速萊（依西美坦片） 25mg*14片

在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4％的患者因不良事件退出治療。最常報告的不良反應為輕度至中度潮熱（22％）、關節痛（18％）、疲勞（16％）、頭痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。
由于不良事件而停藥在依西美坦組和他莫昔芬組相似 (6.3％ vs 5.1％)。心肌缺血事件的發生率（心肌梗死、心絞痛、心肌缺血）依西美坦組1.6％，他莫昔芬組0.6％。心臟衰竭的發病率：依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8％。最常報告的不良反應為潮熱（14％）、惡心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食欲增加（3％）。
多數不良反應是由于雌激素生成被阻斷后而產生的正常藥理學反應（如潮熱）。
根據發生的頻率和系統器官類別將報告的不良反應列出如下（見表1）：
發生頻率定義為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），少見（≥1/1,000 至 <1/100）， 罕見（≥1/10,000 至 <1/1,000）。
表1.按發生的頻率和系統器官分類的不良反應
(*) 包括：關節痛、以及偶發的四肢痛、骨性關節炎、背痛、關節炎、肌痛和關節僵硬
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，在一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率直接比較，并且可能無法反映臨床實踐中觀察到的比例。
血液和淋巴系統異常
依西美坦治療晚期乳腺癌患者罕見有血小板減少或白細胞減少的報告。約有20％的患者接受依西美坦后出現偶發的淋巴細胞減少，特別是既往有淋巴細胞減少癥的患者；但這些患者的淋巴細胞平均計數并未隨時間延長發生顯著變化，也沒有觀察到相應病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未發現以上異常。
早期乳腺癌輔助治療
下面描述的數據反映了2325名絕經后早期乳腺癌婦女暴露于依西美坦。2項嚴格對照研究對依西美坦在絕經后早期乳腺癌婦女中的耐受性進行了評價，該2項臨床研究分別為IES研究（Intergroup Exemestane Study）和027研究（特別設計的隨機、安慰劑對照、雙盲、平行研究以評價依西美坦治療2年以上對骨代謝、激素、脂質和凝血因子影響）。
基于試驗藥物己知的藥效作用特點和副作用特征，某些不良反應通過陽性列表（positive checklist）主動搜索。2項研究的癥狀和體征嚴重程度均根據CTC（Common Toxicity Criteria ）的標準分級。IES研究中，一些疾病/狀況的監測通過陽性列表評估而沒有對其嚴重程度進行評價。這些包括心肌梗死、其它心血管疾病、婦產科疾病、骨質疏松癥、骨質疏松性骨折、其它原發性腫瘤和住院治療。
在IES研究中患者接受輔助治療的中位治療時間分別為依西美坦組27.4個月，他莫昔芬組27.3個月。027研究中接受輔助治療的中位治療時間依西美坦組和安慰劑組均為23.9個月。IES研究的中位觀察持續時間為依西美坦組34.5個月，他莫昔芬組34.6個月。027研究的中位觀察持續時間均為30個月。
在IES研究中，患者因為不良反應而中斷治療的發生率依西美坦組為6.3％，他莫昔芬組為5.1％。027研究中，患者因為不良反應而中斷治療的發生率依西美坦為12.3％，安慰劑組為4.1％。在IES研究中，依西美坦組患者出現任何原因的死亡發生率為1.3％，而他莫昔芬組的患者為1.4％。由于中風死亡的患者依西美坦組有6例，他莫昔芬組有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦組有5例，他莫昔芬組有2例。
心臟缺血事件的發生率（心肌梗死、心絞痛和心肌缺血）依西美坦組為1.6％，他莫昔芬組為0.6％。心衰的發生率依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
IES研究中在治療期間和治療結束后1個月內，患者治療后出現的各種原因引起的發生率≥5％的不良反應和疾病見表2。
表2. 絕經后早期乳腺癌婦女IES研究中所有CTC分級1的不良反應和疾病的發生率(發生率≥5％)
1 按CTC分級；
2 75名患者接受他莫昔芬劑量為30mg/天；
3 事件為主動收集。
