尚有限。
治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片(患者的下一個(gè)劑量)。
如果將其它抗血小板藥物更換為替格瑞洛，應(yīng)在其它抗血小板藥物最后一次給藥后24小時(shí)給予首劑替格瑞洛片。
對(duì)于無法整片吞服的患者，可將替格瑞洛片碾碎成細(xì)粉末，并用半杯水與之混合，立即飲服。之后再用半杯水清洗杯子，飲服杯中所有內(nèi)容物。此混合物還可以通過鼻胃管(CH8或更大型號(hào))進(jìn)行給藥，但給藥后必須用水沖洗鼻胃管。
特殊人群
兒童患者：
替格瑞洛在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定，沒有研究數(shù)據(jù)。
老年患者：
無需調(diào)整劑量。
腎功能損害：
腎功能損害患者無需調(diào)整劑量(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。尚無替格瑞洛片用于腎透析患者的相關(guān)信息，這些患者不推薦應(yīng)用替格瑞洛。
肝功能損害：
尚未在重度肝損害患者對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究，因此，替格瑞洛片禁用于重度肝損害患者。在中度肝功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整，但替格瑞洛用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。

兩項(xiàng)大規(guī)模3期研究(PLATO和PEGASUS)評(píng)估了替格瑞洛的安全性，這兩項(xiàng)試驗(yàn)納入了39,000多例患者。
PLATO研究中，替格瑞洛治療患者因不良事件停藥的發(fā)生率高于氯吡格雷(7.4％和5.4％)。PEGASUS研究中，與阿司匹林單藥治療的患者相比，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者因不良事件而停藥的發(fā)生率更高(替格瑞洛60mg聯(lián)用阿司匹林組16.1％，阿司匹林單藥治療組8.5％)。替格瑞洛治療患者中的最常報(bào)告不良反應(yīng)為出血和呼吸困難(見[注意事項(xiàng)])。
不良反應(yīng)總結(jié)列表
臨床研究中及上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告了以下不良反應(yīng)(表1)。
不良反應(yīng)按照藥事管理用醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出。在每個(gè)SOC中，藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排列，發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100,＜1/10)、偶見(≥1/1000,＜1/100)、罕見(≥1/10,000,＜1/1000)，十分罕見(＜1/10,000)，未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。
表1.按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類(SOC)歸類的不良反應(yīng)
a如，膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌出血。
b如，瘀傷傾向增加、自發(fā)性血腫、出血素質(zhì)。
c在上市后經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)
d發(fā)生頻率來源于實(shí)驗(yàn)室觀察(尿酸水平自基線的低于正常值或在正常值范圍內(nèi)升高至＞正常值上限。肌酐自基線升高＞50％。)，而非原始不良事件報(bào)告頻率。
e如，結(jié)膜、視網(wǎng)膜、眼內(nèi)出血。
f如，鼻衄、咯血。
g如，牙齦出血、直腸出血、胃潰瘍出血。
h如，瘀斑、皮膚出血、瘀點(diǎn)。
i如，關(guān)節(jié)血腫、肌肉出血。
j如，血尿、膀胱炎出血。
k如，陰道出血、血性精液、絕經(jīng)后出血。
l如，挫傷、外傷血腫、外傷出血
對(duì)特定不良反應(yīng)的說明
出血：
在PLATO研究中出血事件的總體結(jié)果如圖1和表2所示。
圖1.至第一次出現(xiàn)PLATO定義的‘總體主要’出血事件時(shí)間的Kaplan Meier評(píng)估
PLATO研究中出血率的總體結(jié)果如表2。
表2.各治療組在12個(gè)月時(shí)出血率的Kaplan-Meier估計(jì)(PLATO)
出血分類定義：
主要致命/危及生命的出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降＞50g/L或輸注的紅細(xì)胞單位≥4，或致命出血、或顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)。
其它主要出血事件：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L，或因出血而輸血2～3個(gè)單位，或顯著功能喪失。
次要出血：需要醫(yī)藥干預(yù)以停止或治療出血。
TIMI主要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降(大于50g/L)或顱內(nèi)出血。
TIMI次要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L。
*p-值根據(jù)以治療組為唯一解釋變量的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算。
替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要 次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例(0.2％)，氯吡格雷組有23例(0.3％)。
年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史(包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處于這些亞類出血的風(fēng)險(xiǎn)中。
CABG相關(guān)出血：在PLATO研究中，1584例(隊(duì)列的12％)患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)，其中有42％發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個(gè)治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。
非-CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要 次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組(表2)。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率(2.9％)高于氯吡格雷組(1.2％；p＜0.001)。
