快如妥（米格列奈鈣片） 10mg*20片

在迄今為止所進(jìn)行的1142例臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有不良反應(yīng)的例數(shù)為245例（21.5％）。主要不良反應(yīng)除低血糖癥狀（5.8％：參照[臨床試驗(yàn)]）外，還有腹脹（1.7％）、便秘（1.2％）、腹瀉（1.1％）等消化道癥狀以及頭痛（1.0％）等。
另外總病例1137例中有245例（21.5％）出現(xiàn)臨床檢查值異常，其中主要有丙酮酸升高（6.4％）、γ-GTP升高（4.1％）、乳酸升高（2.9％）、ALT（GPT）升高（2.8％）、游離脂肪酸升高（2.1％）等。
嚴(yán)重不良反應(yīng)：
1. 心肌梗塞（0.1％）：因有報(bào)道出現(xiàn)心肌梗塞，因此在給藥過程中應(yīng)密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)措施。
2. 低血糖：可能會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀（眩暈、饑餓感、震顫、乏力感、冷汗、意識(shí)喪失等），若確認(rèn)為低血糖癥狀時(shí)，采取給予蔗糖、葡萄糖或者含有足量葡萄糖的清涼飲料等適當(dāng)措施。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時(shí)，因a-葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應(yīng)采取給予葡萄糖等適當(dāng)措施。另外，考慮減量至1次5mg，并慎重給藥。
3. 肝功能損害：因可能會(huì)出現(xiàn)伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能損害情況。需密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，停止給藥，并采取適當(dāng)措施。
其它不良反應(yīng)：(見下表）

重要注意事項(xiàng)：
1、本品可能導(dǎo)致低血糖癥狀，從事高空作業(yè)，汽車駕駛的患者使用時(shí)應(yīng)注意。如出現(xiàn)低血糖癥狀，可使用蔗糖、葡萄糖或飲用富含葡萄糖的飲料等方法處理。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時(shí)，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應(yīng)采取給予葡萄糖的處理措施。
2、本品給藥過程中應(yīng)定期檢查血糖，密切觀察，本品給藥2~3個(gè)月效果仍不明顯可考慮變更治療方法。
3、本品給藥過程中存在需要停藥或減量的情況，此外，還可能由于患者不重視或合并感染等因素導(dǎo)致效果不足或失效。故應(yīng)在密切觀察食物攝取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基礎(chǔ)上，即時(shí)決定是否適合繼續(xù)給藥，選擇給藥劑量、以及更適當(dāng)?shù)乃幬锏取?br />4、本品可迅速促進(jìn)胰島素分泌。其作用位點(diǎn)與磺酰脲類制劑相同，但與磺酰脲類制劑對(duì)血糖控制的協(xié)同作用及安全性尚未確認(rèn)，故不可與磺酰脲類制劑合用。
5、本品與胰島素增敏劑（如鹽酸吡格列酮）及雙胍類制劑等合用的有效性及安全性尚未確立。
下列患者應(yīng)慎用本品：
1、肝功能不全患者（肝臟是本品的主要代謝器官之一，因此有誘發(fā)低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能進(jìn)一步惡化的可能）。
2、腎功能不全患者（慢性腎功能不全患者，有血漿中藥物原形消除半衰期延長的報(bào)道，有誘發(fā)低血糖的可能）。
3、以下患者或狀態(tài)：
（1）缺血性心臟病患者（有報(bào)告發(fā)生心肌梗塞）。
（2）腦垂體功能不全或腎上腺功能不全患者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（3）腹瀉，嘔吐等胃腸功能不全患者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（4）營養(yǎng)不良，饑餓，食物攝入量不足或身體虛弱（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（5）劇烈運(yùn)動(dòng)（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（6）過度飲酒者（有誘發(fā)低血糖的可能）。
（7）老年患者（老年患者通常生理機(jī)能低下）。
使用中的注意事項(xiàng)：醫(yī)生交給患者藥品之前要指導(dǎo)患者正確服藥，需將藥片從硬質(zhì)鋁箔（PTP）板內(nèi)擠出后方可服用。（在日本曾有報(bào)道，因誤服PTP包裝而刺入食道黏膜，進(jìn)而引起食道穿孔，導(dǎo)致縱隔竇炎的嚴(yán)重并發(fā)癥）。

