息寧（卡左雙多巴緩釋片） 50mg/200mg*30片

主要成份為卡比多巴50毫克和左旋多巴200毫克。
化學(xué)名稱：
卡比多巴：(-)-左旋-α-肼基吧-α-甲基-β-3，4-二羥基苯丙酸一水合物
左旋多巴：(-)-左旋-α-氨基-β-3，4-二羥基苯丙酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：
卡比多巴：C10H14N2O4·H2O
左旋多巴：C9H11NO4
分子量：
卡比多巴：244.3
左旋多巴：197.2

本品中卡比多巴與左旋多巴的比例為1:4。本品50毫克/200毫克每片含50毫克卡比多巴和200毫克左旋多巴。本品25毫克/100毫克為半量劑型，每片含25毫克卡比多巴和100毫克左旋多巴。本品的日劑量須謹(jǐn)慎調(diào)整確定。調(diào)整劑量期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，尤其要注意惡心或異常的不自主運(yùn)動(dòng)包括：運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病和肌張力失常的出現(xiàn)或加重。
本品50毫克/200毫克可整片或半片服用，本品25毫克/100毫克只可整片服用。此服法可維持藥片控釋釋放特性，不能咀嚼和碾碎藥片。服用本品時(shí)，除左旋多巴外還可繼續(xù)服用的其它標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森氏病藥物，但需調(diào)整劑量。
因卡比多巴能夠防止由吡多辛引起的左旋多巴作用的逆轉(zhuǎn)，因此，本品可用于接受吡多辛補(bǔ)充治療的患者。
起始劑量
末接受過左旋多巴治療的患者：
本品25毫克/100毫克是特別為從未接受過左旋多巴治療的早期患者而設(shè)計(jì)的，也可用來輔助服用本品50毫克/200毫克的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。本品25毫克/100毫克的推薦起始劑量為每天2次，每次1片。對(duì)需要較多左旋多巴的患者，本品25毫克/100毫克每天1-4片，分兩次服用，一般耐受良好。
本品50毫克/200毫克在適當(dāng)時(shí)亦可作起始治療使用。本品50毫克/200毫克的推薦起始劑量為每天2至3次，每次1片。左旋多巴的起始劑量每天不可高于600毫克或服藥間隔時(shí)間不短于6小時(shí)。
正在使用傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑治療的患者
本品50毫克/200毫克的劑量應(yīng)先調(diào)整到使左旋多巴的每天供給量比原先多約10％，盡管根據(jù)臨床療效，左旋多巴的劑量可能需要增加30％。(見用法用量，劑量調(diào)整)。白天本品50毫克/200毫克的服藥間隔應(yīng)為4至8小時(shí)。(見臨床藥理學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué))。
本品50毫克/200毫克替代傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑的服藥指南見下表：
由傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑到本品50毫克/200毫克的換藥指南
*起始劑量-劑量范圍沒有列于表中的見用法用量
當(dāng)劑量調(diào)整所需的梯度為100毫克時(shí)，可以服用本品25毫克/100毫克，同時(shí)該規(guī)格也可替代半片本品50毫克/200毫克使用。
正單用左旋多巴治療的患者
開始服用本品50毫克/200毫克前，必須已停用左旋多巴8小時(shí)或以上，輕至中度疾病患者，本品50毫克/200毫克的推薦起始劑量是每日2或3次，每次1片。
劑量調(diào)整
開始治療時(shí)，可根據(jù)治療效果調(diào)整劑量和服藥間隔。大多數(shù)病人的適宜劑量本品50毫克/200毫克每日12-8片，分?jǐn)?shù)次服用，白天服藥間隔為4至12小時(shí)。也有過使用較大劑量(多達(dá)12片)和縮短服藥間隔(少于4小時(shí))的情況，但通常不建議使用。
當(dāng)本品50毫克/200毫克的服藥間隔小于4小時(shí)或分次服藥劑量不等時(shí)，建議每天的最后一劑給予較小的劑量。某些患者早晨服用第一劑本品后的起效時(shí)間比普通片常要延遲一小時(shí)。
建議每次劑量調(diào)整之間的間隔時(shí)間不少于3天。
維持量
由于帕金森氏病是進(jìn)行性的，建議定期作臨床評(píng)估并按需調(diào)整本品的服藥方案。
加用其它抗帕金森氏病的藥物
抗膽堿能制劑，多巴胺激動(dòng)劑和金剛烷胺可與本品同時(shí)服用。當(dāng)合并使用這些藥物用于強(qiáng)化本品治療方案時(shí)，本品需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
