拜萬戈（瑞戈非尼片） 40mg*28片*1瓶

瑞戈非尼應由在抗癌治療給藥方面有經驗的醫生開具。
推薦劑量
推薦劑量為160mg(4片，每片含40mg瑞戈非尼)，每日一次，于每一療程的前21天口服，28天為一療程。
服用方法
瑞戈非尼片應在每天同一時間，在低脂早餐(脂肪含量30％)后隨水整片吞服。患者不得在同一天服用兩劑藥物以
彌補(前一天)漏服的劑量。如果服用瑞戈非尼后出現嘔吐，同一天內患者不得再次服藥。
治療時間
應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。
劑量調整及特殊使用說明
基于個人的安全性及耐受性考慮，可能需要中斷給藥或降低劑量。應采用每次40mg(一片)的劑量調整。建議每
日最低劑量為80mg。每日最高劑量為160mg
發生手足皮膚反應[HFSR/PPE(掌跖紅腫疼痛綜合征)時的劑量調整及措施請參見表1。
特殊人群
肝損傷患者
在臨床研究中，肝功能Child-PughA患者不必調整劑量。由于肝功能Child-Pugh B患者數據有限，因此不能提供
劑量調整建議。建議對此類患者嚴密監測總體安全性(見“注意事項”)。
由于尚未對瑞戈非尼治療肝功能Child-PughC患者進行研究，因此不建議瑞戈非尼用于此類人群
腎損傷患者
現有臨床數據表明，輕度、中度或重度腎損傷患者與腎功能正常患者相比，瑞戈非尼及其代謝產物M-2和M-5的暴
露量相似。輕度、中度或重度腎損傷患者不必調整劑量。見“藥代動力學”腎損傷。)
性別
在臨床研究中，男性患者與女性患者間在暴露量、安全性或有效性方面無相關差異。無需根據性別調整劑量。
種族差異
在臨床研究中，不同種族患者在暴露量或有效性方面無相關差異，無需根據種族調整劑量。

安全性特征總結
瑞戈非尼的總體安全性特征基于來自4800多名在臨床研究中接受治療的患者的數據，其中包括來自安慰劑對照的
111期臨床研究的636名轉移性結直腸癌(mCRC)患者，132名胃腸道間質瘤(GIST)患者以及374名肝細胞癌(HCC)
患者。
在接受瑞戈非尼治療的患者中最常見的藥物不良反應(≥30％)為疼痛、手足皮膚反應、無力/疲乏、腹瀉、食欲下
降及進食減少、高血壓及感染。
在接受瑞戈非尼治療的患者中最嚴重的藥物不良反應為重度肝損傷、出血及胃腸道穿孔及感染。
瑞戈非尼在上述研究中的安全性與一項在2872名標準治療后發生疾病進展的轉移性結直腸癌患者中開展的Шb期
研究的安全性結果一致。
不良反應列表
臨床研究中接受瑞戈非尼治療的患者中報告的藥物不良反應見表3。根據系統器官分類對這些反應進行了分類，并
采用最合適的MedDRA術語，以描述一種特定的反應及其癥狀和相關病情
臨床研究中的藥物不良反應根據它們的發生率分組。發生率分組根據以下規范定義:非常常見: ≥1/10;常見:≥1/100至<1/10:少見: ≥1/1000至<1/100;罕見: ≥1/10000至<1/1000。
在每個發生率組中，按照嚴重程度降序的順序列示不良反應。
特定的不良反應描述
對于多數重度肝損傷病例，肝功能障礙發生在治療兩個月內，其特征在于肝細胞性損傷模式，轉氨酶升高>20倍 ULN，隨
后出現膽紅素升高。在臨床試驗中，日本患者在瑞戈非尼治療期間出現致命結局的重度肝損傷事件的發生率(約1.5％)高于非
日本患者(<0.1％)。
在安慰劑對照的全球Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者出血事件的總發生率為18.2％，安慰劑治療組患者相應的總發生率
則為9.5％。瑞戈非尼治療組患者發生的大多數出血事件的嚴重程度為輕度至中度(1級和2級:15.2％)，大多數為明顯的鼻
出血(6.1％)。瑞戈非尼治療組患者出現的致命事件為少見(0.7％)，包括腦、呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道。
在安慰劑對照的全球Ⅲ期研究中，感染在瑞戈非尼治療組患者中比安慰劑組患者中更常見(所有級別:31.6％和17.2％)。
瑞戈非尼治療組患者發生的大多數感染嚴重程度為輕度至中度(1級和2級:23.0％)，包括尿道感染(5.7％)、鼻咽炎(4.2％)
黏膜皮膚感染和全身性真菌感染(3.3％)及肺炎(2.6％)。與感染相關的致命結局方面瑞戈非尼治療組患者中(1.0％)比安慰
劑組患者中(0.3％)更常見，并且以呼吸道事件為主。
在安慰劑對照的全球Ⅲ期研究中,瑞戈非尼治療組患者手足皮膚反應的總發生率高于安慰劑組患者。所有等級:CRC,51.4％
VS.6.5％:GIST，66.7％VS,15.2％:HC，516％vs.7.3％。瑞戈非尼治療組患者發生的多數手足皮膚反應病例出現于治療第-
