必妥維（比克恩丙諾片） (50mg:200mg:25mg)*30片

應(yīng)由HIV疾病管理經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生發(fā)起治療。
劑量
每日一次，每次一片。
漏服劑量
如果患者在通常的服藥時(shí)間后18小時(shí)內(nèi)漏服一劑比克恩丙諾片，則患者應(yīng)盡快補(bǔ)服比克恩丙諾片，并恢復(fù)正常給藥時(shí)間表。如果患者漏服一劑比克恩丙諾片的時(shí)間超過(guò)18小時(shí)，則患者不應(yīng)服用漏服的劑量，僅恢復(fù)通常的給藥時(shí)間表即可。
如果患者在服用比克恩丙諾片后1小時(shí)內(nèi)嘔吐，應(yīng)再服用一片比克恩丙諾片。如果患者在服用比克恩丙諾片后超過(guò)1小時(shí)出現(xiàn)嘔吐，則患者無(wú)需在下一次給藥時(shí)間前再服用一劑本品。
老年人
關(guān)于比克恩丙諾片用于65歲以上的患者的數(shù)據(jù)有限。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量（參見(jiàn)[藥理毒理]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能損害
肌酐清除率估計(jì)值（CrCl）≥30mL/min的患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
對(duì)于CrCl估計(jì)值低于30mL/min的患者，不建議開(kāi)始比克恩丙諾片治療，原因是比克恩丙諾片用于此人群的數(shù)據(jù)不足（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能損害
在輕度（Child-Pugh A級(jí)）或中度（Child-Pugh B級(jí)）肝功能損害患者中無(wú)需調(diào)整比克恩丙諾片的劑量。尚未在重度肝功能損害（Child-Pugh C級(jí)）患者中進(jìn)行比克恩丙諾片研究；因此，不推薦將比克恩丙諾片用于重度肝功能損害患者（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒童人群
尚未確定比克恩丙諾片在18歲以下兒童中的安全性和療效。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。
給藥方法
口服。
比克恩丙諾片可隨食物或不隨食物服用（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
不應(yīng)咀嚼、碾碎或掰開(kāi)薄膜衣片。

安全性特征總結(jié)
不良反應(yīng)評(píng)估基于所有比克恩丙諾片2期和3期研究的安全性數(shù)據(jù)。在針對(duì)接受48周比克恩丙諾片治療的先前未接受過(guò)治療的患者的臨床研究中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為頭痛（5％）、 腹瀉（5％）和惡心（4％） 。
不良反應(yīng)總結(jié)表
表1按照系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻次定義如下：十分常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100至＜1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1,000至＜1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10,000至＜1/1,000）或十分罕見(jiàn)（＜1/10,000）。
表1:不良反應(yīng)列表1
1除血管性水腫和貧血（參見(jiàn)腳注2）外，在含恩曲他濱 丙酚替諾福韋的藥物的臨床研究中確定了所有不良反應(yīng)。根據(jù)針對(duì)接受48周治療的先前未接受過(guò)治療的患者的3期臨床研究
（GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490）得出頻率。
2在含恩曲他濱 丙酚替諾福韋的產(chǎn)品臨床研究中未觀察到此不良反應(yīng)，但在與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的恩曲他濱臨床研究或上市后經(jīng)驗(yàn)中確定了此不良反應(yīng)。
3在恩曲他濱的上市后監(jiān)督中確定了此不良反應(yīng)，但在使用恩曲他濱進(jìn)行的成人隨機(jī)對(duì)照臨床研究或兒童HIV臨床研究中未觀察到此不良反應(yīng)。基于這些臨床研究中暴露于恩曲他濱的患者總數(shù)（n=1563）通過(guò)統(tǒng)計(jì)計(jì)算估計(jì)“偶見(jiàn)”這一頻率類(lèi)別。
接受比克恩丙諾片＜1％的受試者出現(xiàn)自殺意念、自殺企圖和抑郁癥自殺；所有事件均為嚴(yán)重事件且主要發(fā)生于存在既有抑郁史、既有自殺企圖或精神疾病的受試者。
特定不良反應(yīng)的說(shuō)明
代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間體重以及血脂和血糖水平可能會(huì)增加（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
免疫重建炎性綜合征
在CART開(kāi)始時(shí)存在嚴(yán)重免疫缺陷的HIV感染患者中，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀或殘余機(jī)會(huì)性感染引起的炎癥反應(yīng)。此外，還報(bào)告了自身免疫疾病（如Graves病）；然而，所報(bào)告的發(fā)病時(shí)間更多變，這些事件可能會(huì)在治療開(kāi)始后數(shù)月時(shí)發(fā)生（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
骨壞死
已報(bào)告了骨壞死病例，尤其是存在公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素、患晚期HIV疾病或長(zhǎng)期暴露于CART的患者。該不良事件的發(fā)生頻率不明（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
血清肌酐變化
比克替拉韋已顯示會(huì)增加血清肌酐，因?yàn)槠淇梢种颇I小管分泌肌酐；不過(guò)這些變化被視為不具有臨床相關(guān)性，因?yàn)槠洳⑽捶从吵瞿I小球?yàn)V過(guò)率變化。至治療第4周時(shí)血清肌酐有所增加，至第48周時(shí)保持穩(wěn)定。在研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中，比克恩丙諾片、阿巴 卡韋/多替拉韋/拉米夫定和多替拉韋 恩曲他濱/丙酚替諾福韋組中血清肌酐中位值(Q1,Q3)自基線至第 48 周分別增加了 0.10 (0.03,0.17) mg/dL、0.11 (0.03,0.18) mg/dL 和 0.11 (0.04, 0.19) mg/dL。在比克恩丙諾片臨床研究中，至第48周時(shí)未出現(xiàn)因腎臟不良事件而停藥的情況。
膽紅素變化
研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中，在12％的接受比克恩丙諾片治療至第48 周的先前未接受過(guò)治療的患者中觀察到總膽紅素升高。升高主要為1級(jí)(9％)和2級(jí)(3％) (1.0 至2.5x正常值上限[ULN]),與肝臟不良反應(yīng)或其他肝臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常無(wú)關(guān)。在比克恩丙諾片臨床研究中，至第48周時(shí)未出現(xiàn)因肝臟不良事件而停藥的情況。
其他特殊人群
乙型肝炎合并感染患者
在21名接受比克恩丙諾片給藥的HIV/HBV合并感染成人(研究GS-US-380-1490中8名未接受過(guò)治療的HIV/HBV感染成人；研究GS-US-380-1878中8名HIV/HBV達(dá)到抑制成人和研究GS-US-380-1961中5名HIV-HBV達(dá)到抑制的女性)中，比克恩丙諾片的安全性特征與HIV-1單一感染患者的相應(yīng)特征相似(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。
