復泰奧（特立帕肽注射液） 20μg:80μl,2.4ml/支

本品推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。 應(yīng)指導患者使用正確的注射方法。患者也可參閱本品所附的使用手冊來正確的使用注射筆。 本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。 如果膳食不能滿足需要，患者應(yīng)當補充鈣和維生素D。 停止使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法。 腎功能不全患者：本品不得用于嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應(yīng)慎用本品。 肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應(yīng)在醫(yī)生指導下慎用。 兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小于18歲的青少年中應(yīng)用的經(jīng)驗。本品不得用于小于18歲的青少年和開放性骨骺的青年。 老年用藥：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。 注射筆使用指南 注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。重要提示 使用本注射筆前請仔細閱讀 “注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現(xiàn)劑量錯誤、注射筆損壞或者發(fā)生感染。 本品為預(yù)裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無菌注射針頭。包裝盒內(nèi)附有注射筆的使用手冊。本品不含針頭。可以使用胰島素注射筆用針頭。每次注射后，本品應(yīng)放回冰箱內(nèi)保存。 如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。 注射筆的使用請參見注射筆使用手冊。 未使用過的產(chǎn)品和廢棄物的處置請遵循當?shù)匾?guī)定。

在特立帕肽臨床試驗中，復泰奧和安慰劑組中分別有82.8％和84.5％的患者報告至少一種不良反應(yīng)。
在接受復泰奧治療的患者中最常報告的不良反應(yīng)有惡心，肢體疼痛，頭暈和眩暈。
下表所列為在治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中和產(chǎn)品上市后，與使用特立帕肽相關(guān)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率的定義如下：非常常見（≥ 1/10），常見（≥ 1/100 且 <1/10），不常見（≥ 1/1,000 且 <1/100），罕見（≥ 1/10,000 且 <1/1,000），非常罕見（<1/10,000）和未知（尚不能從已有數(shù)據(jù)中估計）。
檢查
不常見：體重增加、心臟雜音、堿性磷酸酯酶升高
心臟異常
常見：心悸
不常見：心動過速
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見：貧血
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：眩暈，頭痛，坐骨神經(jīng)痛
未知：暈厥
耳和迷走神經(jīng)異常
常見：眩暈 、呼吸
胸廓和縱隔異常
常見：呼吸困難
不常見：肺氣腫
胃腸道異常
常見：惡心、嘔吐、食管裂孔疝
胃食管返流疾病
不常見：痔病
腎臟及泌尿系統(tǒng)異常
不常見：尿失禁，多尿癥，尿頻，尿急
未知：腎衰竭/腎損害
皮膚及皮下組織異常
常見：出汗增加
肌肉骨骼和結(jié)締組織異常
非常常見：肢體疼痛
常見：肌肉痛性痙攣
不常見：肌痛，關(guān)節(jié)痛
未知：背部痙攣/疼痛*
代謝及營養(yǎng)異常
常見：高膽固醇血癥
不常見：血鈣高于2.76mmol/L，高尿酸血癥
罕見：血鈣高于3.25mmol/L
血管病癥
常見：低血壓
全身性和注射部位異常
常見：疲乏、胸痛、無力，注射部位一過性輕微反應(yīng)，包括：疼痛、腫脹、紅斑、局部擦傷、瘙癢和注射部位輕微出血。
不常見：注射部位紅斑、注射部位反應(yīng)
罕見：注射后段時間內(nèi)可能發(fā)生的過敏反應(yīng)：急性呼吸困難/面部水腫、全身性蕁麻疹、胸痛、水腫（主要為外周）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：抑郁
*曾有在注射后數(shù)分鐘發(fā)生嚴重背部痙攣或疼痛的報告
在臨床試驗中，下列反應(yīng)的報告與安慰劑相比≥1％：眩暈、惡心、肢體疼痛、頭暈、抑郁、呼吸困難。
復泰奧升高血清尿酸濃度
在臨床試驗中，使用復泰奧組中有2.8％的患者血清尿酸濃度高于正常水平的上限，安慰劑組中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血癥沒有導致痛風，關(guān)節(jié)痛或尿石癥發(fā)生率的增加。
在一項大型的臨床試驗中，接受復泰奧治療的患者中，在2.8％的女性中檢測到與特立帕肽有交叉反應(yīng)的抗體。通常情況下，在接受復泰奧治療12個月后初次檢測到抗體并在治療停止后抗體消失。沒有超敏反應(yīng)和過敏性反應(yīng)的證據(jù)，并且對血鈣和骨礦物質(zhì)密度（BMD）的反應(yīng)也沒有影響。
在中國進行的臨床試驗研究是一項Ⅲ期的開放、多中心、活性藥對照、隨機的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對特立帕肽（20μg/天）和降鈣素（200IU/天）治療男性和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松進行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現(xiàn)一例可能與藥物有關(guān)的心肌梗死。

對特立帕肽或復泰奧任何輔料過敏者。
妊娠及哺乳期婦女。
高鈣血癥患者。
嚴重腎功能不全患者。
除原發(fā)性骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松以外的其他骨骼代謝疾病（包括甲狀旁腺功能亢進和Paget‘s病）。
不明原因的堿性磷酸酯酶升高。
之前接受過外照射或骨骼植入放射性治療的患者。
復泰奧的治療范圍應(yīng)排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉(zhuǎn)移的患者。