周期,嚴重程度為輕度至中度(1級和2級:CRC34.4％和 GIST44.7％和 HCC39.3％).3級手足皮膚反應的發生率為17.1％(CRC)
和22.0％(GIST)和 12.3％(HCC)。瑞戈非尼治療組亞洲患者手足皮膚反應的總發生率高于其他種族(CRC74.8％，GIST 88.2％
和HCC67.1％)。亞洲患者3級手足皮膚反應的發生率為20.4％(CRC)和235％(GIST)以及13.5％(HCC)。
在安慰劑對照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者中高血壓的總發生率高于安慰劑組患者發生率(CRC，29.6％vs.7.5％;
GIST，60.6％VS.25.8％;HCC，31.0％vs.6.2％)。瑞戈非尼治療組患者發生的多數高血壓病例出現于治療第一周期，嚴重程
度為輕度至中度(1級和2級:CRC20.9％，GIST31.8％和HCC15.8％)。3級高血壓的發生率為8.7％(CRC)和28.0％(GIST)
以及15.2％(HCC)。在GIST研究中報告1例4級高血壓。
在安慰劑對照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者治療中出現的蛋白尿的總發生率為9.1％，而安慰劑組患者的總發生率為
1.9％。在這些事件中，瑞戈非尼組 35.6％的患者和安慰劑組 54.5％的患者報告為未恢復或未痊愈。
在所有臨床研究中，心臟疾病事件(所有級別)在75歲或75歲以上的瑞戈非尼治療組患者(N=78)中比在 75歲以下的
瑞戈非尼治療的患者(N=4108)中更常見(13.7％和6.5％)。
實驗室檢查異常
在安慰劑對照的I期研究中觀察到的治療期實驗室異常見表4，4a。
表4:在轉移性CRC(CORRECT)、GIST(GRID)和HCC(RESORCE)患者中開展的安慰劑對照Ш期試
驗中報告的治療中出現的實驗室檢查異常
BSC=最佳支持治療
與入選患者主要(約80％)為高加索人的全球Ш期CRC研究(CORRECT)相比，入選患者主要(>90％)為東亞人的亞
洲Ш期CRC研究(CONCUR)中瑞戈非尼治療組患者肝酶升高的發生率更高。
在安慰劑對照的全球Ⅲ期研究中，促甲狀腺激素(TSH)檢查顯示，基線后TSH>ULN的接受瑞戈非尼治療組患者比例
為34.6％，安慰劑組患者比例為17.2％。報告基線后TSH>4倍UIN的瑞戈非尼治療組患者比例為6.5％，安慰劑組患者比例
為1.3％。報告基線后游離三碘甲腺原氨酸(FT3)濃度低于正常值下限(慰劑組患者比例為20,4％。報告基線后游離甲狀腺素(FT4)濃度比例為5.6％。總體上約4,6％的瑞戈非尼治療組患者出現甲狀腺機能減退，需要激素替代治療。

肝臟毒性
肝功能檢查(ALT、AST及膽紅素)異常常見于瑞戈非尼治療組患者。少部分患者中報告了重度肝功能檢查異常(3
至4級)和伴有臨床表現(包括致命結局)的肝功能障礙(見\"不良反應”)。與高加索人相比，在臨床研究中接受瑞
戈非尼治療的亞洲(尤其是日本)患者重度肝功能檢查異常以及肝功能障礙的發生率較高。
建議在開始瑞戈非尼治療之前進行肝功能檢查(ALT、AST及膽紅素)，并在治療開始的2月內嚴密監測(至少兩
周一次)。此后，應至少每月定期監測或有臨床指征時監測。
瑞戈非尼是一種尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)1A1抑制劑(見“藥物相互作用”)。Gilberl綜合征患者可能
出現輕度間接(未結合)高膽紅素血癥。
觀察到肝功能檢查惡化且認為與瑞戈非尼治療有關的患者(即沒有明顯的其他原因,如肝后膽汁淤積或疾病進展)，
應采取表2中的劑量改變和監測建議。
瑞戈非尼主要經肝臟途徑消除。建議對輕度或中度肝損傷患者嚴密監測總體安全性(見“用法用量”和“藥代動力學”)。
由于尚米對瑞戈非尼治療肝功能Child-Pugh C患者進行研究，并且此類患者體內暴露量可能增加，因此不建議瑞戈非
尼用于此類人群。
感染
研究表明，瑞戈非尼與感染事件發生率升高相關，其中一些事件是致命的(見“不良反應”)。
在出現感染惡化的情況下，應考慮中斷瑞戈非尼治療。
出血
研究表明，瑞戈非尼與出血事件發生率升高相關，其中一些事件是致命的(見“不良反應”)。對患誘發出血疾病
的患者，使用抗凝藥(如華法林和苯并羥基香豆素)或其他由于伴隨用藥增加出血風險的患者，應監測血細胞計數和
凝血參數。開始瑞戈非尼治療前，肝硬化患者的食管靜脈曲張飾查和后續治療應根據標準治療實踐進行。如果出現需
要緊急醫學干預的重度出血，應考慮永久停用瑞戈非尼。
胃腸道穿孔及瘺管
瑞戈非尼治療的患者報告出現胃腸道穿孔(包括致命結局)和(見“不良反應”)。這些事件也是腹腔內惡性腫