疑似不良反應(yīng)的報(bào)告
藥品授權(quán)后疑似不良反應(yīng)的報(bào)告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測(cè)使用該藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。要求醫(yī)護(hù)人員向國(guó)家報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。
對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響
應(yīng)告知患者在比克恩丙諾片組分治療期間已報(bào)告過(guò)頭暈。

雖然已經(jīng)證明抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的有效病毒抑制作用可顯著降低性行為傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但是不能排除仍有殘余風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該按照國(guó)家指導(dǎo)原則釆取預(yù)防措施防止傳播。
HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染患者
對(duì)于接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出現(xiàn)嚴(yán)重且可能致命的肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高。
關(guān)于比克恩丙諾片在HIV-1和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)有限。
比克恩丙諾片含有丙酚替諾福韋，后者對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)具有活性。
對(duì)于HIV-1患者，應(yīng)在開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療之前或之時(shí)檢測(cè)是否存在慢性乙型肝炎病毒 (HBV)感染,HIV和HBV合并感染患者停止比克恩丙諾片治療可能會(huì)導(dǎo)致肝炎重度急性加重。 對(duì)于停止比克恩丙諾片治療的HIV和HBV合并感染患者，應(yīng)在停止治療后通過(guò)至少數(shù)個(gè)月的臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
肝病
尚未確定比克恩丙諾片在患有重大基礎(chǔ)肝病患者中的安全性和療效。
對(duì)于原先存在肝功能障礙（包括慢性活動(dòng)性肝炎）的患者，聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（CART）期間肝功能異常的頻率增加，應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果在這些患者中出現(xiàn)肝病加重的跡象，則必須考慮中斷或停止治療。
乳酸性酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性
已有報(bào)告指出，單獨(dú)使用包括恩曲他濱（比克恩丙諾片的一種組分）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（替諾福韋的另一種藥物前體）在內(nèi)的核苷類(lèi)似物或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥時(shí)出現(xiàn)乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性，包括出現(xiàn)致命病例。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停比克恩丙諾片治療。
體重和代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間可能出現(xiàn)體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能在某種程度上與疾病控制和生活方式相關(guān)。在一些病例中有證據(jù)表明血脂受到治療影響，而尚無(wú)有力證據(jù)表明體重增加與任何特定治療有關(guān)。血脂和血糖監(jiān)測(cè)參考已確定的HIV治療指導(dǎo)原則。應(yīng)在臨床適當(dāng)管理血脂疾病。
宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙
核苷（酸）類(lèi)似物可能對(duì)線粒體功能產(chǎn)生不同程度的影響，在使用司他夫定、去羥肌苷和 齊多夫定時(shí)此情況最為明顯。已在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核昔類(lèi)似物的HIV陰性嬰兒中報(bào)告了線粒體功能障礙：這些線粒體功能障礙報(bào)告主要與采用含齊多夫定的方案進(jìn)行治療相關(guān)。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)疾病（貧血、中性粒細(xì)胞減少）和代謝疾病（高乳酸血癥、高脂肪酶血癥）。這些事件通常為短暫性事件。較為罕見(jiàn)地報(bào)告了一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（張力亢進(jìn)、 痙攣、行為異常）。目前尚不了解此類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病為短暫性事件還是永久性事件。對(duì)于子宮內(nèi)暴露于核苷（酸）類(lèi)似物且出現(xiàn)不明病因的嚴(yán)重臨床檢查異常（特別是神經(jīng)學(xué)檢查異常）的任何兒童，應(yīng)考慮到這些結(jié)果。這些檢查結(jié)果不會(huì)影響當(dāng)前國(guó)家在妊娠女性中使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療以預(yù)防HIV垂直傳播的建議。
免疫重建炎性綜合征
在CART開(kāi)始時(shí)存在嚴(yán)重免疫缺陷的HIV感染患者中，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀或殘余條件病原 體引起的炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床狀況或癥狀加重。通常，在開(kāi)始CART后最初幾周或幾個(gè)月內(nèi)觀察到此類(lèi)反應(yīng)。相關(guān)實(shí)例包括巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局灶性分枝桿菌感染和耶氏肺孢子蟲(chóng)肺炎。應(yīng)當(dāng)評(píng)估任何炎癥性癥狀，并在必要時(shí)開(kāi)始治療。
此外，曾報(bào)告在免疫再激活期間出現(xiàn)了自身免疫疾病（如Graves病，多肌炎，格林-巴利綜合征，以及自身免疫性肝炎）；然而，所報(bào)告的發(fā)病時(shí)間更多變，這些事件可能會(huì)在治療開(kāi)始后數(shù)月時(shí)發(fā)生。
機(jī)會(huì)性感染
應(yīng)告知患者比克恩丙諾片或任何其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療均不會(huì)治愈HIV感染，并且他們?nèi)钥赡軙?huì)出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和其他HIV感染并發(fā)癥。因此，應(yīng)由具備HIV相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生繼續(xù)對(duì)該等患者進(jìn)行密切的臨床觀察。
骨壞死
雖然認(rèn)為病因具有多因素性（包括使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、飲酒、嚴(yán)重免疫抑制、身體質(zhì)量指數(shù)較髙），但是已報(bào)告了骨壞死病例（尤其常見(jiàn)于晚期HIV疾病和/或長(zhǎng)期暴露于CART的患者）。 建議患者在出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或活動(dòng)困難時(shí)就醫(yī)。