對(duì)部分病情進(jìn)展的患者，如需要在白天較短的時(shí)間內(nèi)增加左旋多巴的量，卡左雙多巴片10毫克/100毫克或25毫克/100毫克(半片或一半)可加入卡左雙多巴控釋片的服藥方案中。
中止治療
如果需要突然減少或中斷服用本品，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，特別對(duì)正在服用抗精神病藥物的患者(見注意事項(xiàng))。
如果患者需要進(jìn)行全身麻醉，只要允許患者口服藥物，就可繼續(xù)使用本品。若暫時(shí)中斷了治療，患者一旦能夠口服藥物，應(yīng)立即給予常用劑量。

在中至重度運(yùn)動(dòng)失調(diào)患者的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，本品未產(chǎn)生控釋制劑特有的不良反應(yīng)。
最常見的不良反應(yīng)是運(yùn)動(dòng)障礙(一種異常的不自主運(yùn)動(dòng))。由于“開”時(shí)間(有時(shí)伴隨運(yùn)動(dòng)障礙)取代了“關(guān)”時(shí)間(本品可減少該時(shí)間)，使用本品運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率稍高于普通片。
其它較常見的不良反應(yīng)(2％以上)有：惡心、幻覺、精神錯(cuò)亂、頭暈、舞蹈病和口干。
較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)(1-2％)有：夢(mèng)異常、肌張力障礙、嗜睡、失眠、抑郁、虛弱、嘔吐和厭食。
臨床研究和上市后報(bào)告的其它不良反應(yīng)還有：
全身性：胸痛，暈厥
心血管：心悸，體位性效應(yīng)包括低血壓發(fā)作
胃腸道：便秘，腹瀉，消化不良，胃腸道疼痛，深色唾液
過敏癥：血管(神經(jīng))性水腫，風(fēng)疹，搔癢癥
代謝：體重減輕
神經(jīng)/精神系統(tǒng)：抗精神病藥惡性綜合征(見注意事項(xiàng))，激動(dòng)，焦慮，大腦反應(yīng)性下降，感覺異常，定向力障礙，疲勞，頭痛，錐體外系和運(yùn)動(dòng)障礙，跌倒，步態(tài)異常，肌痙攣，開-關(guān)現(xiàn)象，性欲增加，精神病發(fā)作包括妄想和類偏執(zhí)狂觀念作用。
在藥品上市應(yīng)用中，罕見病人由于使用左旋多巴和/或多巴胺受體激動(dòng)劑而出現(xiàn)病態(tài)性或強(qiáng)迫性賭博。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難
皮膚：面部潮紅，脫發(fā)，皮疹，深色汗
特殊感覺：視覺模糊
泌尿生殖系統(tǒng)：深色尿
左旋多巴或復(fù)方左旋多巴/卡比多巴制劑及本品的其它已報(bào)告過的或潛在的不良反應(yīng)：
心血管系統(tǒng)：心律不齊、高血壓、靜脈炎。
胃腸道：口苦、流涎、吞咽困難、磨牙癥、呃逆、胃腸道出血，腹脹、舌灼燒感，十二指腸潰瘍發(fā)展。
血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少癥，溶血和非溶血性貧血，血小板減少癥，粒細(xì)胞缺乏癥。
神經(jīng)/精神系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、麻木、手顫加劇、肌肉抽搐、瞼痙攣、牙關(guān)緊閉，誘發(fā)潛伏的霍默氏(Homer‘s)綜合征，欣快感和癡呆，抑郁伴自殺傾向。
皮膚：多汗
特殊感覺：復(fù)視、瞳孔放大，眼球轉(zhuǎn)動(dòng)危象。
泌尿生殖系統(tǒng)：尿潴留、尿失禁、陰莖異常勃起。
其它：體重增加，水腫，虛弱、衰弱、聲音嘶啞、全身不適、熱反射、刺激感、異常呼吸方式、抗精神病藥惡性綜合征、惡性黑色素瘤(見禁忌癥)，Henoch-Schonlein氏紫癜。
有驚厥發(fā)生，但與左旋多巴或復(fù)方卡比多巴/左旋多巴的關(guān)系尚未確定。
實(shí)驗(yàn)室檢查：已經(jīng)報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室檢查有異常的是：肌酐，尿酸，堿性磷酸酶，SGOT(AST)，SGPT(ALT)，乳酸脫氫酶，膽紅素、血尿素氮和Coombs試驗(yàn)。
也有報(bào)道出現(xiàn)血紅蛋白和血細(xì)胞比容減少，血糖和白細(xì)胞增加，菌尿和血尿。卡比多巴/左旋多巴復(fù)方制劑可造成測(cè)定酮尿的尿酮體試紙測(cè)試呈假陽性反應(yīng)，即使煮沸尿標(biāo)本仍會(huì)出現(xiàn)此反應(yīng)。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定尿糖時(shí)可出現(xiàn)假陰性。

