治療停藥后乙型肝炎嚴重急性惡化；在尚未診斷但已經早期HIV-1 感染的患者中使用恩曲他濱替諾福韋片作為HIV-1 暴露前預防給藥導致的病毒耐藥風險。
? 已有報告指出，感染HBV 且停用恩曲他濱替諾福韋片的患者出現了乙型肝炎病毒（HBV）嚴重急性惡化。對于感染HBV 且停用恩曲他濱替諾福韋片的患者，應當嚴密監測肝功能，包括至少持續數月的臨床和實驗室隨訪。如果條件適當，可以準許患者開始抗乙肝病毒治療（參見[注意事項]）。
? 使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防時，只能處方給確認HIV感染狀態呈陰性的人群（在開始治療前確認陰性以及使用期間定期（至少每3 個月重復一次）確認陰性）。在尚未診斷出、但已經急性HIV-1 感染的患者中使用了恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防后，檢測出了HIV-1 耐藥性突變。如果出現急性HIV-1 感染的體征或癥狀，不得使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防，除非已確認其感染狀態為陰性（參見[注意事項]）。

HIV-1 感染的治療
恩曲他濱替諾福韋適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯用，治療成人和12 歲（含）以上兒童的HIV-1 感染。
HIV-1 暴露前預防（PrEP）恩曲他濱替諾福韋適用于同時結合安全的性行為措施，進行暴露前預防（PrEP），降低成人和青少年（體重至少在35kg 以上）通過高風險性行為獲得HIV-1 的風險。開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防之前，使用人群的HIV-1 檢測結果必須呈陰性（參見[用法用量]）。
? 如果存在與急性病毒感染一致的臨床癥狀且懷疑近期（< 1個月）有暴露，則至少延遲一個月開始暴露前預防，并且重新確認HIV-1 感染狀態或是采用國家藥品監督管理局批準的檢測方法作為診斷HIV-1感染的輔助手段，包括急性或原發HIV-1 感染（參見[注意事項]、[特殊人群]和[臨床研究]）。
考慮使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防時，有助于識別有風險個體的因素可能包括：
? 有已知感染HIV-1的伴侶，或
? 在患病率高的區域或通過社交網絡進行性行為以及存在HIV-1感染的附加風險因素，例如：
? 未一直使用安全套或不使用安全套
? 診斷有性傳播感染
? 以商品（如金錢、食物、住所或毒品）為目的的性交易
? 使用違禁藥或有酒精依賴
? 監禁
? 伴侶HIV-1狀態未知且有上述任一因素

開始使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1 感染之前或開始進行HIV-1 暴露前預防之前需進行的檢測開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前需檢測患者乙肝病毒感染情況（參見[ 注意事項]）。開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或使用期間，按照適當的臨床計劃表，需評估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率估計值、尿糖和尿蛋白 。有慢性腎臟疾病患者還需評估血清磷（參見[注意事項]）。
使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防需進行HIV-1 篩選開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防之前以及使用恩曲他濱替諾福韋片期間（至少每3 個月一次），需對所有人群全部進行HIV-1 感染的篩選（參見[適應癥]、[禁忌]和[注意事項]）。
用于治療成人和兒童（年齡12 歲及以上，體重至少為35kg）HIV-1 感染的推薦劑量
恩曲他濱替諾福韋片是兩種藥物的固定劑量復方制劑，含有恩曲他濱（ FTC ）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）。成人和12 歲（含）以上、體重大于或等于35kg 的兒童患者，品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片（200mg恩曲他濱和300mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。
用于HIV-1 暴露前預防的推薦劑量
在未感染HIV-1 的成人和青少年（體重至少為35kg）中，恩曲他濱替諾福韋片的劑量為每日口服一次，每次一片（含200mg 恩曲他濱和300mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。
腎功能損害患者中的劑量調整
HIV-1 感染的治療
表1 列出了腎功能損害患者的給藥間期調整。輕度腎功能損害（肌酐清除率50–80mL/min）的HIV-1 感染患者無需調整劑量。在中度腎功能損害（肌酐清除率30–49mL/min）患者中，尚未對給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價；因此在這些患者中應當密切監測對治療的臨床反應和腎功能（參見[ 注意事項]）。
對于腎功能損害的兒童患者，沒有提供建議劑量的可用數據。
對于估計肌酐清除率低于60mL/min 的未感染HIV-1 的人群，不推薦使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防（參見[注意事項]）。
如果使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防期間觀察到未感染人群的肌酐清除率估計值降低，則評估潛在原因、重新評估繼續用藥的潛在風險和獲益（參見[注意事項]）。

臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不能直接與另一種藥物臨床試驗中的發生率進行比較，且可能無法反映出實際觀察到的發生率。
臨床試驗中HIV-1 感染受試者的不良反應
成人受試者的臨床試驗經驗
在研究934 中，511 名未經抗反轉錄病毒治療的受試者接受依非韋倫（ EFV）聯合恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=257）或齊多夫定（ AZT ）/ 拉米夫定（3TC）（N=254）治療144 周。最常見的不良反應（發生率大于或等 于10％，所有分級）為腹瀉、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、抑郁、失眠、異常夢魘和皮疹。在任一治療組大于或等于5％ 受試者中發生的治療中出現的不良反應（2 至4 級）的發生率見表2。皮膚變色，表現為色素沉著過度，發生于3％ 的使用恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，通常為輕度和無癥狀的。該機制和臨床顯著性尚不清楚。
12 歲（含）以上兒童受試者中進行的臨床試驗
恩曲他濱：在較大的兩項開放標簽、無對照的兒童臨床試驗(N=116) 中，除了在成人中所報告的不良反應外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3 月齡至小于18 歲）受試者中，分別觀察到7％ 和32％ 的受試者出現貧血和色素沉著過度。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在一項對12 歲以上、18 歲以下的受試者進行的兒童臨床試驗中（研究321），在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應和成人臨床試驗結果相似（參見[注意事項]）。研究321 中（12 至18 歲以下），富馬酸替諾福韋二吡呋酯組第48 周的平均BMD 增加率低于安慰劑組。6 名富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療受試者、1 名安慰劑組受試者第48 周時出現顯著的（大于4％）腰椎BMD 損失。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療96 周的28 名受試者中，腰椎和全身BMD Z 評分分別較基線改變? 0.341 和? 0.458。這項試驗顯示骨骼生長（身高）未受到影響。
臨床試驗中未感染的受試者使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的不良反應
成人受試者臨床試驗
基于兩項隨機、安慰劑對照臨床試驗（iPrEx、伴侶暴露前預防）（ 2,830 名未感染HIV-1 的成人使用恩曲他濱替諾福韋片每日一次進行HIV-1暴露前預防），使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的安全性特征與HIV 感染受試者臨床試驗中觀察到的安全性特征相似。受試者中位隨訪時間分別為71 周和87 周。表4 列出了iPrEx 試驗任一治療組≥ 2％ 受試者發生的選定不良事件（發生率大于安慰劑組）。
在伴侶暴露前預防試驗中，恩曲他濱替諾福韋片組不良事件發生率通常小于安慰劑組或與安慰劑組相同。
實驗室檢測異常：表5 列出了iPrEx 試驗和伴侶暴露前預防試驗中觀察到的2–4 級實驗室檢測異常。伴侶暴露前預防試驗中含富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有6 名受試者因血清肌酐升高停止試驗，安慰劑組沒有受試者停止試驗。iPrEx 試驗中恩曲他濱替諾福韋片組一名受試者因血清肌酐升高停止試驗，另一名受試者因血清磷水平低停止試驗。在iPrEx 試驗和伴侶暴露前預防試驗中，使用恩曲他濱替諾福韋片受試者的2–3 級蛋白尿（2–4 ）和/ 或糖尿（3 ）發生率低于1％。
iPrEx 試驗中的亞組研究顯示（503 名受試者）與安慰劑組相比，恩曲他濱替諾福韋片組的全髖關節、脊柱、股骨頸和轉子部位BMD 較基線平均變化范圍為? 0.4％ 至? 1.0％，停止治療后恢復至基線水平。治療期間，13％ 的恩曲他濱替諾福韋片組受試者、6％ 的安慰劑組受試者脊柱BMD 損失至少5％。恩曲他濱替諾福韋片組1.7％ 的受試者報告了骨折，安慰劑組為1.4％。未觀察到BMD 與骨折之間存在相關性（參見[臨床研究]）。伴侶暴露前預防試驗顯示，治療組和安慰劑組之間的骨折發生率相似（分別為0.8％ 和0.6％）；這項試驗未進行BMD評估（參見[臨床研究]）。
青少年受試者的臨床試驗
在一項單臂、開放標簽臨床試驗（ATN 113）中，67 名未感染HIV-1 的青少年（15 至18 歲，男男性行為者）每日一次使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防，恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人中觀察到的結果相似。恩曲他濱替諾福韋片暴露的中位持續時間為47 周（參見[特殊人群]）。
ATN 113 試驗中，自基線至第48 周中位BMD 增幅為：腰椎 2.58％，全身 0.72％。第24 周時，1 名受試者出現顯著的（≥ 4％）全身BMD 損失。第48 周時，腰椎和全身BMD Z 評分較基線的中位變化分別為0.0 和? 0.2。第24 周或第48 周時，3 名受試者的腰椎或全身BMD Z 評分較基線有下降（從> ? 2 變為≤ ? 2）。但是，這些數據可能與至第48 周時恩曲他濱替諾福韋片的依從性較低相關。
上市后經驗：
在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發現了下列不良反應。在恩曲他濱獲批后的使用過程中沒有發現額外的不良反應。由于上市后反應是自發報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。
免疫系統疾病
過敏反應，包括血管性水腫代謝和營養疾病
乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥
呼吸、胸部和縱隔疾病
呼吸困難
胃腸道疾病
胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛
肝膽疾病
脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT）
皮膚和皮下組織疾病
皮疹
肌肉骨骼和結締組織疾病
橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病
腎和泌尿疾病
急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi 綜合征、近端腎小管病變、間質性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩癥、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿
全身性疾病和給藥部位疾病
衰弱
以下不良反應（已在上述身體系統標題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

1. HBV 感染患者中乙型肝炎的重度急性惡化開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或開始使用時，應檢測所有患者的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染情況（參見[用法用量]）。
停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV 感染患者報告了乙型肝炎的重度急性惡化（例如，肝功能失代償和肝功能衰竭）。停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV 感染患者，應在停止治療后接受至少數月的臨床和實驗室隨訪以進行密切監測。若適用，可能需要開始抗乙肝治療，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者中，因為治療后肝炎惡化可能導致肝功能失代償和肝功能衰竭。未感染HBV 的人群應進行疫苗接種。
2. 使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防是降低HIV-1 感染風險和減少發生HIV-1 耐藥風險的綜合管理
使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防僅是作為綜合預防策略的一部分，綜合策略中還包括其他預防措施（如更安全的性行為），因為恩曲他濱替諾福韋片并不能保證完全有效預防HIV-1 感染（參見[臨床研究]）。
? 建議未感染者進行更安全的性行為，包括堅持正確使用安全套、了解自己和伴侶的HIV-1 狀態、了解HIV-1 陽性伴侶的病毒學抑制的重要性，以及定期檢測可促使HIV-1 傳播的其他性傳播感染（如梅毒、衣原體感染和淋?。?。
? 告知未感染者要減少有風險的性行為，并支持其減少有風險的性行為的措施。
僅可在確認HIV 呈陰性的人群中使用恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1 感染風險。在未發現HIV-1 感染的且僅使用恩曲他濱替諾福韋片的人群中，可能出現HIV-1 耐藥突變，因為單獨使用恩曲他濱替諾福韋片并非完整的HIV-1 治療方案（參見[藥理毒理]）；因此，對于HIV 感染患者應當謹慎，使藥物暴露最小化。? 多種HIV-1檢測方法（如快速檢測）可檢測抗HIV 抗體，但在急性感染期可能無法診斷出HIV-1。在開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1
暴露前預防之前，對血清反應呈陰性者要評估當前或近期是否存在與急性病毒感染一致的體征或癥狀（例如，發熱、疲乏、肌痛、皮疹），并詢問之前一個月內發生的潛在暴露事件（如與HIV-1 感染伴侶的無保護性行為或安全套破損）。
? 如果存在與急性病毒感染一致的臨床癥狀，且懷疑近期（<1個月）有暴露，則至少延遲一個月開始HIV-1 暴露前預防，然后重新確認HIV-1 感染狀態或使用國家藥品監督管理局批準的檢測方法診斷HIV-1 感染，包括急性或原發HIV-1 感染。
在使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防時，應至少每3 個月重復一次HIV-1 篩選檢測，在診斷出任何性傳播感染時也要進行相應檢測。部分人群（如青少年）可能從更頻繁的訪視和咨詢中獲益（參見[特殊人群]）。? 如果篩選檢測結果表明可能存在HIV-1感染，或者潛在暴露事件后出現了與急性HIV-1 感染一致的癥狀，則將HIV-1 暴露前預防方案轉換為HIV 治療方案，直至使用國家藥品監督管理局批準的檢驗方法確認HIV-1 感染狀態為陰性，包括急性或原發HIV-1 感染。建議未感染者嚴格遵守推薦的恩曲他濱替諾福韋片方案。在臨床試驗中，血藥濃度檢測結果已證明，恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1 感染風險的有效性與依從性密切相關（參見[特殊人群]、[藥理毒理]和[臨床研究]）。
3. 新出現的或更嚴重的腎功能損害
恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎臟排泄。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（ 恩曲他濱/ 富馬酸替諾福韋二吡呋酯的組分）時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現急性腎衰竭和Fanconi 綜合征（腎小管損傷伴嚴重的低磷血癥）的病例（參見[不良反應]）。
在開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前和使用期間，根據適當的臨床計劃表，評估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率估計值、尿糖和尿蛋白。在慢性腎臟疾病患者中還要評估血清磷。