腎毒性
不能排除丙酚替諾福韋治療導(dǎo)致長(zhǎng)期暴露于低水平替諾福韋引起腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn) [藥理毒理]）。
與其他藥品合用
比克恩丙諾片不應(yīng)在空腹?fàn)顟B(tài)下與含有鎂/鋁的抗酸劑或鐵補(bǔ)充劑同時(shí)合用。比克恩丙諾片應(yīng)在含鎂和/或鋁的抗酸劑給藥前至少2小時(shí)服用或在給藥后2小時(shí)隨食物服用。比克恩丙諾片應(yīng)在鐵補(bǔ)充劑給藥前至少2小時(shí)服用或隨食物服用（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。
不建議以下藥品與比克恩丙諾片合用：阿扎那韋、博賽潑維、卡馬西平、環(huán)孢霉素（靜脈 使用或口服）、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福噴丁或硫糖鋁。
比克恩丙諾片不應(yīng)與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥品合用。

妊娠
尚無(wú)妊娠女性使用比克替拉韋或丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類(lèi)數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。大量關(guān)于妊娠女性的數(shù)據(jù)（超過(guò)1,000例暴露結(jié)局）表明未出現(xiàn)與恩曲他濱相關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性。
動(dòng)物研究結(jié)果表明恩曲他濱不會(huì)對(duì)生育力參數(shù)、妊娠、胎仔發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育產(chǎn)生直接或間接的有害影響。在動(dòng)物中進(jìn)行的比克替拉韋和丙酚替諾福韋單獨(dú)給藥研究已顯示，無(wú)證據(jù)表明對(duì)生育力參數(shù)、妊娠或胎仔發(fā)育產(chǎn)生有害影響（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
只有當(dāng)對(duì)胎兒的潛在效益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在妊娠期使用比克恩丙諾片。
哺乳
尚不清楚比克替拉韋或丙酚替諾福韋是否會(huì)分泌到人類(lèi)乳液中。恩曲他濱會(huì)分泌到人乳中。 在動(dòng)物研究中，在哺乳期大鼠幼仔血漿中檢測(cè)到比克替拉韋，這可能是由于乳汁中存在比克替拉韋所致，對(duì)哺乳期幼仔無(wú)影響。動(dòng)物研究結(jié)果已表明，替諾福韋可分泌到乳汁中。
關(guān)于比克恩丙諾片所有組分在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分，因此在母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用比克恩丙諾片。
為避免將HIV傳播給嬰兒，建議HIV感染女性在任何情況下都不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
生育力
尚無(wú)關(guān)于比克恩丙諾片對(duì)人類(lèi)生育力的影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明，比克替拉韋、恩曲他濱或丙酚替諾福韋對(duì)交配或生育力無(wú)影響（參見(jiàn)[藥理毒理]）。

僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。
比克恩丙諾片不應(yīng)與用于HBV感染治療的含丙酚替諾福韋、替諾福韋酯、拉米夫定或阿德福韋酯的藥品伴隨用藥。
比克替拉韋
比克替拉韋是CYP3A和UGT1A1的底物。比克替拉韋與可強(qiáng)效誘導(dǎo)CYP3A和UGT1A1 的藥品（如利福平或圣約翰草）合用可能會(huì)顯著降低比克替拉韋的血漿濃度，從而導(dǎo)致比克恩 丙諾片失去療效和產(chǎn)生耐藥性，因此禁止合用（參見(jiàn)[禁忌]）。比克替拉韋與可同時(shí)強(qiáng)效抑制CYP3A和UGT1A1的藥品（如阿扎那韋）合用可能會(huì)顯著增加比克替拉韋的血漿濃度，因 此不建議合用。
比克替拉韋是P-gp和BCRP的底物。尚未確定此特點(diǎn)的臨床相關(guān)性。因此，建議建議謹(jǐn)慎聯(lián)用比克替拉韋與已知可抑制P-gp和/或BCRP的藥品（例如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、環(huán)孢霉素、維拉帕米、 決奈達(dá)隆、Glecaprevir/Pibrentasvir）（參見(jiàn)下表）。
在體外，比克替拉韋可抑制有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2 （0CT2）及多藥物和毒素排出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 （MATE1） 。比克恩丙諾片與0CT2和MATE1底物二甲雙胍合用未導(dǎo)致二甲雙呱暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的增加。比克恩丙諾片可與0CT2和MATE1的底物合用。
在體內(nèi)，比克替拉韋不是CYP的抑制劑或誘導(dǎo)劑。
恩曲他濱
體外和臨床藥代動(dòng)力學(xué)藥物間相互作用研究顯示，恩曲他濱與其他藥品間出現(xiàn)CYP介導(dǎo)的 相互作用的可能性較低。恩曲他濱與由腎小管主動(dòng)分泌進(jìn)行清除的藥品合用可能會(huì)增加恩曲他濱和/或合用的藥品的濃度。降低腎功能的藥品可能會(huì)升高恩曲他濱濃度。
丙酚替諾福韋
丙酚替諾福韋由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)。比克恩丙諾片與對(duì) P-gp和BCRP活性具有較強(qiáng)影響的藥品合用可能會(huì)導(dǎo)致丙酚替諾福韋的吸收發(fā)生改變。預(yù)計(jì)可以誘導(dǎo)P-gp活性的藥品（例如利福布汀、卡馬西平、苯巴比妥）會(huì)降低丙酚替諾福韋的吸收， 從而導(dǎo)致丙酚替諾福韋的血漿濃度下降，這可能導(dǎo)致比克恩丙諾片喪失療效和產(chǎn)生耐藥性。比克恩丙諾片與其他可抑制P-gp和BCRP的藥品合用可能會(huì)增加丙酚替諾福韋的吸收量和血漿濃度。
在體內(nèi)，丙酚替諾福韋不是CYP3A的抑制劑或誘導(dǎo)劑。
其他相互作用
下表2中列出了比克恩丙諾片或其單一組分與合用的藥品之間的相互作用（“↑”表示增加， “↓”表示降低，“ ”表示無(wú)變化；所有無(wú)作用界限范圍均為70％-143％）。
1 此研究使用比克替拉韋75mg單次給藥開(kāi)展。
2 此研究使用比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋75/200/25mg每日一次給藥開(kāi)展。
3 額外使用伏西瑞韋lOOmg開(kāi)展研究，以達(dá)到HCV感染患者中的預(yù)期伏西瑞韋暴露量。
4 此研究使用恩曲他濱/丙酚替諾福韋200/25mg每日一次給藥開(kāi)展。
5 每毫升最高含量抗酸劑中含80mg氫氧化鋁、80mg氫氧化鎂和8mg二甲基硅油。
6 此研究使用艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋150/150/200/10mg每日一次給藥開(kāi)展。
基于使用比克恩丙諾片或比克恩丙諾片組分開(kāi)展的藥物相互作用研究，預(yù)計(jì)與下列藥物不存在具有臨床意義的藥物相互作用：氨氯地平、阿托伐他汀、丁丙諾啡、屈螺酮、泛昔洛韋、法莫替丁、氟替卡松、納洛酮、去甲丁丙諾啡、奧美拉唑或瑞舒伐他汀。

比克恩丙諾片在未接受過(guò)治療的HIV-1感染成人中的療效和安全性基于兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、 活性對(duì)照研究 GS-US-380-1489 (n=629)和 GS-US-380-1490 (n=645)的 48 周數(shù)據(jù)確定。