顱內(nèi)出血：替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量(26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％)多于氯吡格雷組(n=14例次出血，0.2％)，其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。
PEGASUS研究中的出血結(jié)果：
PEGASUS研究中出血事件的總體結(jié)果見表3。
表3.總體出血事件分析，各治療組在36個(gè)月時(shí)Kaplan-Meier估計(jì)值(PEGASUS)
出血分類定義：
TIMI主要出血：致命性出血、或任何顱內(nèi)出血、或臨床明顯出血體征伴血紅蛋白(Hgb)降低≥50g/L，或當(dāng)Hgb不可得時(shí)血細(xì)胞壓積(Hct)降低15％。
致命性出血：直接導(dǎo)致7天內(nèi)死亡的出血事件。
ICH：顱內(nèi)出血。
其他TIMI主要出血：非致命性且非顱內(nèi)出血TIMI主要出血。
TIMI次要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L。
TIMI需就醫(yī)出血：需要干預(yù)或?qū)е伦≡夯虼偈乖u(píng)估。
PLATO主要致命性/危及生命的出血：致命性出血、或任何顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或伴低血容量休克或需加壓劑/強(qiáng)心劑或手術(shù)的重度低血壓、或伴臨床明顯的血紅蛋白降低＞50g/L或輸血≥4個(gè)紅細(xì)胞單位。
其他PLATO主要出血：顯著功能喪失、或伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L、或輸血2-3個(gè)紅細(xì)胞單位。
PLATO次要出血：需要醫(yī)藥干預(yù)以止血或治療出血。
在PEGASUS中，替格瑞洛60mg每日兩次組中TIMI主要出血事件的發(fā)生率高于阿司匹林單藥治療組。與阿司匹林單藥治療組相比，未觀察到致命性出血的出血風(fēng)險(xiǎn)升高，僅觀察到顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)輕微升高。本研究中致命性出血事件較少，替格瑞洛60mg治療組中11例(0.3％)，阿司匹林單藥治療組中12例(0.3％)。替格瑞洛60mg治療患者中觀察到TIMI主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于胃腸道SOC事件引起其他TIMI主要出血的發(fā)生頻率更高。
在TIMI主要或次要出血、PLATO主要出血和PLATO主要或次要出血類別中，出血增加模式與TIMI主要出血事件類似(見表5)。與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛60mg治療患者中因出血而中止治療的事件更常見(分別為1.5％和6.2％)。這些出血中的大部分嚴(yán)重程度較低(分類為TIMI需就醫(yī)出血)，如：鼻衄、瘀傷和血腫。
多個(gè)預(yù)定義亞組(例如：按年齡、性別、體重、人種、地理區(qū)域、合并癥、合并治療以及病史劃分)之間，替格瑞洛60mg治療患者在TIMI主要出血、TIMI主要或次要出血以及PLATO主要出血事件方面的出血特征一致。
顱內(nèi)出血：替格瑞洛60mg和阿司匹林單藥治療組中報(bào)告的自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率相似(兩個(gè)治療組中均n=13，0.2％)。與阿司匹林單藥治療組相比(n=10,0.1％)，替格瑞洛60mg治療組(n=15,0.2％)中創(chuàng)傷性和手術(shù)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率略有增加。替格瑞洛60mg組中有6例致命性顱內(nèi)出血，阿司匹林單藥治療組中有5例致命性顱內(nèi)出血。鑒于研究人群的顯著合并癥和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，兩治療組中的顱內(nèi)出血發(fā)生率均較低。
呼吸困難:
應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難(感覺呼吸急促)的報(bào)告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)(包括呼吸困難、靜息時(shí)呼吸困難、勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難)。研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴(yán)重不良反應(yīng)(替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％)。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。
與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/(慢性阻塞性肺病)COPD患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難(替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％)和嚴(yán)重呼吸困難(替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％)的風(fēng)險(xiǎn)加大。在絕對(duì)值方面，該組的風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO人群的風(fēng)險(xiǎn)。
這些呼吸困難事件中約有30％在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報(bào)告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)。替格瑞洛對(duì)肺功能檢查無影響。
PEGASUS中，14.2％服用替格瑞洛60mg每日兩次的患者和5.5％服用阿司匹林單藥的患者報(bào)告了呼吸困難。和PLATO研究一樣，最常報(bào)告的呼吸困難嚴(yán)重程度為輕至中度(見[注意事項(xiàng)])。被報(bào)告呼吸困難的患者趨向于老年人，并且基線時(shí)有相對(duì)頻繁的呼吸困難、COPD、哮喘。
實(shí)驗(yàn)室檢查
血清肌酐：
PLATO研究中，接受替格瑞洛90mg治療患者觀察到7.4％的血清肌酐水平升高＞50％，相比之下，5.9％氯吡格雷治療患者的血清肌酐水平升高＞50％。這種升高一般不會(huì)隨著治療持續(xù)而進(jìn)展，通常隨著治療繼續(xù)而降低。即便在那些治療中升幅最大的人當(dāng)中，停藥后也觀察到逆轉(zhuǎn)的證據(jù)。PLATO研究治療組中腎臟相關(guān)的嚴(yán)重不良事件未出現(xiàn)差異，例如急性腎衰竭、慢性腎衰竭、中毒性腎病或少尿。
PEGASUS研究中，約4％替格瑞洛60mg治療患者的血清肌酐水平升高＞50％，與阿司匹林單藥治療患者比例相似。替格瑞洛治療組和阿司匹林單藥治療組中，腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率相似(不論年齡和基線腎功能情況如何)。