正在接受左旋多巴單一治療的患者，必須在停用左旋多巴至少8小時(shí)后，才可開始服用本品治療(如果服用緩釋的左旋多巴，至少應(yīng)停藥達(dá)12小時(shí))。
以前使用單一左旋多巴治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，因?yàn)榭ū榷喟褪垢嗟淖笮喟瓦M(jìn)入腦內(nèi)，因而生成更多的多巴胺。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，應(yīng)減少劑量。
與左旋多巴一樣，本品可能導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)和精神障礙。目前認(rèn)為這是由于服用左旋多巴后增加了腦內(nèi)多巴胺水平的結(jié)果。這時(shí)需要減少用量。應(yīng)細(xì)致觀察所有患者，以防發(fā)生伴有自殺傾向的抑郁。既往或當(dāng)前有精神病史的患者，治療時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。
有嚴(yán)重心血管疾病、肺部疾病、支氣管哮喘。腎病、肝病、內(nèi)分泌疾病、以及消化系統(tǒng)潰瘍史或驚厥病史的患者應(yīng)慎用本品。
患有房性、結(jié)性或室性心律失常，近期有心肌梗塞史的患者應(yīng)慎用本品。對(duì)這些患者，應(yīng)進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)，尤其在初始服藥和劑量調(diào)整時(shí)要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。
慢性廣角型青光眼患者應(yīng)慎用本品，治療期間應(yīng)很好地控制眼內(nèi)壓及注意眼內(nèi)壓的變化。
突然停用抗帕金森氏病藥物時(shí)，可出現(xiàn)抗精神病藥惡性綜合征癥候群如：肌肉強(qiáng)直、體溫升高、精神變化和血清肌酸磷酸激酶水平升高等。因此突然減少或停用復(fù)方卡比多巴/左旋多巴制劑時(shí)應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，尤其是接受抗精神病藥物治療的患者。
本品不適用于治療藥源性錐體外系癥狀。
長(zhǎng)期治療時(shí)，應(yīng)對(duì)肝、造血系統(tǒng)。心血管系統(tǒng)及腎功能進(jìn)行定期檢查。
黑色素瘤：流行病學(xué)研究顯示，帕金森氏病人患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群(大約為2-6倍)。帕金森氏病人患黑色素瘤的高風(fēng)險(xiǎn)是否與疾病本身或其他因素如治療藥物有關(guān)，目前尚不清楚。
鑒于上述原因，病人和處方者被建議在使用息寧治療任何適應(yīng)癥時(shí)，需定期監(jiān)測(cè)黑色素瘤的發(fā)生。事實(shí)上，定期的皮膚檢查應(yīng)該由具有專業(yè)資質(zhì)的醫(yī)生來進(jìn)行(例如：皮膚科醫(yī)生)。
病理性賭博，性欲亢進(jìn)和性欲增高，在接受多巴胺激動(dòng)劑治療的帕金森氏病人中已有報(bào)道。

下列藥物與本品同時(shí)使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎服藥：
抗高血壓藥：
服用某些降壓藥的患者，在同時(shí)服用左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑時(shí)可出現(xiàn)癥狀性體位性低血壓。因此，開始服用本品治療時(shí)，需調(diào)整降壓藥的劑量。
抗抑郁藥：
三環(huán)類抗郁藥與卡比多巴/左旋多巴制劑合用時(shí)，罕見諸如高血壓和運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)的報(bào)道。
對(duì)服用單胺氧化酶抑制劑的患者，見禁忌。
鐵：
研究表明，卡比多巴和/或左旋多巴與硫酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵同服，會(huì)降低其生物利用度。
其它藥物：
多巴胺D2受體拮抗劑(如：酚噻嗪類，丁酰苯類和利培酮)和異煙肼可降低左旋多巴的療效。有報(bào)道苯妥英和罌粟堿可逆轉(zhuǎn)左旋多巴對(duì)帕金森氏病的療效。服用這些藥物的病人同時(shí)使用本品時(shí)，應(yīng)仔細(xì)觀察其是否有療效降低。
司來吉蘭和卡比多巴/左旋多巴同時(shí)用藥可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的直立性低血壓，單用卡比多巴/左旋多巴制劑則不會(huì)有此不良反應(yīng)(見禁忌)。