瘤患者常見的與疾病有關的并發癥。建議對出現胃腸道穿孔或瘺的患者停用瑞戈非尼。
心肌缺血及梗死
研究表明，瑞戈非尼與心肌缺血和心肌梗死發生率升高相關(見“不良反應”)。不穩定型心絞痛或新發心絞痛(開始瑞戈
非尼治療之前3個月內)、近期心肌梗死(開始瑞戈非尼治療之前6個月內)的患者和紐約心臟病協會(NYHA)2級或以上
的心力衰竭患者均未被納入臨床研究。
有缺血性心臟病史的患者應監測心肌缺血的臨床體征和癥狀。對于出現心肌缺血和(或)梗死的患者，建議中斷瑞戈
非尼直至恢復。對個例患者潛在獲益和風險進行仔細考慮后，可做出重新開始瑞戈非尼治療的決定。如果未恢復，應永久
停用瑙戈非尼。
可逆性后部腦病綜合征(PRES)
據報告PRES與瑞戈非尼治療相關(見“不良反應”)。PRES的體征和癥狀包括癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、
視力障礙或皮質肓，伴隨或不伴隨有高血壓。PRES的診斷需要腦成像證實。對于患PRES的患者，建議停用瑞戈非尼
并控制高血壓，對其他癥狀采取支持性醫學管理。
動脈高血壓
研究表明，瑞戈非尼可導致動脈高血壓發生率升高(見“不良反應”)。開始瑞戈非尼治療之前應控制血壓。建議
監測血壓并依照標準醫療實踐處置高血壓。如果盡管采取足夠的醫學管理仍出現重度或持久性高血壓，經臨床醫生同
意，應暫時中斷治療和(或)減少劑量。如果出現高血壓危象，應終止瑞戈非尼治療。
皮膚毒性
手足皮膚反應(HFSR)或掌跖紅腫疼痛綜合征和皮疹是瑞戈非尼治療時最常見的皮膚不良反應(見“不良反應”)。
與高加索人比，在臨床研究中接受瑞戈非尼治療的亞洲(尤其是日本)患者HFSR的發生率更高。預防HFSR的措施包
括控制胼胝，使用鞋墊和手套，防止對足底和手掌的壓迫。HFSR的管理可能包括使用角質層分離劑乳劑(如含尿素
水楊酸或a羥基酸的乳劑，僅局部涂覆于受累區域)和保濕霜(隨意涂)緩解癥狀。如果出現不良反應，應考慮減
少劑量或暫時中斷瑞戈非尼，如果不良反應是重度或持續性的，應考慮永久停用瑞戈非尼(見“用法用量”)。
生化及代謝實驗室檢查異常
研究表明，瑞戈非尼與電解質異常(包括低磷酸血癥、低鈣血癥、低鈉血癥及低鉀血癥)及代謝異常(包括促甲
狀腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高)的發生率升高有關。這些異常一般為輕度至中度，并無臨床表現，且通常不需要中
斷給藥或降低劑量。建議在瑞戈非尼治療期間監測生化及代謝參數，并在需要時根據標準臨床實踐開始適當的替代療
法。如果出現持續或反復的顯著異常，應考慮中斷給藥或降低劑量，或永久性停止瑞戈非尼治療。
傷口愈合并發癥
由于具有抗血管生成性質的藥品可能抑制或妨礙傷口愈合，為預防起見，建議對接受大手術的患者暫時中斷瑞戈
非尼。在大手術后，只有經臨床判斷傷口愈合充分，可做出恢復瑞戈非尼治療的決定。
關于輔料的重要信息
每160 mg的日劑量含 2.427 mmol(或 55.8mg〉的鈉。患者應考慮在飲食中控制鈉的攝入量。每個160mg的日劑量含 1.68
mg的卵磷脂(來源于大豆)。
對駕駛和使用機器能力的影響
沒有關于瑞戈非尼對駕駛或使用機器的能力影響的研究。如果患者在瑞戈非尼治療期間出現影響其注意力和反應的癥狀,
建議其在影響消除后再駕駛或使用機器。
疾病特異性注意事項-肝細胞癌(HCC)
在關鍵性安慰劑對照III期研究中，患者既往接受過索拉非尼治療。因索拉非尼相關毒性或僅耐受低劑量(每日<
400mg)而中止索拉非尼治療的患者的數據不足。尚未確定瑞戈非尼在這些患者中的耐受性。

百齡婦女/男性與女性避孕
必須告知育齡婦女瑞戈非尼可能傷害胎兒。
育齡婦女和男性應在治療期間和治療后達8周內確保有效避孕。
妊娠
沒有關于瑞戈非尼用于孕婦的數據。
根據作用機制，妊娠期間服用瑞戈非尼疑似傷害胎兒。動物研究顯示出生殖毒性(見“藥理毒理”)。
妊娠期間不得使用瑞戈非尼，除非明顯必要，并且經過仔細考慮對母親的獲益和對胎兒的風險之后，方可使用。
嘯乳
目前不清楚瑞戈非尼或其代謝產物是否經人乳排泄。
在大鼠體內，瑞戈非尼或其代謝產物經乳汁排泄。不能排除對母乳喂養嬰幼兒的風險。瑞戈非尼可能損害嬰兒生
長和發育(見“藥理毒理”)。
瑞戈非尼治療期間必須停止哺乳。
生育力
沒有關于瑞戈非尼對人類生育力影響的數據。動物研究的結果表明，瑞戈非尼可損害男性和女性生育力(見“藥理
毒理”)。

CYP3A4和UGT1A9的抑制劑或CYP3A4的誘導劑
體外數據表明，瑞戈非尼由細胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶UGT1A9代謝。
酮康唑是一種強CYP3A4抑制劑，該藥(400mg，給藥18天)聯合單劑量瑞戈非尼(160mg，第5天給藥)給藥，