尿酸升高：在PLATO研究中，接受替格瑞洛治療的患者中有22％的患者血清尿酸水平升高至超過正常值上限，而接受氯吡格雷治療的患者中有13％出現(xiàn)此情況。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組的相應(yīng)百分比分別為9.1％,8.8％以及5.5％。替格瑞洛治療組平均血清尿酸水平升高約15％，氯吡格雷組約升高7.5％，停止治療后，替格瑞洛組降低約7％，但氯吡格雷組未發(fā)生降低。在PEGASUS研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛90mg和60mg組的平均血清尿酸水平出現(xiàn)可逆性升高，升高幅度分別為6.3％和5.6％，與之相比，安慰劑組則降低1.5％。在PLATO中，替格瑞洛組與氯吡格雷組的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生頻率分別為0.2％和0.1％。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相應(yīng)頻率分別為1.6％、1.5％以及1.1％。
心動(dòng)過緩：
在PLATO的一項(xiàng)納入約3000例患者的Holter亞組研究中，急性期替格瑞洛治療組發(fā)生室性間歇的患者(6.0％)多于氯吡格雷(3.5％)治療組；急性期結(jié)束后1個(gè)月，發(fā)生率分別為2.2％和1.6％。PLATO和PEGASUS研究排除了心動(dòng)過緩不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(例如，患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者)。PLATO研究中，替格瑞洛90mg治療組和氯吡格雷治療組分別有1.7％和1.5％患者報(bào)告了暈厥、先兆暈厥和意識(shí)喪失。PEGASUS研究中，替格瑞洛60mg治療組和阿司匹林單藥治療組分別有1.2％和0.9％患者報(bào)告了暈厥。

出血風(fēng)險(xiǎn)
應(yīng)權(quán)衡替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：
?有出血傾向(例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血)的患者慎用替格瑞洛。有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、重度肝損害的患者禁用替格瑞洛。
?在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品(例如：用非甾體抗炎藥(NSAIDS)、口服抗凝血藥和/或纖溶劑)的患者，慎用替格瑞洛。
目前尚無有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒有作用。
抗纖維蛋白溶解療法(氨基己酸或氨甲環(huán)酸)和/或重組因子Ⅶa療法可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
手術(shù)：
應(yīng)建議每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告知醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。
肝功能損害：
中度肝功能損害患者中替格瑞洛用藥經(jīng)驗(yàn)有限，建議謹(jǐn)慎用藥。重度肝功能損害患者禁忌使用替格瑞洛(見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
處于心動(dòng)過緩事件危險(xiǎn)中的患者：
由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究中，均排除了心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者(例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者)。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此應(yīng)慎用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過緩的藥物(例如96％β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4％地高辛)合用后，未觀察到具有臨床意義的不良反應(yīng)。
PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇≥3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭(CHF)患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況(包括暈厥和起搏器植入術(shù))相關(guān)的不良臨床結(jié)果。
呼吸困難：
替格瑞洛治療的患者中報(bào)告有呼吸困難，通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止替格瑞洛片治療。(見[不良反應(yīng)])
在PLATO試驗(yàn)的亞組研究中，對(duì)199例患者(無論是否報(bào)告有呼吸困難)進(jìn)行了肺功能檢查。在治療1個(gè)月或至少6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)對(duì)肺功能的不良影響。
肌酐水平升高：
在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。在ACS患者中，建議應(yīng)根據(jù)常規(guī)臨床實(shí)踐檢查腎功能，在替格瑞洛治療1個(gè)月后進(jìn)行檢查，應(yīng)特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受血管緊張素受體阻斷(ARB)合并治療的患者。
血尿酸增加：
替格瑞洛治療期間可能出現(xiàn)高尿酸血癥。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
早期停藥：
由于患者的基礎(chǔ)疾病，早期停用任何抗血小板藥物包括替格瑞洛，可導(dǎo)致心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。
其它：
基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量＞100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥(見[臨床試驗(yàn)])。
應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加(見[藥物相互作用])。
不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。
不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加(見[藥物相互作用])。
不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。
在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。
尚無替格瑞洛與維拉帕米、奎尼丁等強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：
目前還無替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無影響或只具有微小的影響。