藥理學(xué)
卡左雙多巴控釋片是卡比多巴(一種芳香氨基酸脫羧酶抑制劑)，與左旋多巴(多巴胺的代謝前體)以聚合物為基質(zhì)的復(fù)方控釋片劑，用于治療帕金森氏病和帕金森氏綜合征。本品尤其有助于以前使用過傳統(tǒng)的左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑，且有預(yù)知的峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙及無法預(yù)知的運(yùn)動(dòng)失調(diào)的患者縮短“關(guān)”的時(shí)間。帕金森氏病患者經(jīng)含有左旋多巴的制劑治療，可能產(chǎn)生以劑末失效，峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)不能為特征的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。運(yùn)動(dòng)失調(diào)的進(jìn)一步表現(xiàn)以無法預(yù)知的從運(yùn)動(dòng)到靜止的搖擺為特點(diǎn)(開關(guān)現(xiàn)象)。盡管運(yùn)動(dòng)失調(diào)的病因尚未完全清楚，但已經(jīng)證實(shí)采用可產(chǎn)生穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度的治療方法可減輕癥狀。
左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧形成多巴胺來緩解帕金森氏病的癥狀。卡比多巴不能通過血腦屏障，只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)繼而轉(zhuǎn)化成多巴胺。這樣就避免了頻繁大劑量地服用左旋多巴。小劑量的左旋多巴可以減少或可能有助于消除胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，特別是那些與外周組織中多巴胺的形成有關(guān)的不良反應(yīng)。
毒理學(xué)
平均每天給人同時(shí)應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴的劑量分別為100mg和1g，該劑量大約相當(dāng)于卡比多巴2mg/kg，左旋多巴20mg/kg。
口服卡比多巴的半數(shù)致死量(LD50)在成年的雌性小鼠為1750mg/kg。而在年輕的成年雌性和雄性大鼠則分別為4810和5610mg/kg。卡比多巴的急性口服毒性對(duì)剛斷奶的大鼠和成年大鼠是相似的，但該受試化合物對(duì)新生幼鼠的毒性較大。受試化合物對(duì)小鼠和大鼠作用的體征相似，包括上瞼下垂、共濟(jì)失調(diào)以及活動(dòng)減少。在小鼠中有發(fā)生呼吸緩慢。死亡通常發(fā)生在給受試藥后當(dāng)晚，偶見發(fā)生于給藥后12天內(nèi)。口服左旋多巴的LD50范圍為：從新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年輕成年雌性大鼠的2260mg/kg。受試藥物作用所引起的體征為發(fā)出聲音、興奮性增加、應(yīng)激性增加、共濟(jì)失調(diào)、先活動(dòng)增加，1至2小時(shí)后活動(dòng)則減少。死亡通常于給受試藥后30分鐘至當(dāng)晚發(fā)生，偶見發(fā)生于給藥后5天內(nèi)。
卡比多巴和左旋多巴各種不同比例的聯(lián)合用藥對(duì)小鼠剛口服LD50如下：當(dāng)二者比例為1:1時(shí)，LD50為1930mg/kg，當(dāng)比例為1:3時(shí)，則為3270mg/kg。這兩個(gè)LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自劑量的總和。當(dāng)實(shí)驗(yàn)所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)時(shí)，并沒有改變二者比例為1:3時(shí)所得的LD50值。當(dāng)比值為1:3和高于1:3所引起的毒性較比值為1:1和1:2時(shí)低。毒性體征包括尾部豎立、毛發(fā)豎立、共濟(jì)失調(diào)，流淚以及活動(dòng)增加。當(dāng)劑量為1500mg/kg和更高時(shí)，可觀察到陣攣性抽搐以及應(yīng)激性增加。當(dāng)劑量為4120mg/kg和更高時(shí)，可見動(dòng)物頭部粗大和身體震顫。當(dāng)劑量為4120和5780mg/kg時(shí)，死亡可發(fā)生在給受試藥物30分鐘至24小時(shí)內(nèi)。但當(dāng)劑量為2940mg/kg時(shí)，死亡發(fā)生可見于給藥后12天內(nèi)。
卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴進(jìn)行，時(shí)間為1年。同時(shí)還采用大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，時(shí)間為96周。所用劑量從25至135mg/kg/天。在猴的實(shí)驗(yàn)中，未觀察到與受試藥物相關(guān)的作用。然而在大鼠的所有劑量組，卻有一些動(dòng)物出現(xiàn)軟弱無力。大鼠的平均腎重量在最高劑量組均顯著高于相應(yīng)的對(duì)照組，雖然并未觀察到大體的或顯微鏡方面的改變以說明這種現(xiàn)象。未見由于治療而引起的組織學(xué)改變。在大鼠的96周實(shí)驗(yàn)中，卡比多巴對(duì)腫瘤形成的發(fā)生率或類型沒有影響。
給狗應(yīng)用卡比多巴后導(dǎo)致維生素B6缺乏，如果同時(shí)給予維生素B6則可預(yù)防這種缺乏的發(fā)生。
除了引起狗發(fā)生維生素B6缺乏外，卡比多巴還未表現(xiàn)出與肼類有關(guān)的致毒性。用三種劑量比例的卡比多巴和左旋多巴給猴和大鼠分別口服54周和106周，所顯示的首要生理作用是由于受試化合物的藥理活性所致。實(shí)驗(yàn)所用的劑量(卡比多巴/左旋多巴)為10/20，10/50和10/100mg/kg/天。當(dāng)二者的劑量為10/20mg/kg/天時(shí)沒有明顯的生理作用。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時(shí)，猴出現(xiàn)活動(dòng)過度，并且這種反應(yīng)在更高劑量可持續(xù)32周。在劑量為10/40mg/kg/天時(shí)，隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展，活動(dòng)過度的情況減少，到第14周后則不再觀察到這種表現(xiàn)。當(dāng)劑量為10/100mg/kg/天時(shí)，到第22周才觀察到肌肉不協(xié)調(diào)和軟弱。病理學(xué)的研究未顯示任何形態(tài)學(xué)方面的改變。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時(shí)，大鼠的正常活動(dòng)減少，同時(shí)顯示異常體位。更高劑量引起過度的唾液分泌，體重增加減少。病理學(xué)研究顯示在10/100mg/kg/天組的大鼠中，在用藥26周后有2只大鼠的頜下腺腺泡有非常輕度的肥大，但在用藥54周或106周后，任何劑量都不引起組織形態(tài)學(xué)的改變。給大鼠聯(lián)合應(yīng)用較短時(shí)間、較高劑量的卡比多巴和左旋多巴以及單獨(dú)應(yīng)用左旋多巴后，已發(fā)現(xiàn)有唾液腺腺泡細(xì)胞肥大的發(fā)生。
畸胎學(xué)和生殖方面的研究
當(dāng)卡比多巴的劑量為120mg/kg/天時(shí)，無證據(jù)顯示其對(duì)小鼠或家兔有致畸性。
當(dāng)左旋多巴的劑量為125和250mg/kg/天時(shí)，可使家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形。
當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴，劑量范圍從25/250至100/500mg/kg/天時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠有致畸性的證據(jù)，但可引起家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形，其性質(zhì)和數(shù)量上與單用左旋多巴所觀察到的改變相似。
給大鼠口服卡比多巴，劑量為30、60或120mg/kg/天，對(duì)動(dòng)物的交配行為、生育能力或幼鼠的存活沒有影響。上述最高劑量可引起雄性大鼠體重增加的中度減少。
聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴/左旋多巴，劑量為10/20、10/50或10/100mg/kg/天時(shí)，對(duì)雄性或雌性大鼠的生育力、它們的生殖行為或它們幼仔的存活與生長(zhǎng)均沒有不良的影響。
致癌作用
在大鼠96周的研究中。口服卡比多巴劑量為25、45或135mg/kg/天，對(duì)于死亡率和腫瘤形成的影響在治療組和對(duì)照組之間沒有顯著的差別。
給大鼠同時(shí)口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周，與同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組相比，受試藥物對(duì)死亡率或腫瘤形成的類型及發(fā)生率方面沒有影響。