比克恩丙諾片在病毒學(xué)特征達(dá)到抑制的HIV-1感染成人中的療效和安全性基于一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、活性對(duì)照研究GS-US-380-1844 (n=563)和一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、活性對(duì)照研究 GS-US-380-1878 (n=577)的48周數(shù)據(jù)確定。在病毒學(xué)特征達(dá)到抑制的HIV-1感染女性中開(kāi)展 了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、活性對(duì)照研究GS-US-380-1961 (n=470)。
未接受過(guò)治療的HIV-l感染患者
在研究GS-US-380-1489中，按1:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，使之接受B/F/TAF(n=314) 或阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定(600/50/300mg)(n=315)每日一次給藥。在研究GS-US-380-1490 中，按1:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，使之接受B/F/TAF (n=320)或多替拉韋 恩曲他濱/丙酚替諾福韋(50 200/25mg)(n=325)每日一次給藥。
研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中，平均年齡為 35 歲(范圍 18-77) , 89％為 男性，58％為白人，33％為黑人，3％為亞裔。24％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔。三個(gè)治療組之間不同亞型的發(fā)生率均相當(dāng)，兩個(gè)組均以亞型B為主；11％為非B亞型。平均基線血漿HIV-1 RNA為4.41og10拷貝/mL (范圍:1.3-6.6)。平均基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)是460細(xì)胞/mm3(范圍為 0-1636) , 11％的患者中CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200細(xì)胞/mm3 。18％的患者中基線病毒載量大于 100,000拷貝/mL。在兩項(xiàng)研究中，按照基線HIV-1RNA水平(小于或等于100,000拷貝/mL、 大于100,000拷貝/mL至小于或等于400,000拷貝/mL或大于400,000拷貝/mL)、CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)(小于50個(gè)細(xì)胞/uL、50-199個(gè)細(xì)胞/uL或大于或等于200個(gè)細(xì)胞/uL)和地區(qū)(美國(guó)或美國(guó) 以外地區(qū))對(duì)患者進(jìn)行了分層。
至第48周時(shí)研究GS-US-380-1489和研究GS-US-380-1490的治療結(jié)果見(jiàn)表3 。
表3：未接受過(guò)治療的患者中研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490第48周的病毒學(xué)結(jié)果匯總a
ABC=阿巴卡韋 DTG=多替拉韋 3TC=拉米夫定 F/TAF=恩曲他濱/丙酚替諾福韋
a 第48周窗口期是指第295天至第378天（含）。
b 研究 GS-US-380-1489 （n=314）和研究 GS-US-380-1490 （n=320）的匯總數(shù)據(jù)。
c 研究 GS-US-380-1489。
d 研究 GS-US-380-1490。
e 包括第48周窗口期≥50拷貝/mL的患者；由于缺乏或失去療效而提前停藥的患者；由于除
不良事件（AE）、死亡或者缺乏或失去療效以外的其他原因而停藥且停藥時(shí)病毒值≥50拷 貝/mL的患者。
f 包括因在第1天至該時(shí)間窗口期之間任一時(shí)間點(diǎn)時(shí)發(fā)生導(dǎo)致指定窗口期無(wú)治療期病毒學(xué)數(shù)據(jù)的AE或死亡而停止治療的患者。
g 包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去療效以外的原因（如撤銷(xiāo)同意、失訪等）而停止治療的患者。
h 第48周窗口期≥50拷貝/mL的患者，包括由于缺乏或失去療效而提前停藥的患者（n=0）, 以及因除AE、死亡或者缺乏或失去療效（B/F/TAFn=12；ABC/DTG/3TCn=2；DTG F/TAF n=3）以外的其他原因而停藥且停藥時(shí)病毒值≥50拷貝/mL的患者。
第48周時(shí)B/F/TAF組在實(shí)現(xiàn)HIV-1 RNA<50拷貝/mL方面不劣于阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定組和多替拉韋 恩曲他濱/丙酚替諾福韋組。按年齡、性別、種族、基線病毒載量、基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)和地區(qū)列出的各亞組間的治療結(jié)果相似。
研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中，第48周時(shí)，匯總B/F/TAF組、阿巴卡韋/ 多替拉韋/拉米夫定組和多替拉韋 恩曲他濱/丙酚替諾福韋組的CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的平均增幅分別為207、229和201細(xì)胞/mm3。
病毒學(xué)特征達(dá)到抑制的HIV-l感染患者
在研究GS-US-380-1844中，通過(guò)在感染HIV-1且病毒學(xué)特征達(dá)到抑制（HIV-1 RNA<50 拷貝/mL）的成人患者（n=563）中開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，對(duì)從多替拉韋 阿巴卡韋/拉米夫 定或阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定治療轉(zhuǎn)為B/F/TAF治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)入研究 前，患者必須已在其基線治療期間實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定抑制（HIV-lRNA<50拷貝/mL）達(dá)至少3個(gè)月。以 1:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，使之在基線時(shí)轉(zhuǎn)為接受B/F/TAF治療（N=282）或繼續(xù)接受基線抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案（N=281）。患者平均年齡為45歲（范圍為20至71歲），89％為男 性，73％為白人，22％為黑人。17％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔。治療組之間不同HIV-1亞 型的發(fā)生率均相當(dāng)，兩個(gè)組均以亞型B為主；5％為非B亞型。平均基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為723個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍為124-2444）。