在IES研究中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組在肌肉骨骼系統和神經系統的不良事件發生率較高，包括以下發生率低于5％的事件[骨質疏松癥（4.6％ vs 2.8％）、骨軟骨病和扳機指（0.3％ vs 0）、感覺異常（2.6％ vs 0.9％）、腕管綜合癥（2.4％ vs 0.2％）和神經疾病（0.6％ vs 0.1％）]。腹瀉在依西美坦組發生更頻繁（4.2％ vs 2.2％）。在依西美坦組中有94例（4.2％）患者發生臨床骨折，他莫昔芬組中有71例（3.1％）。中位治療持續時間約30個月和中位隨訪時間約52個月后，依西美坦組胃潰瘍的發生率比他莫昔芬組稍高（0.7％ vs <0.1％）。依西美坦組中出現胃潰瘍的大部分患者在研究期間同時接受過非甾體類抗炎藥物治療和/或既往有胃潰瘍病史。
與他莫昔芬相關的具有較高發生率的不良反應有肌肉痙攣（3.1％ vs 1.5％）、血栓栓塞（2.0％ vs 0.9％）、子宮內膜增生（1.7％ vs 0.6％）和子宮息肉（2.4％ vs0.4％）。
在IES研究中，依西美坦組和他莫昔芬組缺血性心血管事件發生率分別為4.5％與4.2％。對于任何一個單獨的心血管事件，兩組間未發現有顯著性差異，包括高血壓（9.9％ vs 8.4％）、心肌梗死（0.6％ vs 0.2％）和心衰（1.1％ vs 0.7％）。
在IES 研究中，與三苯氧胺相比，依西美坦與高膽固醇血癥的發生率較高有關，依西美坦組與三苯氧胺組發生率分別為3.7％和2.1％。
027研究中常見的不良反應見表3.
表3. 027研究中患者治療后出現的所有CTC分級*的不良反應的發生率（發生率≥5％）
* 多數事件為CTC 1-2級
在027研究中, 依西美坦與血漿HDL-膽固醇平均7-9％的降低相關，而安慰劑組則增高1％。載脂蛋白A1在依西美坦組降低5-6％，但在安慰劑組降低為0-2％。兩組中，其他血脂指標的分析結果（總膽固醇、LDL膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白 B、脂蛋白-a）相似。這些結果的臨床意義尚不清楚。
晚期乳腺癌的治療
在臨床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治療。僅有1例患者的死亡可能與接受依西美坦治療有關。一例患有冠心病的80歲女性患者在接受依西美坦治療后第9周出現心肌梗死伴隨多臟器功能衰竭。在上述臨床研究中，僅有3％的患者因為不良反應而停止治療，主要發生在治療的前10周，之后因為不良反應而停止治療的很少見（0.3％）。
在一項對照研究中，對358名接受依西美坦治療的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治療的患者進行了不良反應評價。接受依西美坦治療的患者因為不良反應而停止治療的發生率低于醋酸甲地孕酮組，分別為2％和5％。與藥物有關或不能確定原因的不良反應中依西美坦組和醋酸甲地孕酮組的發生率分別為：潮熱（13％ vs 5％）、惡心（9％ vs 5％）、疲勞（8％ vs 10％）、出汗增多（4％ vs 8％）和食欲增加(3％ vs 6％）。醋酸甲地孕酮組中患者體重增加（>10％基線體重）的比例顯著高于依西美坦組，分別為17％和8％。表4顯示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治療的患者的所有CTC分級，無論因果關系，且發生率≥5％的不良反應。
表4. 在晚期乳腺癌對照研究中所有CTC分級*且發生率≥5％的不良反應的發生率（％）
* 按CTC 分級
在該項對照研究中，接受依西美坦25mg/天治療的患者中，任何原因引起的較少發生的不良反應（發生率2％-5％）有發熱、全身無力、感覺異常、病理性骨折、支氣管炎、鼻竇炎、皮疹、瘙癢、尿路感染和淋巴水腫。
在全部臨床研究中（N=1058），接受依西美坦25mg/天治療的患者(除對照研究外)中觀察到的任何原因引起的發生率≥5％的其它不良反應有腫瘤局部疼痛（8％）、乏力（6％）和發熱（5％）。上述臨床研究的患者中，任何原因引起的發生率為2％-5％的不良反應有胸痛、感覺遲鈍、意識模糊、消化不良、關節痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脫發。
實驗室異常：早期乳腺癌患者中依西美坦組血液學毒性（≥ CTC 1級）的發生率低于他莫昔芬組。2組CTC3或4級不良反應的發生率都很低（大約0.1％）。在晚期乳腺癌的臨床研究中，約20％接受依西美坦治療的患者發生CTC 3或4級的淋巴細胞減少，其中有89％的患者在治療前就有輕度的淋巴細胞減少，40％的患者在治療后恢復或嚴重程度下降。未觀察到病毒感染顯著增加和機會性感染。在晚期乳腺癌患者的治療中血漿AST、ALT、堿性磷酸酶和γ－谷氨酰轉移酶水平大于正常范圍上限的5倍（例如，≥CTC 3級）的報告罕見，但是大部分出現于有潛在肝和/或骨轉移的患者中。在晚期乳腺癌患者的對照研究中無肝轉移情況下發生CTC 3或4級γ－谷氨酰轉移酶水平升高的發生率在依西美坦組為2.7％，醋酸甲地孕酮組為1.8％。
