愛必妥（西妥昔單抗注射液） 100mg/20ml/瓶

本品每20ml溶液含：
活性成分：
西妥昔單抗………………………………………………………100mg
西妥昔單抗為嵌合型IgG1單克隆抗體，采用DNA重組技術由哺乳動物細胞線(Sp2/0)生產。
其它成分：
氯化鈉……………………………………………………………116.88mg
甘氨酸……………………………………………………………150.14mg
聚山梨酯80………………………………………………………2mg
一水合檸檬酸……………………………………………………42.02mg
氫氧化鈉(1M)…………………………………………………調節PH值至5.5
注射用水…………………………………………………………加至20ml

本品用于治療RAS基因野生型的轉移性結直腸癌：
?與FOLFOX或FOLFIRI方案聯合用于一線治療。
?與伊立替康聯合用于經含伊立替康治療失敗后的患者。
本品用于治療頭頸部鱗狀細胞癌：
?與含鉑化療聯合用于一線治療復發和/或轉移性疾病。
?與放療聯合用于治療局部晚期疾病。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束后1小時內，需密切監測患者的狀況，并必須配備復蘇設備。
劑量學
在首次滴注本品之前至少1小時，患者必須接受抗組胺藥物和皮質固醇類藥物的預防用藥。建議在后續治療中，每次使用本品前都給予患者上述預防用藥。
本品在成人患者中的給藥頻率通常為每周一次或每2周一次。
每周一次給藥方案(適用于所有適應癥)：
初始劑量按體表面積為400mg/m2，2小時靜脈滴注給藥，之后每周給藥劑量按體表面積為250mg/m2，1小時靜脈滴注給藥，每周一次。應根據患者情況減少劑量。
每2周一次給藥方案(適用于局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌以外的所有適應癥)：
給藥劑量按體表面積為500mg/m2，2小時靜脈滴注給藥，每2周一次。應根據患者情況減少劑量。
結直腸癌
已有證據表明野生型RAS(KRAS和NRAS)的基因狀態是進行本品初始治療的先決條件。且必須由經驗豐富的實驗室使用經過驗證的方法來檢測KRAS(外顯子2、3和4)和NRAS(外顯子2、3和4)基因狀態(詳見[注意事項]和[臨床試驗])。
對于與本品聯合使用的化療藥物的給藥劑量和推薦的劑量調整，請參照這類藥品的使用說明書。該類藥品的使用必須在本品滴注結束1小時之后開始。如果因化療藥物產生的不可接受的毒性而中斷化療，建議本品的療程持續至患者的疾病進展為止。
頭頸部鱗狀細胞癌
對于局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者，西妥昔單抗與放療聯合使用。建議于放療前一周開始西妥昔單抗治療，并持續該治療直至放療結束。
本品與鉑類化合物為基礎的化療藥物聯合應用于復發和/或轉移頭頸部鱗狀細胞癌的治療，隨后繼續使用本品進行維持治療，直至疾病進展(參見[藥理毒理]及[臨床試驗]部分)。化療藥物的使用必須在本品滴注結束1小時之后開始。
用法：
本品可使用輸液泵、重力滴注或注射泵進行靜脈給藥(使用方法詳見“操作指南”)。
首次給藥應緩慢，以使輸液相關反應的風險降至最低(詳見[注意事項])。建議滴注時間為120分鐘，隨后給藥的滴注速率不得超過10mg/min。如果首次給藥耐受良好，后續給藥的單次滴注時間為，每周一次給藥方案即250mg/m2為60分鐘，每2周一次給藥方案即500mg/m2為120分鐘。
劑量調整：
如下表1和表2匯總了適當的劑量調整(詳見[注意事項])
輸液相關反應，包括過敏反應
表1：輸液相關反應包括過敏反應的劑量調整
*嚴重級別基于美國國立癌癥中心常見不良事件術語標準(NCI-CTCAE2.0)
嚴重皮膚反應
表2：嚴重皮膚反應的劑量調整
*嚴重級別基于美國國立癌癥中心常見不良事件術語標準(NCI-CTCAE2.0)
操作指南：
本品可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨的輸液管。滴注結束時必須使用9mg/ml(0.9％)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
本品可使用以下物品進行制備：
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料輸液袋；