在研究GS-US-380-1878中，在一項(xiàng)針對(duì)病毒學(xué)特征達(dá)到抑制HIV-1感染成人（n=577）進(jìn) 行的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究中評(píng)估了從阿巴卡韋/拉米夫定或恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（200/300mg）阿扎那韋或達(dá)蘆那韋（經(jīng)考比司他或利托那韋增強(qiáng)）轉(zhuǎn)為B/F/TAF的療效和安全性。患者在接受基線治療方案時(shí)必須已實(shí)現(xiàn)至少6個(gè)月的穩(wěn)定抑制，且先前不得接受過(guò)任何 INSTI治療。以1:1的比例對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，使之轉(zhuǎn)為接受B/F/TAF治療（N=290）或繼續(xù) 接受基線抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案（N=287）。患者平均年齡為46歲（范圍為20至79歲），83％ 為男性，66％為白人，26％為黑人。19％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔。平均基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為663個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍為62-2582）。治療組之間不同亞型的發(fā)生率均相當(dāng)，兩個(gè)組均以 亞型B為主；11％為非B亞型。按既往治療方案對(duì)患者進(jìn)行分層。篩選時(shí)，15％的患者正在接 受阿巴卡韋/拉米夫定 阿扎那韋或達(dá)蘆那韋（經(jīng)考比司他或利托那韋增強(qiáng)）治療，85％的患者正在接受恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 阿扎那韋或達(dá)蘆那韋（經(jīng)考比司他或利托那韋增強(qiáng)）治療。
至第48周時(shí)研究GS-US-380-1844和研究GS-US-380-1878的治療結(jié)果見(jiàn)表4。
表4：第48周時(shí)研究GS-US-380-1844和GS-US- 380-1878的病毒學(xué)結(jié)果
a 第48周窗口期是指第295天至第378天（含）。
b 包括第48周窗口期250拷貝/mL的患者；由于缺乏或失去療效而提前停藥的患者；由于除缺乏或失去療效以外的其他原因而停藥且停藥時(shí)病毒值≥50拷貝/mL的患者。
c 包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去療效以外的原因（如撤銷(xiāo)同意、失訪等）而停止治療的患者。
兩項(xiàng)研究中B/F/TAF均不劣于對(duì)照治療方案。在按年齡、性別、種族和地區(qū)列出的各亞組中，治療組間的治療結(jié)果相似。
GS-US-380-1844中，轉(zhuǎn)為B/F/TAF治療的患者和繼續(xù)接受阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定治 療的患者在第48周時(shí)CD4 計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的變化平均值分別為-31細(xì)胞/mm3和4細(xì)胞/mm3。 GS-US- 380-1878中，轉(zhuǎn)為B/F/TAF治療的患者和繼續(xù)接受其基線治療的患者在第48周時(shí)CD4 計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的變化平均值分別為25細(xì)胞/3和0細(xì)胞/3mm。
GS-US-380-1961中，一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性研究評(píng)價(jià)了病毒學(xué)達(dá)到抑制的H1V-1感染女性從艾 維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋（EVG/COBI/FTC/CAF）、艾維雷韋/考比司他/恩曲他 濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（EVG/COBI/FTC/TDF）或阿扎那韋 利托那韋 恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（ATV RTV FTC/TDF）轉(zhuǎn)換為B/F/TAF的安全性和療效。患者必須在其基線治療方案中穩(wěn)定達(dá)到抑制至少12周，并隨機(jī)分配至B/F/TAF （n = 234），或維持原基線治療方案（n = 236）。患者的平均年齡為40歲（范圍為21-63），37％為黑人，28％為白人，22％為 亞洲人。16％的患者確定為西班牙裔/拉丁裔。平均基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為725個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍 175-1703）。在第48周，與維持基線方案相比，轉(zhuǎn)為B/F/TAF治療方案非劣效；每組中1.7％的 患者出現(xiàn)≥50拷貝/mL,轉(zhuǎn)為B/F/TAF后維持HIV-1 RNA <50拷貝/mL的患者比例為96％,而 維持基線治療方案的患者中該比例為95％。不同治療組之間的療效在年齡，種族和地區(qū)的亞組間相似。第48周時(shí)CD4 計(jì)數(shù)與基線相比，在轉(zhuǎn)換為B/F/TAF的患者中平均變量為29個(gè)細(xì)胞/mm3 在維持基線治療方案的患者中平均變量為26個(gè)細(xì)胞/mm3。
HIV和HBV合并感染患者
接受B/F/TAF治療的HIV和HBV合并感染患者人數(shù)有限。
研究GS-US-380-1490中，第48周時(shí)，7/8名經(jīng)過(guò)隨機(jī)分組接受B/F/TAF治療的基線 HIV/HBV 合并感染患者 HBV 達(dá)到抑制（HBV DNA<29IU/mL）且 HIV-1 RNA<50 拷貝/mL。一 名患者缺失第48周的HBV DNA數(shù)據(jù)。
研究 GS-US-380-1878 中，第 48 周時(shí)，B/F/TAF 組中 100％ （8/8）的基線 HIV/HBV 合并 感染患者維持HBV DNA<29 IU/mL （缺失=排除分析）且HIV RNA<50拷貝/mL。
研究GS-US-380-1961中，在第48周，B/F/TAF治療組中100％ （5/5）在基線時(shí)已發(fā)生 HIV/HBV共感染的患者可維持HBV DNA <29 IU/mL （缺失=排除分析）和HIV RNA <50 拷貝/mL。

藥理作用
作用機(jī)制
比克恩丙諾片（B/F/TAF）是抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥比克替拉韋（BIC）、恩曲他濱（FTC）和丙酚 替諾福韋（TAF）組成的固定劑量復(fù)方制劑。
比克替拉韋：比克替拉韋是一種整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）,可抑制HIV-1整合酶（一 種HIV-1病毒編碼的酶，為病毒復(fù)制所需）的鏈轉(zhuǎn)移活性。抑制整合酶可阻止線性DNA整合到宿主基因組DNA中，阻斷HIV-1前病毒形成和病毒增殖。
恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞苷核苷類(lèi)似物，由細(xì)胞酶磷酸化形成恩曲他濱5’-三磷 酸鹽，恩曲他濱5’,-三磷酸鹽通過(guò)與天然底物5’-三磷酸脫氧競(jìng)爭(zhēng)整合到新生病毒DNA中終止 DNA鏈合成，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶活性。恩曲他濱亍-三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶a、β、E和線粒體DNA聚合酶Y的一種弱抑制劑。
丙酚替諾福韋：丙酚替諾福韋是替諾福韋（2’-脫氧腺苷單磷酸類(lèi)似物）的亞磷酰胺前體藥 物，血漿中暴露的丙酚替諾福韋可滲入細(xì)胞中，然后丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)組織蛋白酶A水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨后替諾福韋經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過(guò)HIV反轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈終止。二磷酸替諾福韋是哺乳動(dòng) 物DNA聚合酶（包括線粒體DNA聚合酶Y）的一種弱抑制劑，但在細(xì)胞培養(yǎng)中未見(jiàn)對(duì)線粒體的毒性證據(jù)。