替格瑞洛治療期間報(bào)告了頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

替格瑞洛主要為CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制劑。替格瑞洛還是一種糖蛋白(P-gp)底物和一種弱的P-gp抑制劑，并且可能會(huì)增加P-gp底物的暴露量。
其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響：
經(jīng)CYP3A4代謝的藥品
CYP3A抑制劑：
? CYP3A4強(qiáng)效抑制劑-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％；預(yù)期其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑(克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)也會(huì)有相似的影響，因此應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A強(qiáng)效抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等)聯(lián)合使用(見[禁忌]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
? CYP3A4中度抑制劑-地爾硫卓與替格瑞洛合用會(huì)使替格瑞洛的Cmax增加69％，AUC增加至原來的2.7倍，而使活性代謝產(chǎn)物的Cmax下降38％，AUC不變。替格瑞洛對(duì)地爾硫卓的血藥濃度水平無影響。其他CYP3A4中度抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素和氟康唑)預(yù)期會(huì)有相似的影響，可與替格瑞洛合用。
CYP3A誘導(dǎo)劑：
合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合并用藥可能會(huì)降低替格瑞洛的暴露量與療效，因此，不鼓勵(lì)將這些藥物與替格瑞洛合并使用。
阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。
環(huán)孢霉素(P-gp及CYP3A抑制劑)
合并使用環(huán)孢霉素(600mg)和替格瑞洛，可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.3倍和2.8倍。合用環(huán)孢霉素后，替格瑞洛活性代謝物的AUC升高了32％、Cmax降低15％。
尚無替格瑞洛與其它強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑(例如維拉帕米、奎尼丁)聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[注意事項(xiàng)])。
其它：
臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。如出現(xiàn)臨床指征，對(duì)于可改變止血效果的藥物，與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
在每日大量飲用葡萄柚汁(3x200ml)后，觀察到替格瑞洛的暴露量增加2倍，對(duì)于大多數(shù)患者而言，預(yù)期此種程度的暴露量增加并不具有臨床意義。
替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響：
由CYP3A4代謝的藥物
? 辛伐他汀：因?yàn)橥ㄟ^CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、AUC增加52％，有些患者會(huì)增加至2～3倍。替格瑞洛與劑量超過40mg/日的辛伐他汀合并給藥可引發(fā)辛伐他汀不良反應(yīng)，應(yīng)與潛在獲益之間進(jìn)行權(quán)衡。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響，但預(yù)期對(duì)其他他汀類藥物無臨床顯著性影響。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。
? 阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類似增加。考慮這些增加沒有臨床顯著意義。
? 不能排除對(duì)其他CYP3A4代謝他汀類藥物也有相似的影響。PLATO研究中替格瑞洛組患者接受了很多他汀類藥物，其中93％的PLATO隊(duì)列未出現(xiàn)與他汀類藥物安全性有關(guān)的擔(dān)憂。
替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑。不建議替格瑞洛與治療指數(shù)狹窄的CYP3A4底物(即西沙必利或麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加(見[注意事項(xiàng)])。
通過CYP2C9代謝的藥物：
替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)的代謝。
口服避孕藥
替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時(shí)會(huì)使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會(huì)改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
P-gp底物(包括地高辛、環(huán)孢霉素)
替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。替格瑞洛聯(lián)合用藥還會(huì)使地高辛平均谷濃度升高約30％，一些個(gè)體最大可升高至原來的兩倍。在地高辛存在下，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC未受影響。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物(如地高辛)聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。
替格瑞洛對(duì)環(huán)孢霉素的血漿水平無影響。尚未研究替格瑞洛對(duì)其它P-gp底物的影響。
已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物：
由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動(dòng)過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。但在PLATO試驗(yàn)中，與一種或多種已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物(例如，96％β-阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛)合用時(shí)，未觀察到有臨床意義的不良事件發(fā)生。
與其它藥物聯(lián)合治療：