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置；
-注射泵用聚丙烯注射器。
本品不含任何防腐劑或抑菌劑，制備輸液過程中必須確保無菌操作，本品開啟后建議立即使用。
必須按照以下要求準備本品：
-使用輸液泵或重力滴注(經0.9％無菌氯化鈉溶液稀釋)：取適當包裝的0.9％無菌氯化鈉溶液輸液袋。計算所需本品體積。選用合適的無菌注射器及相應針頭，從輸液袋中移取適量氯化鈉溶液。另取適合的無菌注射器及相應的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液。將西妥昔單抗注射液轉入準備好的輸液袋中，并重復上述步驟直至達到所需體積。連接輸液管并在開始滴注前使稀釋后的西妥昔單抗注射液充滿輸液管，通過重力滴注或者使用輸液泵。滴注速率的設定和控制如前所述。
-使用輸液泵或重力滴注(未經稀釋)：計算西妥昔單抗注射液所需體積。選用適當的無菌注射器(最小體積50ml)并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液，將其移入無菌真空容器或者真空袋中。重復上述步驟直至達到所需體積。并在開始滴注前使西妥昔單抗注射液充滿輸液管。使用輸液泵或通過重力滴注。滴注速率的設定和控制如前所述。
-使用注射泵：計算西妥昔單抗注射液所需體積。選用適當的無菌注射器并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液，除去針頭后將注射器連接到注射器泵，并在開始滴注前用本品或者0.9％的無菌氯化鈉溶液充滿輸液管。滴注速率的設定和控制如前所述。重復上述操作直至達到所需體積。
不相容性：不得將本品與“操作指南”中未提到的其它靜脈醫用制劑混合，必須使用單獨的輸液管。
特殊人群：
迄今為止，本品只在肝腎功能正常的患者中進行過研究(詳見[注意事項])。
尚未對患有血液疾病的患者進行過本品的研究(詳見[注意事項])。
老年患者無需調整劑量。75歲及以上患者的用藥經驗有限。
已批準的適應癥不包括本品用于兒童患者。

本品的主要不良反應有皮膚反應，發生率約80％以上，約超過10％的患者發生低鎂血癥，10％以上患者發生輕到中度的輸液反應，1％以上的患者會發生重度輸液反應。
以后用到的頻率術語有如下定義：
十分常見(≥1/10)
常見(≥1/100，＜1/10)
偶見(≥1/1,000，＜1/100)
罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)
十分罕見(＜1/10,000)
發生頻率未知(從可用的數據中無法估計)
以下帶星號(*)的不良反應在下文中有詳細的陳述。
代謝及營養類疾病
十分常見：低鎂血癥(參見[注意事項])
常見：脫水，特別是腹瀉及粘膜炎導致的脫水；低鈣血癥(參見[注意事項])；食欲減退，以及可能由此導致的體重降低。
神經系統疾病
常見：頭痛
發生頻率未知：無菌性腦膜炎
眼器官疾病
常見：結膜炎
偶見：眼瞼炎、角膜炎
血管疾病
偶見：深靜脈血栓
呼吸系統、胸及縱隔疾病
偶見：肺栓塞，間質性肺疾病，可能會導致死亡(參見[注意事項])
胃腸道系統疾病
常見：腹瀉、惡心、嘔吐
肝膽系統疾病
十分常見：肝酶水平升高(ASAT、ALAT、AP)
皮膚及皮下組織類疾病：
十分常見：皮膚反應*
十分罕見：史蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死溶解
發生頻率未知：皮膚損傷的雙重感染*
全身性疾病及給藥部位各種反應
十分常見：輕度至中度的輸液反應(參見[注意事項])；粘膜炎，某些情況可為重度。粘膜炎可能導致鼻衄
常見：重度輸液反應，在某些情況中有致命結果(參見[注意事項])；疲乏
其它
總體來說，臨床上未觀察到本品的性別差異。
皮膚反應
80％以上的患者可能發生皮膚反應，主要表現為痤瘡樣皮疹和/或較少出現的例如瘙癢、皮膚干燥、皮膚脫屑、多毛癥或者指甲異常(如甲溝炎)。其中約15％的皮膚反應是重度的，包括個別皮膚壞死的病例。大多皮膚反應發生在治療的前3周內。如按推薦的劑量調整方案進行處理，皮膚癥狀通常在中斷治療后自行消退，且無后遺癥發生(參見[注意事項])。
本品導致的皮膚損傷可能引發患者的雙重感染(例如金黃色葡萄球菌)，從而導致一些并發癥，例如蜂窩織炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎或膿毒癥。