細(xì)胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性
在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，比克替拉韋、恩曲他濱和丙酚替諾福韋三方聯(lián)合的抗病毒活性無(wú)拮抗作用。
比克替拉韋：在類(lèi)淋巴母細(xì)胞細(xì)胞系、PBMC,原代單核/巨噬細(xì)胞、CD4 T淋巴細(xì)胞中評(píng)估了比克替拉韋對(duì)HIV-1實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株的抗病毒活性。在急性感染HIV-1IIIB的MT-4 細(xì)胞（人體類(lèi)淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞系）中，平均50％有效濃度（EC50）為2.4±0.4nM,血清蛋白校正后的EC95值為361nM（0.162 ug/ml）。
在活化的PBMC中，比克替拉韋對(duì)代表M、N和O群的HIV-1臨床分離株（包括A、B、C、D、E、F和G亞型）有抗病毒活性，中位EC50 值為0.55 nM （范圍為<0.55~l.71nM）=對(duì)單一HIV-2分離株的EC50值為1.1nM。
恩曲他濱：在T類(lèi)淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和PBMC中評(píng)估了恩曲他濱抗 HIV-1實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株的抗病毒活性，在急性感染HIV-1亞型A、B、C、D、E、F和G 的PBMC中，恩曲他濱的中位EC50值為9.5nM（范圍為1至30nM），對(duì)HIV-2的相應(yīng)值為7nM。
丙酚替諾福韋：在類(lèi)淋巴母細(xì)胞細(xì)胞系、PBMC、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和CD4-T淋巴細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)HIV-1亞型B實(shí)驗(yàn)室和臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的EC50值范圍為2.0至14.7 nM=在細(xì)胞培養(yǎng)中，丙酚替諾福韋顯示出對(duì)所有HIV-1群（M、 N、O群，包括亞型A、B、C、D、E、F和G）的抗病毒活性（EC50值范圍為0.1至12 nM），以及對(duì)HIV-2的特定病毒株的抗病毒活性（EC50值范圍為0.9至2.6 nM）。
耐藥性
在細(xì)胞培養(yǎng)物中
比克替拉韋：已在細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇出對(duì)比克替拉韋敏感性降低的HIV-1分離株。在采用 比克替拉韋進(jìn)行的一項(xiàng)選擇性試驗(yàn)中，HIV-1整合酶出現(xiàn)了表達(dá)M50I和R263K氨基酸置換 突變的病毒基因池，當(dāng)通過(guò)位點(diǎn)定向誘變將M50I、R263K和M50I R263K置換突變引入野生型病毒時(shí)，對(duì)比克替拉韋的敏感性分別降低1.3、2.2和2.9倍。在第二項(xiàng)選擇性試驗(yàn)中，檢 測(cè)到T66I和S153F突變，當(dāng)存在T66L S153F和T66I S153F突變時(shí)，對(duì)比克替拉韋的敏感性分別降低0.4、1.9和0.5倍。此外，在選擇過(guò)程中還出現(xiàn)S24G和E157K突變。
恩曲他濱：在細(xì)胞培養(yǎng)物和接受恩曲他濱治療的受試者中篩選出了對(duì)恩曲他濱敏感性降低 的HIV-1分離株。對(duì)恩曲他濱敏感性降低與HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶中M184V或I突變有關(guān)。
丙酚替諾福韋：在細(xì)胞培養(yǎng)物中篩選出了對(duì)丙酚替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離株。采 用丙酚替諾福韋選擇出了表達(dá)HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶K65R突變的HIV-1分離株，有時(shí)也有S68N或 L429I突變。此外，還在HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶中觀察到了K70E突變。
在臨床試驗(yàn)中
在無(wú)反轉(zhuǎn)錄病毒治療史的受試者中：對(duì)來(lái)自1489和1490臨床試驗(yàn)中接受比克恩丙諾片48 周治療并確認(rèn)病毒學(xué)失敗的受試者（在第48周或提前因病毒學(xué)失敗而停用研究藥物時(shí)，HIV-1 RNA>200拷貝/ml的受試者）中的治療期HIV-1分離株以及配對(duì)基線分離株進(jìn)行了耐藥性基因型匯總分析,8例具有可評(píng)估的耐藥性基因型數(shù)據(jù)的治療失敗的受試者中未出現(xiàn)特異性的氨基酸突變，無(wú)法確立與比克替拉韋耐藥性基因型的相關(guān)性。在評(píng)估的8例治療失敗的受試者的分離株中，未檢測(cè)到治療期出現(xiàn)的NRTI耐藥性相關(guān)的突變。耐藥性表型分析顯示，與野生型HIV-1相比，治療失敗分離株對(duì)比克替拉韋、恩曲他濱和TFV的敏感性出現(xiàn)成倍變化，低于生物或臨床臨界值。
在病毒學(xué)特征受抑制的受試者中：在2項(xiàng)采用病毒學(xué)特征受抑制的HIV-1感染受試者（n=572） 進(jìn)行的轉(zhuǎn)換試驗(yàn)（1844和1878）中，耐藥性分析的人群中僅有1名病毒學(xué)反彈的受試者具有整合酶基因型和表型數(shù)據(jù)，2名病毒學(xué)反彈的受試者具有反轉(zhuǎn)錄酶整基因型和表型數(shù)據(jù)，無(wú)受試者在治療期出現(xiàn)對(duì)比克替拉韋、恩曲他濱或丙酚替諾福韋耐藥的基因型或表型。
交叉耐藥性
比克替拉韋：已觀察到在INSTIs中的交叉耐藥性。檢測(cè)了比克替拉韋對(duì)64株表達(dá)IAS-USA 所列出的已知與INSTI耐藥性相關(guān)突變的臨床分離株（20株具有單一突變，44株具有2個(gè)或以上的突變）的敏感性。具有單一INSTI耐藥突變（包括E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R和N155H） 的分離株對(duì)比克替拉韋的敏感性降幅小于2倍。對(duì)比克替拉韋敏感性降幅大于2.5倍（高于比克 替拉韋生物臨界值）的所有臨床分離株（n=14）均含有G140A/C/S和Q148H/R/K突變，且大 多數(shù)（64.3％, 9/14）具有復(fù)雜的INSTI耐藥性模式（含有L74M、T97A和E138A/K等其他INSTI 耐藥性突變）。在所評(píng)估的含有G140A/C/S和Q148H/R/K突變而不存在其他INSTI耐藥性突變的分離株中，38.5％（5/13）敏感性降幅大于2.5倍。此外，具有G118R（多替拉韋和艾維雷韋治療期出現(xiàn)的突變）和GU8R T97A的位點(diǎn)定向突變的病毒對(duì)比克替拉韋的敏感性分別降低3.4倍和2.8倍。
與野生性病毒相比，比克替拉韋對(duì)表達(dá)NNRTI，NRTI和PI耐藥性相關(guān)突變的HIV-1變體具有相當(dāng)?shù)目共《净钚裕舾行越捣∮?倍）。
恩曲他濱：已經(jīng)觀察到在NRTIs中的交叉耐藥性。存在HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶M184V/I突變的恩曲他濱耐藥病毒對(duì)拉米夫定存在交叉耐藥性。阿巴卡韋、去輕肌昔和替諾福韋體內(nèi)選擇的含有K65RRT突變的HIV-1分離株對(duì)恩曲他濱的敏感性降低。
丙酚替諾福韋：已經(jīng)觀察到在NRTIs中的交叉耐藥性。替諾福韋耐藥性突變K65R和K70E會(huì)導(dǎo)致對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、恩曲他濱和替諾福韋的敏感性降低。在細(xì)胞培養(yǎng)物中，含多種胸苷類(lèi)似物突變（M41L、D67N、K70R、 L210W、T215F/Y、K219Q/E/N/R）的HIV-1或含T69S雙插入突變或Q151M復(fù)雜突變（包括K65R）的多核苷耐藥性HIV-1, 對(duì)丙酚替諾福韋的敏感性降低。