導致瑞戈非尼的平均暴露量(AUC)增加約33％，活性代謝產物M-2(氮氧化物)和M5(氮氧化物和N-去甲基)的平
均暴露量減少約90％。由于尚未研究CYP3A4活性的強抑制劑(如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康
唑、泰利霉素和伏立康唑)對瑞戈非尼及其代謝產物的穩態暴露量的影響，建議避免同時使用這些藥物。
由于尚未研究強UGT1A9抑制劑(如甲滅酸、二氟尼柳和尼氣酸)對瑞戈非尼及其代謝產物的穩態暴露量的彩響，
建議瑞戈非尼治療期間應避免同時給藥。
利福平是一種強CYP3A4誘導劑，該藥(600mg，給藥9天)聯合單劑量瑞戈非尼(160mg，第7天給藥)給藥，導
致瑞戈非尼的AUC減少約50％，活性代謝產物M-5的平均暴露量增加3至4倍，活性代謝產物M-2的暴露量沒有變化。其
他強CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和貫葉連翹)可能也促進瑞戈非尼的代謝。應避免同時服用強
CYP3A4誘導劑，或者應考慮選擇無誘導CYP3A4可能性或誘導可能性極小的替代合并用藥。
UGT1A1和UGT1A9底物
體外數據表明，瑞戈非尼及其活性代謝產物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介導的葡萄糖醛酸背化，而M-5僅在體內達
到穩態時的濃度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼給藥中斷5天后給予伊立替康，導致SN-38(一種UGT1A1的底物和伊立
替康的活性代謝產物)的AUC增加約44％。同時，也觀察到伊立替康的AUC增加約28％。這表明聯合使用瑞戈非尼可
能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。
乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和P-糖蛋白底物
瑞舒伐他汀(5mg)(BCRP的一種底物)單次給藥前給予瑞戈非尼(160mg，共14日)，可導致瑞舒伐他汀的暴
露量(AUC)均值升高3.8倍，Cmax升高4.6倍。
此結果表明，瑞戈非尼合并用藥可能會增加其他BCRP底物合并用藥(如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀)的血
漿濃度。因此，建議密切監測患者因BCRP底物暴露量增加而出現的相關體征及癥狀。
臨床數據表明，瑞戈非尼對于地高辛的藥代動力學性質沒有影響，因此本品可與地高辛等P-糖蛋白底物合并用藥
不會出現具有臨床意義的藥物相互作用。
P-糖蛋白和BCRP的抑制劑或P-糖蛋白的誘導劑
體外研究表明活性代謝產物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制劑和誘導劑可能妨礙
M-2和M-5的暴露。這些發現的臨床意義不明。
CYP亞型選擇性底物
體外數據表明，在體內達到穩態(峰濃度8.1微摩爾)的濃度下，瑞戈非尼是細胞色素CYP2C8(Ki值0.6微摩爾)、
CYP2C9(Ki值4.7微摩爾)、CYP2B6(Ki值5.2微摩爾)的競爭性抑制劑。對CYP3A4(Ki值11.1微摩爾)和CYP2C19
(Ki值16.4微摩爾)的體外抑制效力不太顯著。
為評價瑞戈非尼160mg給藥14天對CYP2C8(羅格列酮)、CYP2C9(S型華法林)、CYP2C19(奧美拉唑)和CYP3A4
(咪達唑侖)的探針底物的藥代動力學影響，實施了一項探針底物臨床研究。
藥代動力學數據表明，瑞戈非尼可以與CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同時給藥，而不會發生有臨床
意義的藥物相互作用(見“注意事項”)。
抗生素
濃度時間曲線顯示，瑞戈非尼及其代謝產物可能經歷肝腸循環(見“藥代動力學”)。在與新霉素聯合使用的情況
下，由于新霉素是一種體內吸收較差、用于根除胃腸微生物菌群的抗菌藥物(可能會干擾瑞戈非尼的肝腸循環)，盡
管瑞戈非尼的暴露量沒有受到影響，但是與瑞戈非尼具有類似體內外藥理作用的活性代謝產物M-2及M-5的暴露量則
下降了約80％。與新霉素這種相互作用的臨床意義仍有待閘明，但是可能會降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未對其他
抗生素在藥代動力學方面的相互作用進行研究。
膽鹽整合劑
瑞戈非尼、M-2和M-5可能經歷肝腸循環。考來烯胺和考來膠等膽鹽整合劑可能通過形成不溶性復合物與瑞戈非尼