在早期乳腺癌患者中，依西美坦組比他莫昔芬組或安慰劑組更易發生膽紅素、堿性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中與治療相關的膽紅素水平的升高（任何CTC等級）的發生率，依西美坦組為5.3％，他莫昔芬組為0.8％；在027研究中依西美坦組為6.9％，安慰劑組沒有發生。CTC3或4級的膽紅素水平升高的發生率，依西美坦組為0.9％，他莫昔芬組為0.1％。任何CTC等級的堿性磷酸酶水平升高的發生率，在IES研究中依西美坦組為15.0％，他莫昔芬組為2.6％；在027研究中依西美坦組為13.7％，安慰劑組為6.9％。肌酐水平升高的發生率，在IES研究中，依西美坦組為5.8％，他莫昔芬組為4.3％；在027研究中依西美坦組為5.5％，安慰劑組沒有發生。
依西美坦組觀察到與治療時間相關的骨密度下降。從基線到治療24個月骨密度的改變見表5。試驗中不允許伴隨使用雙膦酸鹽、補充維生素D和鈣。
表5. 從基線到治療24個月骨密度的改變（％），依西美坦組 vs 對照組1
1 有24個月數據的患者。
藥物/實驗室檢查相互作用：在臨床實驗室檢查的結果中未觀察到臨床相關的改變。
上市后經驗
免疫系統異常
少見：超敏反應
神經系統異常
常見：感覺錯亂
肝膽系統異常
罕見：肝炎，淤膽型肝炎
由于不良反應來自不確定人群的自發報告，故經常無法正確評估其發生頻度或確定與藥物之間的因果關系。
皮膚和皮下組織異常
常見：蕁麻疹，皮膚瘙癢
罕見：急性全身發疹性膿皰病

運動員慎用。
依西美坦片不適用于內分泌狀態為絕經前的女性。因此，如臨床允許，應進行LH、FSH和雌二醇水平的檢測以確定是否處于絕經后狀態。也不應與含有雌激素的藥物聯合使用，此類藥物將影響其藥理作用。
有肝功能或腎功能損害的患者應慎用。
由于依西美坦片是強降低雌激素的藥物，治療后已觀察到骨密度降低和增加的骨折率。依西美坦用于輔助治療時，患有骨質疏松癥或有骨質疏松風險的女性在治療開始時應采用骨密度測量法對骨礦物質密度進行正規檢查。監測患者的骨密度損失，并在需要時進行治療。
因為早期乳腺癌婦女中相關的維生素D嚴重缺乏極其普遍，應該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進行25羥基維生素D水平的例行評估。維生素D缺乏的婦女應接受維生素D補充劑。
絕經前婦女用藥
依西美坦不適用于治療絕經前的乳腺癌患者。
胚胎-胎兒毒性
根據動物研究結果和作用機制，妊娠婦女服用依西美坦后可能會給胎兒帶來傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子接受依西美坦后可增加流產和胚胎-胎兒毒性的發生率。應告知妊娠婦女依西美坦對胎兒的潛在風險。應告知具有生殖能力的女性在接受依西美坦治療期間以及服用最后一劑藥物后1個月內采用有效的避孕措施。

孕婦
風險總結
根據動物研究結果和作用機制，妊娠婦女使用依西美坦可能會給胎兒帶來傷害（見藥理毒理）。病例報告中的有限人體數據不足以確定藥物相關風險。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子接受依西美坦后可增加流產、胚胎-胎兒毒性、過期妊娠和異常分娩或難產的發生率（見數據）。應告知妊娠婦女依西美坦對胎兒的潛在風險。
對于適應癥人群，重大出生缺陷和流產的預計背景風險未知。在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4％和15-20％。
數據
動物數據
在大鼠和兔子生殖研究中，依西美坦產生了胚胎-胎兒毒性，并具有致流產作用。給大鼠口服1 mg/kg的依西美坦，發現14C標記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內依西美坦及其代謝產物的濃度大致相等。在交配前14天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新給予依西美坦，當依西美坦的劑量達到4mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的1.5倍，按mg/m2計算）時可以觀察到胎盤重量的增加。