聯合治療
當本品與化療藥物聯合應用時，需要分別參考產品信息。
與單獨使用鉑類化療藥物相比，本品與鉑類化療藥物聯用時，重度白細胞減少或重度中性粒細胞減少的發生頻率可能增加，從而導致感染并發癥的發生率增加，例如發熱性中性粒細胞減少癥，感染性肺炎及膿毒癥(參見[注意事項])。
與單獨輸注5-氟尿嘧啶相比，本品聯合輸注5-氟尿嘧啶會增加心肌缺血，包括心肌梗死及充血性心力衰竭的發生，還會增加手足綜合征的發生(掌跖紅腫疼痛綜合征)。
與卡培他濱和奧沙利鉑(XELOX)聯用可能增加重度腹瀉的發生率。
聯合局部放療對頭頸部區域治療時，增加的不良反應都是典型的放療產生的不良反應，如粘膜炎、放射性皮炎、吞咽困難或白細胞減少癥(主要是淋巴細胞減少癥)。在一項包含424例患者的隨機、對照臨床研究——EMR62202-006中，重度急性放射性皮炎、粘膜炎以及遲發放療相關事件的報告率在放療與西妥昔單抗聯合治療組略高于單獨放療組。
免疫原性
單克隆嵌合抗體進入人體內引發抗原抗體反應，從而產生人抗嵌合抗體(HACA)。但目前有關HACA產生過程的數據有限。在所有已進行的目標適應癥的研究中，3.4％的患者檢測到了HACA的滴度，其發生率為0％-9.6％。到目前為止，尚無HACA中和西妥昔單抗的結論性數據。HACA的產生與超敏反應或其它不良反應的發生無關。

輸液相關反應，包括過敏反應
重度輸液相關反應，包括過敏反應，可能會經常發生，在某些情況下甚至是致命的。一旦發生重度輸液反應，應立即并永久停用本品，并進行緊急處理。其中部分反應可能是過敏或有過敏反應的性質或表現為細胞因子釋放綜合征(CRS)。癥狀可能發生在首次滴注期間及滴注結束后數小時或后續滴注中。建議醫生告知患者這種反應延遲發生的可能性，并要求患者出現反應癥狀時立即聯系醫生。可能的癥狀包括支氣管痙攣、蕁麻疹、血壓升高或降低、意識喪失或休克。罕見心絞痛、心肌梗塞或心跳驟停。
過敏反應可能發生在首次輸注的數分鐘內，例如，由與本品有交叉反應的預成IgE抗體引起的。這些反應通常伴有支氣管痙攣和蕁麻疹。盡管事先已使用預防用藥，這些反應仍可能發生。對紅肉或蜱蟲叮咬過敏或抗西妥昔單抗IgE抗體(α-1-3-半乳糖)反應呈陽性的患者發生過敏反應的風險要大大增加。在這些患者中，使用本品之前應仔細評估包括替代療法在內的風險獲益，且只有在配備有復蘇設備的訓練有素的專業人員的密切監督下才能使用。
首次給藥應緩慢，且所有生命體征都應密切監測至少兩個小時。如果在首次給藥的15分鐘內發生相關輸液反應，那么應該停止滴注。在后續輸注前應進行仔細的風險獲益評估，包括考慮患者是否有預成IgE抗體。
如果相關輸液反應發生在滴注晚期或后續滴注中，相應的處理則取決于反應的嚴重程度：
a)1級：密切監督下持續緩慢滴注
b)2級：持續緩慢滴注及立即采取對癥措施治療
c)3級和4級：立即停止滴注，積極對癥治療同時停止本品的進一步治療。
細胞因子釋放綜合征(CRS)通常發生在滴注本品后的一個小時內，一般不伴有支氣管痙攣和蕁麻疹。CRS通常是首次滴注本品最嚴重的不良反應。
輕度或中度輸液反應十分常見，包括發熱、寒戰、頭暈、或者呼吸困難等癥狀，主要發生在首次滴注期間。如病人出現輕中度輸液相關反應，應減慢本品的滴注速率，建議在此后的所有滴注過程均采用該調整后的速率。
應密切監測患者，特別是在首次給藥期間。建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應特別注意。
呼吸系統疾病
已有間質性肺疾病(ILD)的病例報道，包括致命病例，大部分患者來源于日本。
ILD致死病例中常有混雜或影響因素，例如合并使用已知與間質性肺病的相關化療，已患的肺部基礎疾病等。此類患者應進行嚴密監測。一旦出現癥狀(如：呼吸困難，咳嗽，發熱)或者影像學檢查結果提示可能為間質性肺病(ILD)，應立即進行診斷檢查。如果診斷為間質性肺疾病，應立即停用本品并對患者進行適當的治療。
皮膚反應
本品的主要不良反應是皮膚反應，可能發生重度皮膚反應，特別是結合化療時更易發生。繼發感染(主要是細菌)的風險增加會導致一些并發癥，例如葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎和膿毒癥，據報道某些情況下甚至會有致命結果，參見“不良反應”。
皮膚反應十分常見，發生時應中斷或停止本品的治療。臨床實踐指南推薦使用口服四環素(6-8周)和含保濕劑的1％氫化可的松外用乳膏進行預防性治療。中高效力皮質類固醇激素或口服四環素類抗生素已經用于皮膚反應的治療。