發生相互作用，這種復合物可能影響吸收(或再吸收)，從而可能導致暴露量減少。這些潛在相互作用的臨床意義不
明，但可能導致瑞戈非尼有效性降低。

轉移性結直腸瘤(mCRC)
在標準治療失敗后疾病進展的760例轉移性結直腸癌患者中進行的一項國際、多中心、隨機(2:1)、雙官、安慰
劑對照I期研究(CORRECT)中，評估了瑞戈非尼的臨床有效性及安全性。
主要有效性終點為總生存期(OS)。次要終點為無進展生存期(PFS)、客觀腫瘤應答率和疾病控制率。
患者隨機口服160mg的瑞戈非尼，每日一次加最佳支持治療(N=505)，或匹配安慰劑加最佳支持治療(N-255)，
28天為一療程，每一療程的前21天予以治療。患者持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。
在760例隨機化的患者中，中位年齡61歲，61％為男性，78％為高加索人，所有患者ECOG基線體力狀態為0或1分。
在瑞戈非尼治療期間11.4％的患者報告PS22。中位治療時間和日劑量以及劑量改變和劑量減少率與接受安慰劑PS22的
患者(8.3％)的報告相似。大多數PS>2的患者因疾病進展停止治療。疾病的原發部位為結腸(65％)、直腸(29％)
或兩者皆有(6％)。
多數患者(52％)因轉移性疾病接受過3線或更少線的治療。治療包括氟啶化療治療、一種抗VEGF治療和一種
抗EGFR治療(如果患者為KRAS野生型)。
瑞戈非尼加最佳支持治療對比安慰劑加最佳支持治療的總生存期顯著延長，風險比0.774(p=0005178，分層對數
秋檢驗)，中位OS分別為6.4個月和5.0個月[95％CI0.636，0.942](見表6和圖1)。接受瑞戈非尼加最佳支持治療治
療的患者PFS顯著增長(風險比:0.494，p<0.000001，見表6)。瑞戈非尼和安慰劑治療的患者緩解率(完全緩解或
部分緩解)分別為1％和0.4％(p=0.188432，單側)。瑞戈非尼治療的患者疾病控制率(完全緩解或部分緩解或疾病穩
定)顯著提高(41.0％和14.9％，p<0.000001，單側)。
表5:CORRECT研究的有效性結果
另一項Ⅲ期、國際、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究(CONCUR)在 204例以前接受氣嘧啶化療失敗后出現進展
的轉移性結直腸癌亞洲患者(84.3％為中國患者)中評價瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中，59.5％的患者以前曾
接受過 VEGF和/或EGFR靶向藥物治療。主要有效性終點是OS。與安慰劑加最佳支持治療相比，瑞戈非尼加最佳支持治療的
生存期顯著延長，風險比0.550(p=0.000159，分層對數秋檢驗)，中位OS分別為8.8個月和6.3個月[95％CI0.395,0.765]
接受瑞戈非尼加最佳支持治療的患者的PFS顯著延長(風險比:0.311，p<0.000001)，瑞戈非尼組和安慰劑組的中位 PFS分
別為3.2個月和1.7個月。CONCUR研究中，瑞戈非尼加最佳支持治療的安全性特征與CORRECT研究中觀察到的安全性特征
一致。在中國患者中未觀察到新的、非預期的安全性問題。
胃腸道間質瘤(GIST)
在一項國際、多中心、隨機化、雙自、安慰劑對照Ш期研究(GRID)中評價了瑞戈非尼的臨床有效性和安全性，研究對象
是經2種酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼和舒尼替尼)既往治療過的胃腸道間質瘤(GIST)患者。
在 144例 PFS事件后進行了主要有效性終點無進展生存期的分析(中心設育評估)。也評估了次要終點,包括進展時間(TTP)
和總生存期(OS)(中期分析)。
共 199例 GIST患者以2:1的比例隨機接受160 mg瑞戈非尼加最佳支持治療(N=133)口服一天一次或匹配安慰劑加最佳
支持治療(N=66)治療3周，然后停止治療1周。接受瑞戈非尼的平均日劑量為140mg。
患者持續治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。向出現疾病進展的接受安慰劑的患者提供開放性的瑞戈非尼治療(交
叉選擇)。接受瑞戈非尼的患者如果出現疾病進展并且研究者認為患者接受瑞戈非尼治療仍然有臨床獲益，則提供繼續服用開
放性的瑞戈非尼的機會。
在 199例隨機化的患者中，平均年齡58歲，64％為男性，68％為白種人，所有患者ECOG基線體力狀態為0或1分。從最
近進展或復發至隨機化的總中位時間為6周。
瑞戈非尼加最佳支持治療的PFS 比安慰劑加最佳支持治療要顯著延長，風險比0.268[95％CI0.185,0.388]，中位PFS分別