毒理研究
比克替拉韋
在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)比克替拉韋具有遺傳毒性。
在暴露量（AUC）為比克恩丙諾片人體推薦日劑量的暴露量的29倍時(shí)，比克替拉韋對(duì)雄性 和雌性大鼠生育力、生殖能力和胚胎活力無(wú)影響。妊娠大鼠（5、30或300mg/kg/天）和妊娠兔（100、300或1000mg/kg/天）分別于妊娠第7~17天和妊娠第7~19天經(jīng)口給予比克替拉韋，比克替拉韋暴露量高達(dá)比克恩丙諾片推薦劑量下人體比克替拉韋暴露量的約36倍（大鼠）和0.6 倍（兔）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)胚胎-胎仔的不良影響。兔在母體毒性劑量下（1000mg/kg/天，約是推薦劑量下人體暴露量的1.4倍）可見(jiàn)自然流產(chǎn)、臨床體征（糞便改變、身體消瘦和觸摸冰涼）增加及體重降低。在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳/產(chǎn)后第24天經(jīng)口給予比克替拉韋（高達(dá)300mg/kg/天），母體和幼仔從出生前至哺乳期間每日暴露于比克替拉韋［暴露量 （AUC）約是人體暴露量的30和11倍］,在子代中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，在哺乳的大鼠幼仔中檢測(cè)到比克替拉韋（產(chǎn)后第10天時(shí)），這可能是因?yàn)槿橹写嬖诒瓤颂胬f所致。
在6個(gè)月的rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠研究中，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別高達(dá)100和300 mg/kg/天（暴露量分別約是推薦人體劑量下人體暴露量的15和23倍），未見(jiàn)比克替拉韋的致癌性。在一項(xiàng)2年的大鼠試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給藥劑量高達(dá)300mg/kg （暴露量約是比克恩丙諾片人體推薦暴露量的31倍），未見(jiàn)比克替拉韋的致癌性。
恩曲他濱
在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、小鼠淋巴瘤或小鼠微核試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)恩曲他濱具有遺傳毒性。
在暴露量（AUC）約為比克恩丙諾片人體推薦日劑量恩曲他濱暴露量的140倍時(shí)，對(duì)雄性大鼠生育力無(wú)影響；暴露量約為60倍時(shí)，對(duì)雄性和雌性小鼠的生育力無(wú)影響。小鼠從子代出生前（子宮中）至整個(gè)性成熟期每日暴露于恩曲他濱［每日暴露量（AUC）約是比克恩丙諾片人體推薦日劑量恩曲他濱的暴露量的60倍］，子代的生育力正常。妊娠小鼠（250、500或1000mg/kg/ 天）和妊娠兔（100、300或1000mg/kg）于器官形成期（分別為妊娠第6~15天和妊娠第7~19 天）經(jīng)口給予恩曲他濱，在小鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中（恩曲他濱暴露量分別約是推薦劑量下人體暴露量的60和108倍）未見(jiàn)明顯的毒性反應(yīng)。在恩曲他濱圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中， 小鼠給藥劑量高達(dá)1000mg/kg/天，子代從出生前（子宮中）至性成熟期間每天暴露于恩曲他濱［每日暴露量（AUC）約是推薦日劑量下人體暴露量的60倍］,未見(jiàn)藥物直接相關(guān)的明顯不良反應(yīng)。
在恩曲他濱長(zhǎng)期致癌性研究中，小鼠劑量高達(dá)750 mg/kg/天（比克恩丙諾片人體推薦劑量恩曲他濱系統(tǒng)暴露量的25倍）或大鼠劑量高達(dá)600 mg/kg/天（比克恩丙諾片人體推薦劑量系統(tǒng)暴露量的30倍）時(shí)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率出現(xiàn)給藥相關(guān)的增加。
丙酚替諾福韋
在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)丙酚替諾福韋具有遺傳毒性。
雄性大鼠從交配前28天至交配期期間、雌性大鼠從交配前14天至妊娠第7天分別給予丙酚替諾福韋（按照體表面積折算，約是比克恩丙諾片人體劑量丙酚替諾福韋的155倍），生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育無(wú)影響。妊娠大鼠（25、100或250mg/kg/天）和妊娠兔（10、30或 100mg/kg/天）于器官形成期（分為妊娠第6~17天和妊娠第7~20天）經(jīng)口給予丙酚替諾福韋，丙酚替諾福韋暴露量約是比克恩丙諾片中恩曲他濱每日推薦劑量下人體暴露量的2倍（大鼠） 和78倍（兔）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)胚胎-胎仔的不良影響。丙酚替諾福韋可迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，大鼠和兔中替諾福韋暴露量分別為推薦劑量下人體替諾福韋暴露量的55（大鼠）和86倍（兔）。因?yàn)楸犹嬷Z福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后的暴露量，所以僅采用富馬酸替諾福韋二 吡呋酯進(jìn)行了圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)，哺乳期間給藥劑量髙達(dá)600mg/kg/天，妊娠第7天（哺乳期 第20天）時(shí)替諾福韋暴露量約是比克恩丙諾片推薦劑量下人體暴露量的12（19）倍，在子代中未見(jiàn)不良反應(yīng)。在大鼠和猴中進(jìn)行的研究證明替諾福韋可分泌到乳汁中。哺乳期大鼠經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯（高達(dá)600mg/kg/天），替諾福韋可分泌進(jìn)入乳汁中，最髙約為高劑量組動(dòng)物在哺乳期第11天時(shí)中位血漿濃度的24％。哺乳期猴單次皮下注射給予替諾福韋（30mg/kg），替諾福韋可分泌進(jìn)入乳汁中，乳汁中替諾福韋濃度最高約是血漿濃度的4％,產(chǎn)生的暴露量（AUC）約是血漿中暴露量的20％。
因?yàn)楸犹嬷Z福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后的暴露量，所以僅釆用富馬酸替諾 福韋二吡呋酯進(jìn)行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯長(zhǎng)期經(jīng)口藥致癌性研究，暴露量分別高達(dá)300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯推薦劑量下人體暴露量的10 倍（小鼠）和4倍（大鼠）。這些研究中的替諾福韋暴露量分別約是比克恩丙諾片日推薦劑量給藥后人體中暴露量的151倍（小鼠）和51倍（大鼠）。在高劑量組的雌性小鼠中，替諾福韋暴露量約是在比克恩丙諾片推薦劑量人體暴露量的151倍時(shí)，肝腺瘤增加。大鼠致癌性研究 結(jié)果為陰性。
在接受丙酚替諾福韋給藥的3個(gè)月和9個(gè)月的犬中觀察到相似嚴(yán)重程度的極微至輕微的眼后葡萄膜單核細(xì)胞浸潤(rùn)，經(jīng)過(guò)3個(gè)月恢復(fù)期后可見(jiàn)可逆性。犬中未見(jiàn)眼毒性時(shí)的系統(tǒng)暴露量約是比克恩丙諾片每日推薦劑量下人體暴露量的7倍（丙酚替諾福韋）和14倍（替諾福韋）。

吸收
比克替拉韋在口服后被吸收，在B/F/TAF給藥后2.0-4.0小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值。相對(duì)于空腹?fàn)顟B(tài)，隨中度脂肪餐（~600kcal, 27％的脂肪）或高脂肪餐（~800kcal, 50％的脂肪）進(jìn)行B/F/TAF 給藥時(shí)，導(dǎo)致比克替拉韋AUC升高（24％）。此中度變化未被視為具有臨床意義，B/F/TAF可隨食物給藥，也可不隨食物給藥。