患者發生不可耐受的或重度(≥3級；常見不良事件術語標準，NCI-CTCAE)皮膚反應，必須中斷本品的治療。只有當反應緩解到2級，才能重新進行治療(參見美國國立癌癥中心網站詳細CTCAE分級目錄)。如重度皮膚反應屬首次發生，不須調整本品的劑量。
如重度皮膚反應為第2次或第3次出現，必須再次中斷使用本品。
只有當反應緩解到2級，才能以較低的劑量重新開始治療(第2次發生：按體表面積200mg/m2(每周一次給藥方案)或400mg/m2(每2周一次給藥方案)；第3次發生：按體表面積150mg/m2(每周一次給藥方案)或300mg/m2(每2周一次給藥方案))。
如重度皮膚反應為第4次發生，或停藥后皮膚反應無法緩解至2級，則須永久停止應用本品進行治療。
電解質紊亂
血清鎂水平的進行性降低較常發生，并可能由此導致嚴重的低鎂血癥。停止本品治療后低鎂血癥是可逆的。此外，低鉀血癥也可能是腹瀉的繼發癥。還可能發生低血鈣癥，特別是與鉑類為基礎的化療聯用時，重度低鈣血癥的發生率會增加。在本品的治療過程中，建議在開始治療前以及治療過程中周期性的監測血清電解質水平。也建議在適當情況下進行電解質的補充治療。
中性粒細胞減少和相關感染并發癥
本品與鉑類為基礎的化療聯用時，發生重度中性粒細胞減少的風險有所增加，可能會繼發感染如發熱性中性粒細胞減少癥，肺炎或膿毒癥。建議嚴密監測，特別是有皮膚損傷，粘膜炎或腹瀉的患者，此類患者更易發生感染。(參見[不良反應])
心血管疾病
在與本品相關的非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌及結直腸癌的臨床試驗中，我們觀察到嚴重甚至危及生命的心血管事件及治療中死亡事件的發生率上升。一些試驗發現這與年齡≥65歲或體能狀況相關。因此在使用本品前，應評估患者的心血管系統功能、體能狀況及合并使用的心臟毒性藥物(如5-氟尿嘧啶)。
眼部疾病
患者出現提示角膜炎的癥狀和體征，如急性或惡化的眼炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼睛疼痛和/或眼紅應該及時找眼科專家確診。
如果診斷為潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品的治療。如果診斷為角膜炎，應仔細考慮繼續治療的風險與收益。
有角膜炎、潰瘍性角膜炎和嚴重干眼病史的患者應謹慎使用本品。隱形眼鏡使用也是導致角膜炎和潰瘍的一個危險因素。
RAS突變型結直腸癌患者
本品不適合治療K-RAS或N-RAS的外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中包含體細胞突變的結直腸癌患者，下文稱之為“RAS”，也不適合治療RAS狀態未知的結直腸癌患者。
幾項隨機臨床試驗(包括研究CRYSTAL)中RAS突變型和野生型群體的回顧性亞組分析，以研究RAS突變對抗EGFR介導的單克隆抗體臨床效應的作用。RAS突變型患者使用本品后無臨床受益，但伴有治療相關毒性。只有當確認腫瘤標本中的RAS狀態后方可開始使用本品治療。
特殊人群
到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進行過本品的相關研究。
尚無本品對以下一項或多項實驗室指標異常的患者的用藥經驗：
-血紅蛋白＜9g/dl
-白細胞計數＜3000/mm3
-絕對嗜中性粒細胞計數＜1500/mm3
-血小板計數＜100000/mm3
本品與放療聯合應用治療結直腸癌的經驗有限。
駕車與操作機器
尚未進行本品對駕車和操作機器影響的研究。如果患者發生與治療相關的癥狀而影響其注意力和反應能力時，建議在癥狀消退前不要駕車或操作機器。

妊娠
EGFR(表皮生長因子受體)參與胎兒的發育，在動物研究中獲得的有限證據顯示本品能夠穿過胎盤，同時其它的IgG1抗體也可以通過胎盤屏障，因此雖然在動物實驗中未發現本品具有致畸作用，但已觀察到隨著劑量的增加，流產的發生率會也隨之增加(參見“藥理毒理”)。尚未獲得孕婦或哺乳期婦女應用本品的足夠數據。
強烈建議對于孕婦或者任何未采取充分避孕措施的婦女僅在其可能獲得的受益大于對胎兒的潛在風險時再接受本品的治療。
哺乳
由于尚不清楚本品是否會分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最后一次用藥后的2個月內不要哺乳。