在臨床研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpⅡb/Ⅲa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。
替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)、活化凝血時(shí)間(ACT)或Xa因子含量測(cè)定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常(如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭)，因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

急性冠脈綜合征(ACS)和心肌梗死后二級(jí)預(yù)防。
?PLATO研究(急性冠狀動(dòng)脈綜合征)：
替格瑞洛臨床療效證據(jù)源自PLATO研究，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中比較替格瑞洛(N=9333)和氯吡格雷(N=9291)的療效，兩個(gè)藥物均是與阿司匹林及其他標(biāo)準(zhǔn)治療藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥治療。患者接受至少6個(gè)月最多直至12個(gè)月治療。即使是已中止用藥的病例，研究終點(diǎn)在研究完成時(shí)獲得。
對(duì)于最近在24小時(shí)內(nèi)有胸痛或癥狀發(fā)作的患者，隨機(jī)分配至替格瑞洛或氯吡格雷治療組。對(duì)于已經(jīng)接受氯吡格雷治療的患者，可入選并隨機(jī)分配至任一研究治療組。無論是擬采用藥物或介入治療的ACS患者均可以入選，但是患者的隨機(jī)并不取決于將要采取的治療方式。氯吡格雷組受試者如果在隨機(jī)前未接受過氯吡格雷治療，則給予氯吡格雷初始負(fù)荷劑量為300mg。對(duì)于進(jìn)行PCI治療的患者，可根據(jù)研究者決定額外接受氯吡格雷300mg劑量治療。所有隨機(jī)分入替格瑞洛組的受試者均接受180mg負(fù)荷劑量治療，隨后接受90mg每日兩次維持劑量的治療。推薦阿司匹林合并用藥的負(fù)荷劑量為160～500mg，推薦阿司匹林的維持劑量為每日75～100mg，但可根據(jù)本地具體情況增加阿司匹林的維持劑量。
因?yàn)樘娓袢鹇褰?jīng)CYP3A酶代謝，研究方案建議在兩個(gè)研究治療組中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大劑量不超過40mg。因出血風(fēng)險(xiǎn)增加，研究排除了過去6個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)顱內(nèi)出血、胃腸道出血或存在其它可誘發(fā)出血因素的患者。
PLATO研究的患者主要為男性(72％)和高加索人(92％)，約43％患者＞65歲，15％患者＞75歲。
研究主要終點(diǎn)為首次心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)(無癥狀MI除外)或非致命性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。其中各項(xiàng)組成部分作為次要終點(diǎn)被評(píng)估。
研究藥物中位暴露時(shí)間為277天，約半數(shù)患者研究前接受氯吡格雷治療，約99％患者在PLATO研究期間接受一定時(shí)間的阿司匹林治療。基線時(shí)約35％患者正在接受他汀類藥物治療，93％患者在PLATO研究期間接受一定時(shí)間的他汀類藥物治療。
主要復(fù)合終點(diǎn)、主要終點(diǎn)各組成部分的結(jié)果見表4，各次要終點(diǎn)的分析以心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)以及卒中和全因死亡率的方式給出。
表4.PLATO研究中發(fā)生事件的患者分析(KM％)
a任意時(shí)間首次發(fā)生的特定事件
b包括出現(xiàn)其他非致命性事件或死亡的患者
兩治療組間復(fù)合終點(diǎn)的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，兩者作為次要終點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但卒中沒有顯著的差別。對(duì)于全因死亡的獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p=0.0003)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.78。
PLATO研究期間置入任意支架的11289例PCI患者中，替格瑞洛組支架置入術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)(判定為“確定”的達(dá)1.3％)低于氯吡格雷組(1.9％)(HR 0.67，95％CI 0.50～0.91；p=0.0091)，藥物洗脫支架組和金屬裸支架組的結(jié)果相似。
在整個(gè)研究中，至首次心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中主要復(fù)合終點(diǎn)時(shí)間的Kaplan-Meier曲線圖，見圖2。
圖2.PLATO研究中至首次心血管死亡、心肌梗死或卒中的時(shí)間
曲線在30天時(shí)開始分離(RRR 12％)，而且在整個(gè)12個(gè)月的治療期間，一直保持著分離狀態(tài)。
研究了廣泛的人口學(xué)、基線合并用藥和其他不同治療方法對(duì)結(jié)果的作用，大部分研究結(jié)果見圖3。對(duì)于這些分析結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵诖罅糠治鼋Y(jié)果中存在偶然性因素。雖然大部分分析結(jié)果顯示的療效與整體結(jié)果相一致，但是有兩個(gè)明顯的例外情況：地域性的差異和阿司匹林維持劑量的顯著影響。這些結(jié)果將在下面內(nèi)容進(jìn)一步討論。
圖3顯示的大部分為基線特征，但部分反映出隨機(jī)化后的測(cè)定結(jié)果(如最終診斷、阿司匹林維持劑量、PCI使用情況)。患者未按初始診斷分層，但是在不穩(wěn)定性心絞痛亞組(隨機(jī)化后測(cè)定)中的療效小于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)亞組的療效。圖3也顯示了基于最終診斷(STEMI、NSTEMI和不穩(wěn)定性心絞痛)的亞組結(jié)果。
與氯吡格雷相比，在UA/NSTEMI和STEMI人群中，替格瑞洛均減少了主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生。因此，替格瑞洛片90mg每日兩次與低劑量阿司匹林聯(lián)合用藥可用于ACS患者(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死[NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI])；包括藥物治療患者和實(shí)施經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者。
圖3.PLATO研究亞組分析
亞組分析
PLATO研究中中國患者亞組的研究結(jié)果：
共納入了416名中國患者，其中209名患者隨機(jī)接受替格瑞洛治療，207名患者隨機(jī)接受氯吡格雷治療。