在HIV-1感染成人隨食物或不隨食物接受B/F/TAF口服給藥后，比克替拉韋多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值（CV％）為：Cmax=6.15mcg/mL（22.9％），AUCtau=102mcg?h/mL（26.9％）, Ctrough=2.61mcg/mL （35.2％）。
口服給藥后恩曲他濱被迅速且廣泛地吸收，在B/F/TAF給藥后1.5-2.0小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值。200mg硬膠囊的恩曲他濱絕對(duì)生物利用度平均值為93％。隨食物給藥時(shí)，恩曲他濱的系統(tǒng)暴露量未受到影響，B/F/TAF可隨食物或不隨食物給藥。
在HIV-1感染成人隨食物或不隨食物接受B/F/TAF口服給藥后，恩曲他濱多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值（CV％）為：Cmax=2.13mcg/mL（34.7％），AUCtau=12.3mcg?h/mL（29.2％），Ctrough=0.096mcg/mL （37.4％）。
口服給藥后丙酚替諾福韋被迅速且廣泛地吸收，在B/F/TAF給藥后0.5-2.0小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值。相對(duì)于空腹?fàn)顟B(tài)，隨中度脂肪餐（~600kcal, 27％的脂肪）和高脂肪餐（~800kcal, 50％ 的脂肪）進(jìn)行丙酚替諾福韋給藥時(shí)，分別導(dǎo)致AUClast陰升高48％和63％。這些中度變化未被視為具有臨床意義，B/F/TAF可隨食物或不隨食物給藥。
在HIV-1感染成人隨食物或不隨食物接受B/F/TAF口服給藥后，丙酚替諾福韋多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值（CV％）為：Cmax=0.121mcg/mL（15.4％），AUCtau=0.142mcg?h/mL（17.3％ ）。
分布
比克替拉韋與人血漿蛋白體外結(jié)合率＞99％（游離分?jǐn)?shù)~0.25％）。體外人血液與血漿比克替拉韋濃度比為0.64。
恩曲他濱與人血漿蛋白的體外結(jié)合率＜4％,且在0.02至200mcg/mL藥物濃度范圍內(nèi)，此結(jié)合率不受藥物濃度影響。處于血漿濃度峰值時(shí)，血漿與血液藥物濃度比的平均值約為1.0,精液與血漿藥物濃度比的平均值約為4.0。
替諾福韋與人血漿蛋白的體外結(jié)合率低于0.7％，且在0.01-25mcg/mL的范圍內(nèi)與濃度無(wú)關(guān)。在臨床研究期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的離體結(jié)合率約為80％。
生物轉(zhuǎn)化
代謝是比克替拉韋在人體內(nèi)的主要清除途徑。體外表型分析研究顯示，比克替拉韋主要通過(guò)CYP3A和UGT1A1進(jìn)行代謝。[14C]-比克替拉韋單次口服給藥后，~60％的劑量經(jīng)糞便消除，包括無(wú)變化母體藥物、去氟-羥基-比克替拉韋-半胱氨酸-結(jié)合物和其他次要氧化代謝產(chǎn)物。35％的劑量從尿液中回收，主要包括比克替拉韋葡糖苷酸和其他次要氧化代謝產(chǎn)物及其II期結(jié)合物。無(wú)變化母體藥物的腎清除率極小。
[14C]-恩曲他濱給藥后，在尿（-86％）和糞便（-14％）中回收了恩曲他濱全部劑量。在尿中以三種推定代謝產(chǎn)物的形式回收了13％的劑量。恩曲他濱的生物轉(zhuǎn)化包括硫醇部分氧化形成 3’-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體（~9％的劑量）以及與葡糖醛酸結(jié)合形成2’-0-葡糖苷酸（~4％的劑量）。未鑒別出其他代謝產(chǎn)物。
代謝是人體內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％o體外研究已表明丙酚替諾福韋通過(guò)PBMC（包括淋巴細(xì)胞和其他HIV靶細(xì)胞）及巨噬細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶A以及肝細(xì)胞內(nèi)的羧酸酯酶-1代謝為替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物）。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)水解生成替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物），后者經(jīng)磷酸化形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。在人類(lèi) 臨床研究中，與300mg口服劑量富馬酸替諾福韋二吡呋酯相比，25mg 口服劑量丙酚替諾福韋所產(chǎn)生的PBMC中二磷酸替諾福韋濃度是前者的4倍以上，且血漿中的替諾福韋濃度比前者低 90％以上。
消除
比克替拉韋主要經(jīng)由肝代謝來(lái)消除。完整比克替拉韋腎排泄是次要消除途徑（~1％的劑量）。血漿比克替拉韋半衰期為17.3小時(shí)。
恩曲他濱主要由腎臟通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方式排泄。血漿恩曲他濱半衰期約為10小時(shí)。
丙酚替諾福韋在代謝為替諾福韋后被清除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時(shí)。替諾福韋主要由腎臟通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方式從體內(nèi)消除。完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中清除的劑量小于1％。
線性
比克替拉韋的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)在25至lOOmg的劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。恩曲他濱的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)在25至200mg的劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。當(dāng)劑量范圍為8至125mg時(shí)，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。
其他特殊人群
腎功能損害
在健康受試者和重度腎功能損害受試者(CrCl估計(jì)值<30mL/min)中未觀察到比克替拉韋、丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床相關(guān)差異。尚無(wú)肌酐清除率小于15mL/min的患者的比克替拉韋或丙酚替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。重度腎功能損害患者(CrCl<30mL/min)的恩曲他濱系統(tǒng)暴露量平均值(33.7ug?h/ml)大于腎功能正常的受試者(11.8ug?h/mL)。
肝功能損害
未在中度肝功能損害受試者中觀察到比克替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床相關(guān)變化。目前尚未在肝功能損害受試者中進(jìn)行恩曲他濱藥代動(dòng)力學(xué)研究；但由于恩曲他濱并非主要由肝酶代謝，因此肝功能損害的影響應(yīng)當(dāng)有限。未在輕度、中度或重度肝功能損害患者中觀察到丙酚替諾福韋或其代謝產(chǎn)物替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生臨床相關(guān)變化。
年齡、性別和種族
未充分評(píng)估比克替拉韋、恩曲他濱和替諾福韋在老年(≥65歲)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。使用成人試驗(yàn)匯總藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行的群體分析并未識(shí)別出在比克替拉韋、恩曲他濱或丙酚替諾福韋暴露量方面存在年齡、性別和種族產(chǎn)生的任何臨床相關(guān)差異。