避孕
建議有生育能力的女性在使用本品治療期間和末次使用本品后2個月期間采取有效的避孕措施。
生育力
目前沒有數據表明本品對人類生殖力是否有影響。在正式的動物試驗中尚未評估本品對雄性和雌性動物生殖能力的影響(參見[藥理毒理])。

西妥昔單抗聯合FOLFOX一線治療轉移性結直腸癌的臨床研究
EMR62202-057(TAILOR)：
這是一項比較西妥昔單抗聯合FOLFOX-4與單用FOLFOX-4化療一線治療中國RAS野生型轉移性結直腸癌患者的開放性、隨機、對照、多中心Ⅲ期臨床研究。
受試者按1：1隨機接受西妥昔單抗聯合FOLFOX-4或單用FOLFOX-4。西妥昔單抗的初始劑量為400mg/m2，繼以每周250mg/m2。化療藥品的使用必須在本品滴注結束1小時之后開始。FOLFOX-4方案包括奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸(FA)(deGramont方案)，具體方案：奧沙利鉑首先給藥(85mg/m2，輸注時間為120分鐘)或與FA同時輸注(200mg/m2，輸注時間為120分鐘，第1、2天，每2周一次)，之后靜推5-FU(400mg/m2/天，靜推時間為2-4分鐘，序貫600mg/m2/天，持續靜脈滴注22小時，第1、2天，每2周一次)。每治療周期持續14天。持續治療直至撤銷知情同意、疾病進展或出現不可接受的毒性為止。
主要終點為獨立的審查委員會(IRC)評估的PFS(無進展生存期)。次要終點分析包括OS時間(總生存期)和ORR(總體緩解率)、至疾病進展的時間(TTF)、肝轉移手術治療率以及安全性分析。
改良的意向治療(mITT)人群(所有隨機及治療的RAS野生型腫瘤患者)中包括393例患者，入組患者的中位年齡為56歲(21-83歲)，67.7％的患者為男性，65歲以下的77.1％，所有患者的ECOGPS均為0(32.8％)或1(67.2％)。50.4％的患者的原發腫瘤部位僅為結腸，49.1％患者僅為直腸。所有患者在基線時均處于M1(轉移)期，27.5％患者僅有肝轉移。25.7％患者接受了輔助化療。41.2％患者不存在EGFR陽性腫瘤細胞。研究組之間的人口統計學和基線特征相似。
主要確證性療效分析證明，西妥昔單抗 FOLFOX-4組(193例患者)的PFS顯著長于FOLFOX-4單藥組(200例患者)，且差異具有統計學意義(分別為9.2個月和7.4個月；HR0.69；95％置信區間：0.536，0.891)。西妥昔單抗 FOLFOX-4組的總生存期長于FOLFOX-4單藥組(20.8個月比16.5個月；HR0.76；95％置信區間：0.614，0.949)。本研究中，入組患者不要求具有腫瘤EGFR表達，按照EGFR狀態開展的亞組有效性分析中，無論EGFR的表達狀況如何，在所有有效性終點均證實有臨床獲益，且在檢出和未檢出EGFR的患者群中一致。
此項研究的有效性數據總結于下表3：
表3：TAILOR研究中一線治療中國RAS野生型轉移性結直腸癌患者的有效性結果
CI=置信區間；FOLFOX-4=奧沙利鉑 靜脈輸注5-FU/FA；ORR=客觀緩解率(出現完全緩解或部分緩解的患者)；OS=總生存期；PFS=無進展生存期
a PFS和ORR結果來自主要分析，截止日期為2016年1月25日；
b OS結果來自最終的總生存期分析，截止日期為2017年1月26日。
c Log-rank檢驗的p值
d Cochran-Mantel-Haenszel檢驗
圖1：IRC評估的所有疾病進展(mITT人群)
西妥昔單抗聯合FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的臨床研究
EMR62202-013(CRYSTAL)：
一項隨機、開放性、多中心研究，這項研究納入了1198名隨機入組并接受治療的EGFR表達的mCRC患者(ITT人群)。患者隨機(1：1)接受了西妥昔單抗聯合FOLFIRI或FOLFIRI單藥作為一線治療。分層因素為東方腫瘤協作組的體能狀態評分(0和1比2)和地區(西歐：東歐：其他)。