當依西美坦劑量等于或大于20mg/kg/天（約相當于每日人用推薦劑量的7.5倍，按mg/m2計算）時可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數量下降、胎仔體重下降、骨化延遲、過期妊娠和異常分娩或難產。在胎仔器官發生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天（約相當于人用推薦劑量的70倍，按mg/m2計算）時可以導致胎盤重量的下降在270mg/kg/天時可以觀察到母體毒性、流產、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在胎仔器官發生階段分別給予妊娠大鼠或兔子高達810和270mg/kg/天（分別約相當于人用推薦劑量的320和210倍，按mg/m2計算）的劑量時未發現胎仔畸形。
哺乳期婦女
風險總結
尚無數據證明母乳中是否存在依西美坦及其對母乳喂養嬰兒或乳汁生成的影響。依西美坦在大鼠乳汁中的濃度與母體血藥濃度相似（見數據）。由于服用依西美坦可能使母乳喂養嬰兒出現嚴重不良反應，因此建議哺乳期婦女在接受依西美坦治療期間及服用最后一劑藥物后1個月內不要進行母乳喂養.
數據
大鼠口飼放射標記的依西美坦后15分鐘內乳汁中出現依西美坦相關的放射性標記物。在單次口飼劑量為1 mg/kg的14C標記的依西美坦后24小時，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產物的濃度近似相等。
具有生殖能力的女性和男性
妊娠試驗
建議具有生殖能力的女性在開始服用依西美坦之前七天內進行妊娠試驗。
避孕
女性
妊娠婦女服用依西美坦可能會給胎兒帶來傷害。應告知具有生殖能力的女性在接受依西美坦治療期間及服用最后一劑藥物后1個月內采用有效的避孕措施。
不孕
根據動物研究發現，依西美坦治療可損害男性和女性的生育能力（見藥理毒理）。

1.藥理作用
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結構與天然雄烯二酮底物相似。絕經后婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉化而成。5mg的依西美坦即可顯著降低絕經后婦女的血清雌激素水平，劑量達10-25mg時可最大程度（>90％）降低雌激素水平。絕經后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。
依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17－羥衍生物的結構有關，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時可見。在依西美坦重復每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。
因此，應用依西美坦的患者不需要使用糖皮質激素或鹽皮質激素的替代療法。在低劑量應用依西美坦時可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應預計與其藥理學特性有關，可能是由雌激素水平下降導致垂體水平的反饋導致的。體內雌激素水平的降低會刺激垂體分泌促性腺激素，絕經后婦女也如此。
2.毒理研究
毒理學研究：大鼠和犬的重復給藥的毒理學效應通常因依西美坦的藥理學活性所致，如對生殖系統和附屬器官產生的影響。其他毒理學效應（肝、腎或中樞神經系統）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時發生，一般認為無臨床意義。
致突變性：在體外細菌（Ames 實驗）和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺細胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對人類淋巴細胞有致畸變作用，但在體內（在小鼠骨髓中進行的微核實驗）沒有致畸變作用。在體外實驗中依西美坦不增加大鼠肝細胞非常規DNA合成。
生殖毒性：與人體系統暴露量（應用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會導致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據。
致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關的腫瘤發生。雄性大鼠研究中，由于慢性腎病導致的早期死亡，于第92周終止實驗。小鼠兩年的致癌性研究中，發現中、高劑量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發生率。這一發現被認為與肝臟微粒體酶的誘導有關，微粒體酶的誘導只在小鼠體內而未在臨床研究中發現。高劑量依西美坦（450mg/ kg/天）作用于小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時才發生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關的上述效應。