在中國亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比在心血管死亡、心肌梗死和卒中組成的主要復(fù)合終點(diǎn)的HR=0.77([95％CI 0.42,1.43])，該結(jié)果與顯示替格瑞洛療效更優(yōu)的PLATO總?cè)巳航Y(jié)論大體一致(表5)。
表5.PLATO研究中國亞組的有效性終點(diǎn)——全分析集
*由于該亞組為探索性研究，因此未標(biāo)注p值。
中國亞組研究中的主要出血事件發(fā)生情況見表6。
表6.PLATO研究中中國亞組“總體主要”出血事件——安全性分析集
*由于該亞組為探索性研究，因此未標(biāo)注p值。
與PLATO研究的總體結(jié)果比較，中國亞組的主要出血事件發(fā)生率相對(duì)較低。
在中國亞組中，替格瑞洛組、氯吡格雷組“總體主要出血事件”的發(fā)生率分別為6.8％(14/207)、3.9％(8/203)，主要致命性/危及生命出血事件的發(fā)生率分別為5.3％(11/207)、3.0％(6/203)，數(shù)據(jù)顯示替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率在數(shù)值上高于氯吡格雷組，但是，因病例數(shù)有限，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
Holter亞研究：
為了研究PLATO研究中室性間歇和其它心律失常發(fā)作的發(fā)生，研究者在一組涉及近3000例患者的亞組中進(jìn)行了Holter監(jiān)測(cè)，在這些患者中有2000例患者有ACS急性階段和1個(gè)月后的記錄。關(guān)注的主要變量為≥3秒的室性間歇的發(fā)生率。急性期中替格瑞洛組(6.0％)比氯吡格雷組(3.5％)有更多的患者出現(xiàn)了室性間歇；而在1個(gè)月之后，替格瑞洛組為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。替格瑞洛組患者中，有充血性心力衰竭(CHF)病史的患者在ACS急性期發(fā)生室性間歇頻率的增加更為明顯(9.2％，無CHF病史者為5.4％；氯吡格雷組患者有CHF病史者為4.0％，無CHF病史者為3.6％)。在一個(gè)月時(shí)未發(fā)生此類不平衡：替格瑞洛組有和無CHF病史的患者發(fā)生率分別為2.0％和2.1％，氯吡格雷組分別為3.8％和1.4％。但在此患者人群中未出現(xiàn)與此不平衡情況(包括起搏器植入術(shù))相關(guān)的不良臨床結(jié)果。
PLATO遺傳亞研究：
PLATO研究中，對(duì)10285例患者進(jìn)行了CYP2C19和ABCB1基因檢測(cè)，提供了基因型分組與PLATO結(jié)果之間的關(guān)系。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要心血管事件方面的優(yōu)效性不受患者CYP2C19或ABCB1基因型的顯著影響。與總體PLATO研究相似，無論是CYP2C19或ABCB1的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治療組中總體PLATO主要出血無差異。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組非CABG的PLATO主要出血在攜帶1個(gè)或多個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因的患者中增加，但在無功能缺失等位基因的患者與氯吡格雷組相似。
聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點(diǎn)
聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、心肌梗死、卒中或PLATO定義‘總體主要’出血)顯示，與氯吡格雷相比，在ACS事件后的12月內(nèi)，替格瑞洛療效的獲益未因主要出血事件(ARR 1.4％,RRR 8％,HR 0.92;p=0.0257)而抵消。
PEGASUS研究：
PEGASUS TIMI-54研究為一項(xiàng)在21162例患者中進(jìn)行的事件驅(qū)動(dòng)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、國際多中心研究，在有心肌梗死病史且伴有至少一種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素的患者中，比較兩種劑量替格瑞洛(90mg每日兩次或60mg每日兩次)聯(lián)合低劑量ASA(75至-150mg)與ASA單藥治療預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的效果。
年齡≥50歲、隨機(jī)分組前1至3年具有心肌梗死病史且至少有以下一種動(dòng)脈硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素的患者符合入組要求：年齡≥65歲、需要藥物治療的糖尿病、既往心肌梗死復(fù)發(fā)、多血管冠狀動(dòng)脈疾病證據(jù)或慢性非終末期腎功能不全。
以下患者不符合入組要求：研究期間計(jì)劃使用P2Y12受體拮抗劑、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑或抗凝血?jiǎng)┲委煹幕颊撸换加谐鲅约膊』蚓哂腥毖宰渲谢蝻B內(nèi)出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱內(nèi)血管異常病史的患者；前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道出血或前30天內(nèi)實(shí)施大手術(shù)的患者。
圖4–心血管死亡、心肌梗死和卒中主要臨床復(fù)合終點(diǎn)的分析(PEGASUS)
表7-主要和次要療效終點(diǎn)分析(PEGASUS)
使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分別計(jì)算了替格瑞洛相較于阿司匹林單藥治療時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)比和p值，模型中將治療組作為唯一的解釋變量。KM百分比為36個(gè)月時(shí)的計(jì)算值。
注意：心血管死亡、MI和卒中組成的首例事件數(shù)為各組成部分首例事件的實(shí)際數(shù)量，不等于復(fù)合終點(diǎn)的事件數(shù)。
CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比；KM=Kaplan-Meier；N=患者數(shù)。
替格瑞洛60mg每日兩次和90mg每日兩次治療方案聯(lián)用阿司匹林在預(yù)防動(dòng)脈硬化血栓形成事件(復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、MI以及卒中)方面均優(yōu)于阿司匹林單藥治療，在整個(gè)研究期間具有一致的治療效果(替格瑞洛60mg組：RRR為16％，ARR為1.27％；替格瑞洛90mg組：RRR為15％，ARR為1.19％)。