FOLFIRI方案包括14天周期的伊立替康(180mg/m2，在第1天靜脈注射)、亞葉酸(400mg/m2[外消旋體]或200mg/m2[L型]，在第1天靜脈注射)和氟尿嘧啶(400mg/m2，在第1天靜脈注射，然后按2400mg/m2輸注，持續輸注46小時)。在化療前，按400mg/m2的初始劑量靜脈注射西妥昔單抗，隨后按250mg/m2的劑量每周給藥1小時。持續研究治療，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。主要療效終點為由獨立審查委員會(IRC)評價的PFS。其他終點指標為OS和ORR。
在1198名隨機入組并接受治療的患者中，中位年齡為61.0歲，60.5％的患者為男性，85.7％的患者為白人，96.5％的患者有0-1的基線ECOG體能狀態，60.1％的患者有位于結腸的原發性腫瘤，84.8％的患者有1-2個轉移部位，20.3％的患者接受過既往輔助和/或新輔助化療。研究組之間的人口統計學和基線特征相似。
69.0％的患者可以評估RAS狀態：44.4％的患者為RAS野生型，55.6％的患者為RAS突變型，其中檢測評估密碼子12和13(外顯子2)中的以下體細胞突變：G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V、G13D。RAS野生型亞組中的基線和人口統計學特征與在總人群中觀察到的特征相似。
在回顧性RAS野生型人群中，與FOLFIRI組相比，在西妥昔單抗 FOLFIRI組觀察到較長的PFS(p值＜0.001)(中位PFS11.4vs.8.4個月，HR0.56，95％CI[0.406，0.761])。基于367名患者的284項事件，在RAS野生型人群中，OS也存在差異，p值=0.002(中位OS：28.4vs20.2個月，HR=0.69，95％CI[0.543，0.879])。
在所有隨機入組患者中計劃的PFS和ORR分析結果以及按RAS突變狀態定義的患者亞群的事后PFS和ORR分析結果可見以下表4和圖2。所有隨機入組的患者人群在PFS方面的治療效用僅來自于RAS野生型人群。沒有證據表明在RAS突變型腫瘤患者亞組中的有效性。
表4：CRYSTAL中一線EGFR表達的轉移性結直腸癌的療效結果(所有隨機入組和RAS狀態的患者)
a基于分層的對數秩檢驗。
圖2：RAS野生型腫瘤受試者治療組無進展生存期Kaplan-Meier曲線
西妥昔單抗聯合伊立替康用于經含伊立替康治療失敗后的mCRC的臨床研究
EMR62202-007(BOND)：
BOND研究是一項在329名EGFR表達的復發性mCRC患者中進行的多中心臨床試驗。未能獲得腫瘤樣本供K-RAS突變狀態檢驗。將患者按2：1隨機化以接受西妥昔單抗聯合伊立替康(218名患者)或西妥昔單抗單藥治療(111名患者)。按初始劑量400mg/m2靜脈給予西妥昔單抗，隨后每周一次250mg/m2直至疾病進展或毒性無法接受。在西妥昔單抗聯合伊立替康組中，使用與該患者既往治療失敗時相同的伊立替康劑量。可接受的伊立替康方案為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每周一次125mg/m2持續4次每6周為一個周期。在所有隨機化患者和兩組預定亞組(伊立替康難治性患者和伊立替康與奧沙利鉑治療失敗的患者)中，根據持久客觀緩解，評價西妥昔單抗聯合伊立替康或西妥昔單抗單藥治療的療效。
在329名患者中，中位年齡為59歲，62.6％為男性，98.2％為白種人，87.8％的受試者其基線Karnofsky體能狀態評分≥80。約三分之二的患者既往接受過奧沙利鉑治療并進展。
在接受西妥昔單抗聯合伊立替康的患者中，ORR為22.9％(95％CI 17.5％，29.1％)，中位DoR為5.7個月，中位至進展時間為4.1個月。在接受西妥昔單抗單藥治療的患者中ORR為10.8％(95％CI 5.7％，18.1％)，中位DoR為4.2個月，中位至進展時間為1.5個月。在聯合用藥組和單藥治療組的預定亞組中，觀察到相似緩解率。
西妥昔單抗聯合鉑類和氟尿嘧啶治療復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的臨床研究
EMR62202-002(EXTREME)：
EXTREME是一項開放標簽、隨機對照、多中心Ⅲ期研究，納入442例局部復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)患者。患者隨機(1：1)接受西妥昔單抗聯合順鉑/卡鉑 5-氟尿嘧啶(222例)或順鉑/卡鉑 5-氟尿嘧啶(220例)作為一線治療。分層因素為既往CTX(是/否)和卡氏體力狀態(KPS)(＜80/≥80)。在無疾病進展或不可接受毒性的情況下，每3周(1個周期)給予順鉑(第1天靜脈注射100mg/m2)或卡鉑(第1天靜脈注射AUC 5mg/mL*min)和氟尿嘧啶(第1-4天靜脈注射1000mg/m2/d)，最多6個周期。西妥昔單抗以初始劑量400mg/m2經靜脈給藥，隨后以每周劑量250mg/m2給藥。主要療效終點為OS。次要療效終點為PFS和客觀緩解率(ORR)。