1. 單獨(dú)療法
Ⅱ期雙盲對(duì)照試驗(yàn)：以單純飲食療法不能很好控制血糖的190例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例44.4％，開始給藥時(shí)HbA1c平均值8.03％）為對(duì)象，一次5mg、10mg及20mg，1日3次，于臨餐前經(jīng)口給藥，持續(xù)12周。10mg給藥組中給藥8周后，HbA1c出現(xiàn)顯著性降低，最終評(píng)價(jià)時(shí)各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組 0.49％相比，分別為-0.22％、-0.35％、-0.38％，證實(shí)各用量組與安慰劑組相比都有顯著性降低（p<0.025,Shirley Williams檢驗(yàn)）。另外，低血糖癥狀的出現(xiàn)頻率與安慰劑組(6.5％)相比，分別為6.7％、2.2％以及6.3％。
Ⅲ期雙盲對(duì)照試驗(yàn)：以單純飲食療法不能很好控制血糖的314例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例79.4％，開始給藥時(shí)HbA1c變化量平均值7.47％）為對(duì)象，1次10mg,1日3次，于臨餐前經(jīng)口給藥，持續(xù)12周。最終評(píng)價(jià)時(shí)各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組 0.21％相比，本品10mg給藥組HbA1c變化量為-0.44％，有顯著性差異（p<0.001,t檢驗(yàn)）。另外，低血糖癥狀的出現(xiàn)頻率與安慰劑組2.9％相比,本品10mg給藥組為2.0％。
長期給藥試驗(yàn)：長期給藥試驗(yàn)中給藥量為1次10mg，在351例中有218例HbA1c下降，隨后也能持續(xù)控制血糖的穩(wěn)定。另外，對(duì)于1次給藥10mg無效的病例，給藥16周后增量到20mg，確認(rèn)其中37例HbA1c得到改善。
2.α-葡糖苷酶抑制劑合并療法
第II/III期雙盲比較試驗(yàn)：對(duì)于采用食物療法且給予伏格列波糖（1次0.2mg）單藥進(jìn)行藥物治療而未能充分控制血糖的385例2型糖尿病患者（合并給藥開始時(shí)的HbA1c平均值為7.10％），給予伏格列波糖0.2mg的同時(shí)給予本品1次5mg或10mg，1日3次,于臨餐前經(jīng)口給藥12周。最終評(píng)價(jià)時(shí)HbA1c的變化量，與伏格列波糖單獨(dú)給藥組-0.02％相比、本劑10mg合并給藥組為-0.64％、5mg合并給藥組為-0.44％，均有顯著降低（p<0.001，分散分析）。低血糖癥狀的發(fā)生率，與伏格列波糖單獨(dú)給藥組1.1％相比、本劑10mg合并給藥組為6.9％、本劑5mg合并給藥組為3.3％。
長期合并給藥試驗(yàn)：對(duì)于161例2型糖尿病患者，長期合并使用伏格列波糖和本劑，確認(rèn)穩(wěn)定改善HbA1c。

藥理作用：
本品通過與胰腺β細(xì)胞的磺酰脲受體結(jié)合，阻礙ATP敏感型K通道(K-ATP)電流，從而促進(jìn)了胰島素的分泌（體外試驗(yàn)）。
1、抑制血糖升高作用
以20名2型糖尿病患者為對(duì)象，進(jìn)行雙盲交叉單次給藥試驗(yàn)。服用本品10mg能促進(jìn)餐后早期的促胰島素額外分泌，抑制血糖升高。
2、以鏈尿酶素誘發(fā)的糖尿病大鼠模型為對(duì)象，經(jīng)口給于本品后迅速促進(jìn)胰島素分泌，經(jīng)口給予液體飼料負(fù)荷后的血糖升高被抑制，給予負(fù)荷后葡萄糖濃度-時(shí)間曲線下面積減小（體內(nèi)試驗(yàn)）。
毒性研究：
遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，在代謝活化條件下米格列奈鈉僅在1047mg/mL以上濃度時(shí)誘發(fā)基因的變異。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達(dá)到1000mg/mL時(shí)沒有誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行的程序外DNA合成試驗(yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗(yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)染色體異常或抑制紡錘體形成以及抑制骨髓細(xì)胞生長的作用。
生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，米格列奈鈣水合物對(duì)雄性親代動(dòng)物的無毒性劑量為500 mg/kg/日，對(duì)雌性親代動(dòng)物為150 mg/kg/日，對(duì)生殖功能的無毒性劑量為1500mg/kg/日，對(duì)胚胎的無毒劑量為1500 mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，1000mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動(dòng)物的低血糖導(dǎo)致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無毒性劑量為300mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，80mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動(dòng)物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無毒劑量為20mg/kg/日。在大鼠及兔試驗(yàn)中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗(yàn)中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。

1、血漿中的濃度
健康成年男子臨餐前單詞口服本品5mg、10mg及20mg，給藥后0.23-0.28小時(shí)達(dá)到最好血藥濃度（Cmax），半衰期（t1/2）約為1.2小時(shí)。
另外，健康成年男性于餐后經(jīng)口服用本品5mg，與臨餐前給藥相比發(fā)現(xiàn)，最高血藥濃度降低及到達(dá)最高血藥濃度時(shí)間延遲。
腎功能正常成年人、腎功能低下以及慢性腎功能不全的患者（給藥前一日所測平均肌酐清除率分別為113.75、37.01及3.431ml/min)分別于臨餐前單次給予本品10mg時(shí)，隨著肌酐清除率降低的同時(shí)半衰期延長，但未證明其他主要蠶食與肌酐清除率之間存在有意義的相關(guān)性。
另外，以使用伏格列波糖（α-葡萄糖苷酶抑制劑）不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對(duì)象，餐前給予米格列奈鈣10mg及伏格列波糖，單次聯(lián)合用藥，給藥后0.28小時(shí)達(dá)到Cmax（1395.8ng/ml），t1/2值為1.29小時(shí)，聯(lián)合用藥沒有引起藥代動(dòng)力學(xué)的變化。
2、代謝、排泄
健康成年男性于臨餐前單次口服本品，劑量分別為5mg、10mg及20mg時(shí)，到給藥后24小時(shí)為止約給藥量的54-74％從尿中出，基本上為葡萄糖醛酸結(jié)合代謝產(chǎn)物，米格列奈不足1％。
健康成年男性于臨餐前單次口服[14C]標(biāo)記的米格列奈鈣二水合物溶液11mg時(shí)，給藥后0.5及4小時(shí)候血漿中的放射活性主要來自米格列奈，米格列奈的葡萄糖醛酸結(jié)合物約為米格列奈的1/3到1/6的量。羥基代謝產(chǎn)物所占比例更少。另外，給藥所含放射活性的93％從尿液，6％從糞便中排泄出體外。
米格列奈鈣二水合物在人體的肝臟以及腎臟中代謝，體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由藥物代謝酶UGT1A9以及1A3生成，羥基化合物主要由CYP2C9生成。