血鈣正常的患者注射特立帕肽后發(fā)現(xiàn)血鈣濃度有一過性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽后4到6小時之間達到峰值并在16到24小時內(nèi)回到基線水平。在治療過程中不需要進行血鈣的常規(guī)監(jiān)測。因此如果需要從患者中采集血樣，應(yīng)在復泰奧最近一次注射16小時后進行。
復泰奧可能導致尿鈣排泄量的輕微升高，但在臨床試驗中高鈣尿的發(fā)生率與安慰劑相比沒有差異。
尚未進行復泰奧在活動性尿石癥患者中應(yīng)用的研究。因為復泰奧有加重這種癥狀的可能，所以在活動性或新發(fā)尿石癥患者中應(yīng)慎用復泰奧。
在復泰奧的短期臨床研究中，有獨立偶發(fā)的一過性直立性低血壓發(fā)作的報告。典型的報告為在注射4小時后發(fā)生并在幾分鐘至數(shù)小時后自行恢復。一過性直立性低血壓發(fā)生于最初幾次給藥時，患者處于俯臥位后可緩解并且不妨礙繼續(xù)治療。
中度腎功能不全的患者應(yīng)慎用復泰奧。
肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導下慎用。
包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的青年人群中應(yīng)用復泰奧的經(jīng)驗有限。在這類患者中只有獲益明顯大于風險時才考慮使用復泰奧。
有生育能力的婦女應(yīng)在使用復泰奧時采取有效的避孕措施。如果懷孕則應(yīng)停止使用復泰奧。
對大鼠的研究提示特立帕肽長期給藥會使骨肉瘤發(fā)生率增加。在上市后的階段，發(fā)生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報道很少。其與FORSTEO使用的因果關(guān)系尚不清楚。骨肉瘤的長期監(jiān)測研究正在進行。在獲得更多的臨床資料之前給藥時間不應(yīng)超過推薦的24個月。
對駕駛和操作機器的影響。未進行復泰奧對駕駛和操作機器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時的直立性低血壓或眩暈。這些患者應(yīng)在癥狀消失后開車或操作機器。

體征和癥狀
在臨床試驗中沒有藥物過量的報告。復泰奧曾單次給藥高達100微克和重復給藥高達60微克/天長達6星期。
藥物過量的效應(yīng)可能包括遲發(fā)性高血鈣癥和直立性低血壓風險。也可能發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈和頭痛。
基于上市后自發(fā)報告的藥物過量經(jīng)驗
在上市后自發(fā)報告中，曾有數(shù)例給藥錯誤--將注射筆中全部注射液（高達800微克）一次性注射的報告。報告的一過性反應(yīng)包括惡心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過量沒有導致不良反應(yīng)。沒有復泰奧過量而導致死亡的報告。
藥物過量處置
沒有復泰奧的特異性解毒藥。對于可疑的藥物過量包括暫停使用復泰奧? ，檢測血鈣和給予適當?shù)闹С中灾委煟缢委煛?br />

藥理作用
內(nèi)源性甲狀旁腺激素（PTH）由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。復泰奧（rhPTH(1-34)）是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學作用包括直接作用于成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄。
復泰奧是骨形成劑，用于治療骨質(zhì)疏松。復泰奧對骨骼的作用依賴于系統(tǒng)暴露模式。每天一次注射復泰奧可通過優(yōu)先刺激成骨細胞活性（相對于破骨細胞活性），增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨表面的積聚。
毒性研究
遺傳毒性：復泰奧在標準組合試驗中未顯示出遺傳毒性。
生殖毒性：復泰奧在大鼠、小鼠和家兔中未顯示致畸作用。每日給予懷孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽，未發(fā)現(xiàn)嚴重反應(yīng)。然而，每日給予懷孕家兔3至100μg/kg復泰奧，發(fā)現(xiàn)胚胎再吸收和胎仔數(shù)減少。家兔中觀察到的胚胎毒性可能是因為與嚙齒類動物相比，家兔對PTH對血鈣離子的作用更加敏感所致。
致癌性：在344只Fischer大鼠中進行了兩項致癌性的生物學測定。在第一項研究中，雄性和雌性大鼠從出生2個月開始，每天給予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24個月。這些劑量造成的全身暴露量分別高出人體使用劑量20mg/kg/天時觀察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根據(jù)AUC的比較）。特立帕肽治療造成雄性和雌性大鼠出現(xiàn)劑量相關(guān)的骨肉瘤發(fā)病率增加，骨肉瘤是一種罕見的惡性骨腫瘤。在各個劑量均觀察到骨肉瘤的發(fā)生，在大劑量組大病率達到了40％-50％。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母細胞瘤和骨瘤發(fā)病率出現(xiàn)劑量相關(guān)的增加。在未處理的對照組沒有觀察到骨肉瘤、骨母細胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨腫瘤發(fā)生與骨量和局部成骨細胞大量超常增生有關(guān)。
第二項研究開展了2年，以確定治療時間和動物的年齡對骨腫瘤發(fā)生的影響。出生2個月到26個月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg劑量的藥物皮下注射治療（據(jù)AUC的比較，該劑量相當于在20mg劑量時人類暴露量的3-20倍）。該研究顯示，骨肉瘤、骨母細胞瘤和骨瘤的發(fā)生是具有劑量和暴露時間的依賴性。出生2個月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治療24個月，以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持續(xù)6個月的治療中均觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治療共6個月或20個月時，也觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治療6個月或20個月時均未檢出腫瘤。結(jié)果并沒有顯示出在成熟和未成熟大鼠之間存在與特立帕肽的治療相關(guān)的骨腫瘤形成的易感性差異。
這些動物研究中的結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未確定。
其他：動物研究顯示，嚴重減少的肝臟血流量使暴露于主要清除系統(tǒng)（枯否細胞）的PTH減少，從而使PTH（1-84）的清除量也相應(yīng)減少。