在442例隨機分組的患者中，中位年齡為57歲，90％為男性，98％為白色人種。兩組患者的基線疾病特征相似，約53％的受試者為復發未轉移患者，其余為復發合并轉移。大多數受試者的AJCC分期在首次診斷中分為Ⅳ期(57.2％，59.5％)或Ⅲ期(19.8％；21.4％)。平均KPS評分為85.2±9.3和85.1±9.0。最常受累的部位為：口咽(36.0％，31.4％)，喉(26.6％，23.6％)，口腔(20.7％，19.1％)，及下咽部(12.6％，15.5％)。
西妥昔單抗 CTX組的中位OS為10.1個月，單獨CTX組為7.4個月，兩組之間的OS差異具有統計學意義(p=0.036；分層對數秩檢驗)，且有利于西妥昔單抗。西妥昔單抗 CTX相對于CTX的HR為0.797(95％CI：[0.644，0.986])，表明隨機分配到西妥昔單抗 CTX組的受試者的死亡風險顯著降低了20.3％。西妥昔單抗 CTX組的中位PFS為5.6個月，單獨CTX組為3.3個月，HR為0.54(95％CI：0.43，0.67)，表明西妥昔單抗 CTX組患者的疾病進展風險降低46.2％(p＜0.0001，分層對數秩檢驗)。其他次要療效終點包括最佳總體療效、疾病控制率和TTF結果均有利于西妥昔聯合治療組，支持主要終點分析結果。
此項研究的療效數據總結于下表5。
表5：EXTREME研究中局部復發和/或轉移性SCCHN患者療效結果
CI=置信區間，CTX=鉑類為基礎的化療，ORR=客觀緩解率，OS=總生存時間，PFS=無疾病進展生存時間
圖3：EXTREME中局部復發和/或轉移性SCCHN患者總生存期的Kaplan-Meier曲線
EMR62202-060(CHANGE2)：
本研究為一項評估西妥昔單抗聯合順鉑加5-氟尿嘧啶對比順鉑加5-氟尿嘧啶一線治療中國頭頸部復發性和/或轉移性鱗狀細胞癌受試者的療效和安全性的多中心、隨機、開放性、Ⅲ期試驗。該研究的主要終點是由獨立評估委員會(IRC)評估的PFS時間。次要終點包括研究者評估的PFS、OS、BOR、DCR和DOR。
在西妥昔單抗組，患者最初接受最多6個周期的鉑類化療聯合西妥昔單抗，然后繼續給予西妥昔單抗作為維持治療，直至疾病進展。對于單獨化療組，患者將接受最多6個周期的治療。在兩個研究組中，每個21天治療周期的第1天靜脈輸注順鉑(75mg/m2)。每個21天治療周期的第1天至第5天，每天連續24小時靜脈輸注5-氟尿嘧啶，劑量為750mg/m2/天。
本研究隨機分配了243名受試者，男性(87.7％)多于女性(12.3％)，研究人群的中位年齡(范圍)為57.0歲(28-82歲)。根據入組標準，所有受試者的ECOGPS均為0(28.4％)或1(71.6％)。
通過IRC評估的主要有效性分析顯示，與CTX單獨用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組的無疾病進展生存期更長，為5.5個月(95％CI：5.4，5.6)對比4.2個月(95％CI：3.0，5.3)，風險比為0.566(95％CI：0.400，0.803)，疾病進展或死亡風險降低了43％。與CTX單獨用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組的總生存期更長，為11.1個月(95％CI：9.7，12.7)對比8.9個月(95％CI：6.8，10.9)，風險比為0.685(95％CI：0.503，0.933)，死亡風險降低了31.5％。與CTX單獨用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組中根據IRC影像學評估的ORR(50.0％對比26.6％)和DCR(75.6％對比59.5％)均較高，客觀緩解持續時間更長(18.1個月對比13.9個月)。中國研究(CHANGE2)的有效性結果與全球研究(EXTREME)結果一致。
西妥昔單抗聯合放療治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的臨床研究