為4.8個月和0.9個月(p<0.000001)。瑞戈非尼治療的患者疾病進展或死亡的相對風險比安慰劑治療的患者下降約73.2％(見
表 7、圖3)。PFS延長具有一致性，與年齡、性別、地區、既往治療線數、ECOGPS無關。
瑞戈非尼加最佳支持治療導致 TTP顯著長于安慰劑加最佳支持治療，風險比0.248T95％CI0.170,0.364]，中位 TTP 分別為
5.4個月和0.9個月(p<0.000001)(見表7)。
OS的HR為0.772(95％C1，0.423，1.408;p=0.199;兩組均未達到中位 OS);85％的初始隨機至安慰劑組的患者接受進
展后瑞戈非尼治療(見表7)。
此外，56例安慰劑加最佳支持治療患者在疾病進展后接受開放性的瑞戈非尼治療，41例瑞戈非尼加最佳支持治療患者疾病
進展后繼續瑞戈非尼治療。中位PFS(由研究者評估測量)分別為5.0和4.5個月。
肝細胞癌H
在一項國際多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照Ш期研究(RESORCE)中評價了瑞戈非尼針對既往經索拉非尼治療的肝
細胞癌患者的臨床有效性和安全性。
主要有效性終點為總生存期(OS)。次要終點為無進展生存期(PFS)、至疾病進展時間(TTP)、客觀腫緩解率(ORR)
及疾病控制率(DCR)。
共計573名受試者(包括156名中國受試者和 417名非中國受試者以 2:1的比例隨機分組接受瑞戈非尼口服一天一次加最
佳支持治療(BSC)(n=379)或匹配安慰劑加BSC(n=194)，治療3周，隨后停止治療1周。接受的瑞戈非尼平均日劑量為
144mg。符合以下要求的患者可入組研究，在索拉非尼治療期間出現影像學疾病進展，并且肝功能為Child-PughA級。本研究
排除了因索拉非尼相關毒性反應永久性終止索拉非尼治療，或者停藥前索拉非尼耐受劑量低于 400 mg/日的患者。要求患者在索
拉非尼末次用藥后10周之內進行隨機分組。患者持續接受瑞戈非尼治療，直至出現臨床或影像學疾病進展或不可接受的毒性。
但經研究者酌情考慮，患者在疾病進展后仍可繼續接受瑞戈非尼治療。
瑞戈非尼治療組與安慰劑組患者的人口學數據及基線疾病特征具有可比性,所有573 例隨機分組患者的相關數據顯示如下:
年齡中位值:63歲
男性:88％
白種人:36％，亞洲人:41％
ECOG體能狀態評分為0分:66％;ECOG體能狀態評分為1分:34％
Child-PughA級:98％，Child-Pugh B級:2％
病因學包括乙型肝炎(38％)、丙型肝炎(21％)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH，7％)
未見大血管侵犯及肝外腫瘤擴散:19％
Barcelona臨床肝瘤(BCLC)B期:13％:BCLCC期:87％
局部動脈栓塞或化療灌注操作:61％
瑞戈非尼治療前放射治療:16％
索拉非尼治療中位時間:7.8個月
瑞戈非尼組與安慰劑組患者的中位治療時間分別為3.6個月及1.9個月。
與安感劑加 BSC相比，在 BSC基礎上增加瑞戈非尼治療可以顯著延長OS，風險比為0.624(95％C10.498，0.782)，分
層對數秩檢驗的p=000017，中位OS分別為10.6個月和7.8個月，具有統計學意義(見表7和圖4)。
表7:RESORCE研究的有效性結果
總生存期結果顯示瑞戈非尼具有顯著的治療效應，中國受試者中風險比(HR)為0.652(95％置信區間:0.427，0.993;單
側p=0.022510)。這相當于瑞戈非尼組與安慰劑組相比，死亡的風險下降35％。中國受試者中，瑞戈非尼組與安慰劑組的中
位總生存期分別為7.9個月(95％置信區間:6.44，11.30)與49個月(95％置信區間:2.89，8.74)。中國受試者從瑞戈非尼
治療的獲益與非中國受試者和總人群類似。
中國受試者的總體安全性符合瑞戈非尼已確立的安全性，不良事件符合此類藥物的預期，且可通過劑量調整加以處理。總
研究人群，包括中國受試者，瑞戈非尼和安慰劑組中，患者自報結局方面未出現具有臨床意義的差異。
中國受試者中的有效性和安全性數據與非中國受試者和總人群一致。

藥理作用
瑞戈非尼是細胞膜結合的和胞內的多種激酶的小分子抑制劑,這些激酶參與正常的細胞功能以及腫瘤發生、腫瘤血管生成
腫瘤轉移和腫瘤免疫等病理過程。體外試驗中，瑞戈非尼及其人體主要的活性代謝物M-2和M-5在臨床使用濃度下均可抑制
RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-0、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2,TKA、Eph2A、 RAF.1.
BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1和CSF1R等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠腫瘤組織血管生成，抑制小鼠異種移植
人結直腸癌、人胃腸道間質瘤和肝細胞癌的腫瘤生長，瑞戈非尼能抑制小鼠異種移植和原位移植人結直腸癌模型的腫瘤轉移。
毒理研究
一般毒性:在大鼠26周重復給藥毒性試驗中可見劑量依賴性房室瓣增厚,瑞戈非尼在相當于人臨床推薦劑量時暴露量 12％的劑
量下，50％的動物出現房室瓣增厚。
大鼠28天重復給藥毒性試驗顯示，瑞戈非尼4mg/kg時(按AUC計算約為人臨床推薦劑量的 25％)可見牙質改變及血管
擴張。犬 13 周重復給藥毒性試驗中，瑞戈非尼20mgkg時(按 AUC計算約為人臨床推薦劑量的43％)可見相似的牙質改變。
瑞戈非尼可引起動物股骨垢生長板持續生長并增厚。幼齡動物給藥后可見更明顯的牙齒、骨骼、生殖系統的毒性反應，提示瑞
戈非尼對兒童和青少年有潛在的安全風險。
迪傳毒性:瑞戈非尼體外和體內遺傳毒性試驗結果陰性，瑞戈非尼人體主要代謝產物M-2中國倉鼠V9細胞染色體畸變試驗結
果陽性。
生殖毒性:瑞戈非尼在低于人預期暴露量(臨床推薦劑量時)時，引起大、免的胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系統、心
臟與大血管、骨骼的畸形發生率增加。妊娠大鼠單次給藥的分布試驗中，瑞戈非尼胎仔血腦屏障通過率高于母體。胚胎-胎仔發
育毒性試驗中，大鼠中瑞戈非尼1mgkg(按體表面積計算約為人臨床推薦劑量的6％)可見胚胎完全丟失(100％重吸收)，免
中1.6mgkg(按 AUC計算約為人臨床推薦劑量的25％)可見胚胎完全丟失(100％重吸收)。
妊娠大鼠器官形成期給予瑞戈非尼，>0.8mgkg組(按體表面積計算約為人臨床推薦劑量的5％)可見胎仔骨化延遲及骨
胳畸形(如腭裂)，發生率呈劑量依賴性增加;>1mgkg組(按AUC計算約為人臨床推薦劑量的10％)，胎仔的囟門變大;
>1.6mgkg組(按體表面積計算約為人臨床推薦劑量的 5％)胎仔心血管畸形、外觀異常、膈疝、腎孟擴張的發生率呈劑量依
賴性增加。
妊娠免器官形成期給予瑞戈非尼，最低劑量 0.4mg/g組(按 AUC計算約為人臨床推薦劑量的7％)可見室中隔缺陷，>
0.8mgKg組(按 AUC計算約人臨床推薦劑量的 15％)可見心血管畸形、骨骼異常發生率增加，并可見泌尿系統異常如腎臟/輸尿管缺失，腎臟偏小、畸形及位置異常，腎孟積水。兩項免胚胎-胎仔發育毒性試驗中，成活胎仔中雄性動物的比例隨劑量增加
而降低。
尚未進行瑞戈非尼生育力影響試驗。瑞戈非尼在與人臨床推薦劑量下有相似暴露量(AUC)的劑量時，可見雄性大鼠腎小
管萎縮、睪丸退化、精囊萎縮、附睪出現細胞碎片、精子減少，雌性大鼠黃體壞死增加。大重復給藥試驗中，瑞戈非尼在相當
于人臨床推薦劑量時暴露量(AUC)的83％劑量時，雕雄大出現與大鼠相似的變化。
致癌性:尚未進行瑞戈非尼致癌性試驗。

吸收
以4片40 mg的片劑給予單次口服劑量160 mg后，瑞戈非尼在約3至4小時達到約2.5mg/L的平均血漿峰濃度。60 mg
或100mg單劑量給藥后，片劑與口服液的平均相對生物利用度分別為69％和83％。
與高脂早餐或空腹條件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有藥理活性的代謝產物(M-2和M-5)的濃度最高。與
空腹相比，隨高脂早餐給藥后瑞戈非尼的暴露量增加48％，隨低脂早餐給藥后增加36％。另外與空腹相比，瑞戈非尼
隨低脂早餐給藥后，代謝產物M-2(氨氧化物)和M-5(氧化物和N-去甲基化)的暴露量較高，而隨高脂飲食給藥