健康絕經后婦女口服依西美坦后，依西美坦的血漿濃度以多指數的形式下降，平均終末半衰期約24小時。在單次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服給藥后，依西美坦的藥代動力學呈劑量-效應關系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。
對絕經后晚期乳腺癌患者和健康絕經后婦女，在單次或多次給藥后對其藥代動力學參數進行比較。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經后婦女低45％，同時系統暴露量相對較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均曲線下面積（AUC）（75.4 ng?hr/mL)大約是健康婦女的兩倍(41.4 ng?hr/mL)。
吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌婦女體內比在健康婦女體內的吸收更快，平均達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。大約42％的放射性標記的依西美坦由胃腸道吸收。與空腹狀態相比，高脂肪早餐可使依西美坦的AUC和達峰濃度（Cmax）分別增加59％和39％。
分布：依西美坦廣泛地分布于組織內。90％與血漿蛋白結合而且血漿結合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結合。分布在血細胞中的依西美坦及其代謝產物的量可以忽略。
代謝：依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10％。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨后形成許多二級代謝產物。各代謝產物僅占少量的藥物相關物質。代謝產物是非活性的或與原藥相比其對芳香化酶的抑制作用下降。一種代謝產物可能具有雄激素活性（見藥代動力學）。人肝臟離體研究結果顯示，細胞色素P-450(CYP) 3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦還可通過醛酮還原酶代謝。
排泄：給予健康絕經后婦女放射性標記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質的累積排泄量相似（一周內尿樣中為42 ± 3％，糞便中為42 ± 6％）。經尿排泄的原形藥低于給藥劑量的1％。
特定人群
老年人：對年齡在43至68歲的健康絕經后婦女進行藥代動力學研究，沒有發現該年齡段有年齡相關的依西美坦藥代動力學的改變。
性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg后，健康男性（平均年齡32歲）的藥代動力學與健康絕經后婦女（平均年齡55歲）相似。
人種：尚未評估人種對依西美坦藥代動力學的影響。
肝功能損害：在中度或重度肝功能損害（Childs-Pugh B或C級）的受試者中進行了依西美坦藥代動力學研究。 25mg單劑量口服給藥后，依西美坦的AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）約比健康志愿者AUC高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良反應呈中度增加，基于上述經驗無需進行劑量調整。
腎功能損害：依西美坦25mg單劑量口服給藥后，中度或重度腎功能損害（肌酐清除率<35 mL/min/1.73 m2）的受試者AUC約比健康志愿者高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良反應呈中度增加，基于上述經驗無需進行劑量調整。
兒童：尚未進行兒童患者藥代動力學研究。
藥物相互作用
依西美坦并不抑制任何主要的CYP同功酶，包括CYP 1A2、2C9、2D6、2E1和3A4。
在一項對10位健康絕經后志愿者進行的藥代動力學相互作用的研究中，預先給予志愿者CYP 3A4 的強誘導劑利福平600 mg/天，連續14天，然后給予單次依西美坦25 mg，平均血漿Cmax和AUC 0–∞分別減少了41％和54％ （見用法與用量和藥物相互作用）。
在一項臨床藥代動力學的研究中，合用酮康唑（CYP 3A4的強抑制劑）對依西美坦的藥代動力學無顯著影響。盡管沒有使用抑制劑進行其它正式的藥物相互作用研究，但CYP同功酶抑制劑不太可能對依西美坦的清除產生顯著影響。