BONNER(EMR62202-006)：
BONNER為一項包含424名局部或區域性晚期SCCHN患者的隨機化、多中心、對照試驗。將未接受過既往治療的口咽、下咽或喉部Ⅲ/Ⅳ期SCCHN患者按照1：1隨機至接受西妥昔單抗聯合放療或僅接受放療。分層因素為卡諾夫斯基能力狀態(60-80vs90-100)、淋巴結分期(N0vsN )、腫瘤分期(T1-3vsT4，使用美國癌癥聯合會1998年分期標準)和放療分割(同期加量vs每天一次vs每天兩次)。按每天一次、每天兩次或同期加量，實施放療6-7周。放療開始前一周，西妥昔單抗按初始劑量400mg/m2靜脈給藥，隨后每周一次按250mg/m2劑量于放療前1小時給藥，持續整個放療期間(6-7周)。主要療效評價指標是局部區域控制的持續時間。另一指標是總生存期(OS)。
在424名隨機化患者中，中位年齡為57歲，80％為男性，83％為白種人，90％的基線卡諾夫斯基能力狀態≥80。60％的患者患有口咽部原發性腫瘤，25％為喉部原發性腫瘤，15％為下咽部原發性腫瘤；28％為AJCC T4腫瘤分期。56％的患者接受同期加量放療，26％接受每天一次放療，18％接受每天兩次放療。
該研究的有效性數據總結如下表所示：
表6：BONNER研究中局部或區域性晚期SCCHN患者有效性結果
CI=置信區間，OS=總生存期，“ ”表示截止時尚未達到上限。

藥理作用
表皮生長因子受體(EGFR、HER1 c-ErbB-1)是一種跨膜糖蛋白，屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體(包括EGFR、HER2、HER3和HER4)的亞型。EGFR組成性表達于皮膚和毛囊等多種正常上皮組織中。EGFR也在頭頸癌和結直腸癌等多種人類癌癥中表達。
西妥昔單抗在正常細胞和腫瘤細胞中與EGFR特異性結合，競爭性抑制EGF和其他配體(如TNF-α)與EGFR結合。體內外研究顯示，西妥昔單抗和EGFR結合后，可以阻斷磷酸化和受體相關激酶的激活，從而抑制細胞生長，誘導細胞凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。EGFR通過信號轉導使得野生型RAS蛋白激活，但對于RAS基因突變的細胞導致RAS蛋白不斷的激活，不受EGFR的調控。
在體外，西妥昔單抗可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)對某些人類腫瘤產生抗腫瘤作用。體內外研究顯示，西妥昔單抗可以抑制EGFR表達的腫瘤細胞的生長和存活，而對缺乏EGFR表達的異種移植人類腫瘤不具有抗腫瘤作用。相比單獨放療或化療，西妥昔單抗聯合放射治療或伊立替康在小鼠人類腫瘤異種移植瘤模型中可以增強抗腫瘤作用。
毒理研究
遺傳毒性
在Ames試驗和大鼠微核試驗中，未發現西妥昔單抗具有致突變和染色體畸變的作用。
生殖毒性
在恒河猴胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠恒河猴在器官形成期(GD20-48)每周一次靜脈給予本品，劑量水平為推薦劑量的0.4～4倍(基于體表面積)，GD49在羊水和胎仔血漿中可檢測到西妥昔單抗在約為推薦劑量的1.1～4倍(基于體表面積)時可見胚胎死亡和流產的發生率增加，但在子代中未發現西妥昔單抗致畸作用。
在恒河猴39周重復給藥試驗中，西妥昔單抗給藥在劑量為推薦劑量的0.4～4倍(基于體表面積)時，對雌性恒河猴月經周期具有影響，從給藥開始到6周恢復期結束，雌性給藥組月經不調和絕經的發生率高于對照組；在該試驗中，西妥昔單抗對雄性生育力指標，如血清睪酮水平、精子數量、存活率和運動能力均未見明顯影響。西妥昔單抗對于人生育力的影響不明。
致癌性
尚未進行正式的西妥昔單抗致癌性的動物試驗研究。
其他毒性
在恒河猴39周重復給藥毒性試驗中，劑量約為人用藥周暴露量的0.4～4倍(基于體表面積)時，可見注射部位炎癥和表皮脫落等皮膚毒性。在最高劑量下，鼻腔、食道和舌上皮粘膜也同樣受影響。大約從給藥13周后開始，觀察到最高劑量組有50％(5/10)的動物死于皮膚損傷導致的膿毒癥。到目前為止，尚無抗EGFR抗體對傷口愈合的非臨床數據。但是，非臨床傷口愈合模型顯示EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑能延遲傷口愈合。