后較低。
分布
瑞戈非尼及其主要循環代謝產物的血漿濃度曲線顯示，由于肝腸循環在24小時給藥間隔內有多個峰。瑞戈非尼與
人血漿蛋白的體外蛋白結合率高(99.5％)。M-2和M-5的體外蛋白結合率(分別為99.8％和99.95％)高于瑞戈非尼。
代謝產物M-2和M-5是P-gp的弱底物。代謝產物M-5是弱BCRP底物。
生物轉化
瑞戈非尼主要在肝臟中經受CYP3A4介導的氧化代謝途徑代謝，并經UGT1A9介導的葡萄糖醛酸苷化代謝。研究鑒
定出血漿中瑞戈非尼的兩種主要的和六種次要的代謝產物。人血漿中瑞戈非尼的主要循環代謝產物為M-2(氮氧化物)
和M-5(氮氧化物和N-去甲基化)，有藥理活性，穩態濃度與瑞戈非尼相似。M-2進一步受CYP3A4介導的氧化代謝途
徑代謝，并經UGT1A9介導的葡萄糖醛酸苷化代謝。
代謝產物在胃腸道中可能由微生物菌叢還原或水解，使未結合的活性物質和代謝產物再吸收(肝腸循環)。
消除
口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代謝產物M-2的平均消除半衰期在20至30小時的范圍內。M-5的平均消除半
衰期約60小時(在40至100小時的范圍內)
在給藥后12天內回收了約90％的放射性劑量，約71％的劑量經糞便排泄(47％作為母體化合物，24％作為代謝產物)，
約19％的劑量作為葡萄糖醛酸苷經尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在穩態條件下降至10％以下。在糞便中發現的母
體化合物可能來源于葡萄糖醛酸苷的腸降解或代謝產物M-2(氨氧化物)的還原以及未吸收的瑞戈非尼。
M-5在胃腸道中可能由微生物菌叢還原成M-4，使M-4再吸收(肝腸循環)。M-5主要經M-4作為M-6(羧酸)經糞
便排泄。
線性或非線性
在直至60 mg劑量下，瑞戈非尼的穩態全身暴露量呈劑量比例性增加，在大于60 mg劑量下，升高小于劑量比例性。
瑞戈非尼的穩態累積導致血漿濃度升高約2倍，與消除半衰期和給藥頻率一致。穩態時，160mg瑞戈非尼口服給藥后
瑞戈非尼達到約3.9mg(8.1微摩爾)的平均峰血漿水平，平均血漿濃度的峰谷比小于2。
兩種代謝產物(M-2和M-5)表現出非線性累積，可能是由肝腸循環或UGT1A9途徑飽和造成的。盡管單劑量瑞戈
非尼給藥后M-2和M-5的血漿濃度顯著低于母體化合物濃度，但M-2和M-5的穩態血漿濃度仍與瑞戈非尼有可比性。
肝損傷
在臨床研究中，肝功能Child-Pugh A患者與肝功能正常患者間在瑞戈非尼及其代謝產物M-2和M-5的暴露量方面有
可比性。
肝功能Child-PughB患者的有限數據表明，單次100mg劑量的瑞戈非尼給藥后，其暴露量與肝功能正常患者相似
沒有關于肝功能Child-Pugh C肝損傷患者的數據。瑞戈非尼主要經肝臟消除，此類患者人群體內的暴露量可能增加。
腎損傷
可用臨床數據和基于生理學的藥代動力學模型表明，輕度或中度腎損傷患者與腎功能正常患者間在瑞戈非尼及其
代謝產物M-2和M-5的穩態暴露量相似。在重度腎損傷患者中，瑞戈非尼的暴露量與腎功能正常患者相似，而穩態條
件下M-2和M-5的暴露量較腎功能正常患者下降約30％，認為該結果無意義。
尚未研究瑞戈非尼在重度腎損傷或晚期腎病患者體內的藥代動力學。然而，基于生理學的藥代動力學建模預測這
些患者體內的暴露量沒有任何顯著變化。
老年人
在29至85歲的研究年齡范圍內年齡不影響瑞戈非尼的藥代動力學。
性別
瑞戈非尼的藥代動力學不受性別影響。
種族差異
與高加索人相比，不同亞洲人群(中國人、日本人、韓國人)體內的瑞戈非尼暴露量分布在相同的范圍內。
心臟電生理學或QT延長
在一項專門的男性和女性癌癥患者QT研究中，160mg瑞戈非尼給藥后，在穩態時未見QTc延長效應。