雖然替格瑞洛60mg和90mg的療效相似，但有證據(jù)表明涉及到出血和呼吸困難風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，較低劑量的耐受性和安全性更好。因此，建議在有心肌梗死病史(1年以上)且具有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險(xiǎn)的的患者中，給予替格瑞洛片60mg每日兩次與阿司匹林合用，用于預(yù)防動(dòng)脈硬化血栓形成事件(心血管死亡、心肌梗死以及卒中)。
相對(duì)于單用阿司匹林，替格瑞洛60mg每日兩次顯著減少了主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、MI以及卒中)。各組份對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)的減少均具有一定的影響(心血管死亡：RRR為17％；MI：RRR為16％；卒中：RRR為25％)。
1～360天(17％ RRR)和361天以后(16％ RRR)的復(fù)合終點(diǎn)RRR相似。用藥時(shí)間超過3年的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。
心肌梗死后臨床表現(xiàn)穩(wěn)定超過2年的患者或停止使用ADP受體抑制劑治療超過1年的患者，每天兩次服用替格瑞洛60mg，沒有獲益(心血管死亡、心肌梗死以及卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)事件沒有降低，而且會(huì)增加主要出血)。
由于出血和呼吸困難，60mg替格瑞洛的終止治療率在75歲以上患者中(42％)高于年輕患者(23-31％)，75歲以上患者比安慰劑組高10％(分別為42％和29％)。
亞組分析
Pegasus研究中國患者亞組的研究結(jié)果：
共隨機(jī)化383名中國患者，其中127名患者接受替格瑞洛90mg治療，129名患者接受替格瑞洛60mg治療，127名患者接受安慰劑。
在中國亞組，對(duì)于主要變量，即心血管死亡，MI和卒中復(fù)合終點(diǎn)，相比于安慰劑替格瑞洛90mg組HR為0.54(95％CI 0.20,1.45)，替格瑞洛60mg組HR為0.70(95％CI 0.28,1.75)(見表8)。基于PEGASUS研究總?cè)巳旱狞c(diǎn)估計(jì)值和95％CI完全位于中國隊(duì)列的95％CI范圍內(nèi)，該結(jié)果顯示中國隊(duì)列與PEGASUS總?cè)巳合啾龋约皟蓚€(gè)替格瑞洛劑量組之間，療效基本一致。
采用TIMI和PLATO定義，對(duì)中國隊(duì)列中的出血事件(治療中)進(jìn)行分析，與PEGASUS研究總?cè)巳合啾龋袊?duì)列中較少出現(xiàn)TIMI主要出血、TIMI主要出血或次要出血、PLATO主要出血、致命性出血和顱內(nèi)出血事件，另外所有出血事件均為自發(fā)性報(bào)告。出血事件的整體模式與PEGASUS總?cè)巳阂恢隆Ｌ娓袢鹇逯委熃M中因出血事件導(dǎo)致的AE相似，且高于安慰劑組。與PEGASUS總?cè)巳合啾龋袊?duì)列中因出血事件導(dǎo)致的AE的發(fā)生頻率通常較低。
中國隊(duì)列中，TIMI主要出血事件數(shù)量較少：替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰劑組中分別有1例(0.8％)、2例(1.6％)和0例(0.0％)患者發(fā)生。中國隊(duì)列中僅報(bào)告1例顱內(nèi)出血事件，該事件發(fā)生在替格瑞洛60mg組中，該事件導(dǎo)致死亡。中國隊(duì)列中，PLATO主要出血事件模式與TIMI主要出血以及TIMI主要出血或次要出血的事件模式相似。PLATO主要出血事件數(shù)量較少：替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰劑組患者人數(shù)分別有2(1.7％)、2(1.6％)和0例(0.0％)患者發(fā)生。
表8 PEGASUS研究中國亞組主要臨床終點(diǎn)(心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復(fù)合終點(diǎn))-全分析集
*由于該亞組為探索性研究，因此未標(biāo)注p值。
表9 PEGASUS研究中國亞組采用TIMI和PLATO定義劃分的治療中出血事件分析-安全性分析集
a‘其它’TIMI大出血是指所有裁定為TIMI主要出血的非致命性、非ICH顱內(nèi)出血出血。

藥理作用：
替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。替格瑞洛還可通過抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(ENT-1)增加局部?jī)?nèi)源性腺苷水平。
已證實(shí)替格瑞洛可在健康受試者和ACS患者中增強(qiáng)如下腺苷誘導(dǎo)的效應(yīng)：血管擴(kuò)張(通過在健康志愿者和ACS患者中測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流量增加情況而確定；頭痛)，血小板功能抑制(人全血體外試驗(yàn)測(cè)得)和呼吸困難。但是，尚不清楚所觀察到的腺苷增加與臨床結(jié)果(如：患病率-死亡率)之間的關(guān)系。
在一項(xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對(duì)以20μM ADP作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究。
負(fù)荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如圖5所示，替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的IPA均較高。約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時(shí)。
圖5.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)
用藥6周后，評(píng)價(jià)替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對(duì)20μM ADP的反應(yīng)。
如圖6所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。圖6中的插圖顯示，24小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA(58％)與氯吡格雷組IPA(52％)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對(duì)于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否與IPA有關(guān)。
圖6.接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷75mg qd
6周后的平均血小板聚集抑制(IPA)
由氯吡格雷換成替格瑞洛，會(huì)使IPA絕對(duì)增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時(shí)，會(huì)使IPA絕對(duì)下降24.5％。患者可從氯吡格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會(huì)中斷(見[用法用量])。
毒理研究：
遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次(MRHD)時(shí)暴露量的＞15倍)，未見對(duì)生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的1.5倍)時(shí)可見動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300mg/kg/天(按mg/m2計(jì)算，20mg/kg/天相當(dāng)于MRHD)。300mg/kg/天(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍)劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高劑量(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍)下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的10倍)下可見幼仔死亡和對(duì)幼仔生長的影響。10與60mg/kg/天(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍)可見相對(duì)輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時(shí)間延遲。
致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250mg/kg/天和120mg/kg/天(按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的19倍和15倍)，未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的29倍)時(shí)可見子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60mg/kg/天(MRHD時(shí)AUC的8倍)時(shí)未見腫瘤發(fā)生率增加。

一般特征：
替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物(AR-C124910XX)的暴露量與用藥劑量大致成比例。
吸收：
替格瑞洛片可在飯前或飯后服用。替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(也是活性物質(zhì))，中位Tmax約為2.5小時(shí)(1.5～5.0)。在所研究的劑量范圍(30～1260mg)內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。有心肌梗死病史患者的替格瑞洛和AR-C124910XX藥代動(dòng)力學(xué)特征與ACS人群基本相似。基于PEGASUS研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，穩(wěn)態(tài)時(shí)替格瑞洛60mg組的中位Cmax為391ng/ml，中位AUC為3801ng*h/ml。對(duì)替格瑞洛90mg組而言，穩(wěn)態(tài)時(shí)Cmax為627ng/ml，AUC為6255ng*h/ml。
替格瑞洛的平均絕對(duì)生物利用度約為36％(范圍為25.4％至64.0％)。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對(duì)替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。
替格瑞洛片碾碎后與水混合經(jīng)口服給藥或經(jīng)鼻胃管給藥至胃部的給藥方法，與整片吞服的給藥方法相比，在替格瑞洛及其活性代謝物的AUC和Cmax方面具有相似的生物利用度。替格瑞洛片碾碎后與水混合給藥的初始暴露量(給藥后0.5～1小時(shí))高于整片吞服給藥方法在同一時(shí)間段內(nèi)的暴露量，但之后(給藥后2～48小時(shí))的血藥濃度基本相同。
分布：
替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(＞99％)。
代謝：
替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。
替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合。活性代謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40％。
排泄：
替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測(cè)得放射物的平均回收率約為84％(糞便中含57.8％，尿液中含26.5％)。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％。活性代謝產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。
特殊人群：
老年人：
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者(＞75歲)中的暴露量增加(Cmax和AUC均約為25％)，活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。
兒童患者：
尚未在兒童人群中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行評(píng)估。
性別：
與男性患者相比，女性患者對(duì)替格瑞洛(Cmax和AUC分別為52％和37％)及其活性代謝產(chǎn)物(Cmax和AUC均約為50％)的暴露較高。這些差異無臨床意義。
腎損害：
與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛在嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率＜30ml/分鐘)患者中的暴露量約降低20％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露量約升高17％。
肝損害：
與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％，但替格瑞洛的IPA效應(yīng)相似。目前尚未在重度肝損害的患者中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究，并且沒有關(guān)于替格瑞洛治療中度肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)信息。在基線時(shí)一次或多次肝功能檢查結(jié)果顯示肝功能指標(biāo)中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血藥濃度平均值與基線時(shí)無升高的患者相似或略高。不建議在中度肝功能損害患者中進(jìn)行劑量調(diào)整。
種族：
亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我認(rèn)定為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量(Cmax和AUC)約比高加索人高40％(校正體重后約為20％)，替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40％。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量與高加索人相似。