應避免恩曲他濱替諾福韋片與腎毒性劑（如高劑量或多種非甾體抗炎藥（NSAID））同時使用或使用時間太接近（參見[藥物相互作用]）。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現穩定且具有腎功能障礙風險的HIV 感染患者中 ，已報告開始高劑量或多種NSAID 治療后出現急性腎衰竭的病例。一些患者需要住院并接受腎臟替代治療。如果患者有腎功能障礙風險，必要時，應考慮NSAID 的替代品。
骨痛、四肢疼痛、骨折和/ 或肌肉疼痛或肌無力持續出現或加重可能是近端腎小管病變的臨床表現，應建議有腎功能損害風險的患者接受腎功能評估。HIV-1 感染的治療
建議對所有估計肌酐清除率為30–49mL/min 的患者調整恩曲他濱替諾福韋片的給藥間隔，并密切監測腎功能（參見[用法用量]）。在按照此劑量指導接受恩曲他濱替諾福韋片治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數據，所以應當對恩曲他濱替諾福韋片治療的潛在獲益和腎毒性的潛在風險進行評估。對估計肌酐清除率低于30mL/min 或需血液透析的患者，不建議服用恩曲他濱替諾福韋片。
HIV-1 暴露前預防
對于肌酐清除率估計值低于60mL/min 的未感染者，不建議使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防。如果使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1暴露前預防期間觀察到肌酐清除率估計值降低，則評估潛在原因并重新評估繼續用藥的潛在風險和獲益（參見[用法用量]）。
4. 免疫重建炎性綜合征
在接受包括恩曲他濱替諾福韋片在內的抗反轉錄病毒聯合治療的HIV-1 感染患者中，曾經報告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統應答的患者有可能對頑固性或殘余的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）或結核）產生炎癥性應答，對此有必要更進一步評價和治療。
此外，曾有在免疫重建的過程中發生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林- 巴利綜合征）的報告，然而，發病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數個月內發生。
5. 骨丟失和骨礦化問題
骨礦物質密度
在針對HIV-1 感染成人的臨床試驗和針對HIV-1 未感染者的臨床試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（恩曲他濱替諾福韋片的組分）與骨礦物質密度（ BMD ）降幅略有增加以及骨代謝生化標記物增加相關，表示相對于對照組骨轉換有所增加（參見[不良反應]）。此外，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中血清甲狀旁腺激素水平和1，25 維生素D 水平也較高。
在兒童和青少年受試者中進行了評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗。在正常情況下，兒童患者的BMD 迅速升高。年齡為2 歲至不滿18 歲的HIV-1 感染受試者中的骨效應與在成人受試者中觀察到的骨效應相似，顯示骨轉換增加。相對于對照組，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1 感染兒童受試者的全身BMD 增加量較小。在年齡為12 歲至不滿18 歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到了類似趨勢。在所有兒童試驗中，骨骼生長（身
高）顯示不受影響。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的BMD 和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響尚不清楚。在有病理性骨折或有骨質疏松或骨流失風險的其他風險因素的成人和兒童患者中，應考慮進行BMD 評估。盡管沒有對補充鈣和維生素D 的作用進行研究，但補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。
礦化缺陷
曾報告出現與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關，表現為骨痛或四肢疼痛，可能導致骨折）病例（參見[不良反應]）。近端腎小管病變病例中已報告關節痛和肌肉疼痛或肌無力。對于存在腎功能障礙風險且接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯產品治療期間骨或肌肉癥狀持續出現或加重的患者，應考慮繼發于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥（參見[注意事項]）。
6. 乳酸性酸中毒/ 重度肝腫大伴脂肪變性
使用核苷類似物時（包括恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱替諾福韋片單用或與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用），已報告了乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性（包括致死性病例）的病例。如果任何患者或感染者的臨床或實驗室檢測結果提示乳酸性酸中毒或明顯肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即使轉氨酶沒有顯著升高），則應當暫停恩曲他濱替諾福韋片治療。
7. 藥物相互作用導致不良反應的風險
恩曲他濱替諾福韋片與其他藥物聯用可能導致已知的或顯著的藥物相互作用，其中一些可能因伴隨用藥更大暴露引起具有臨床意義的不良反應（參見[藥物相互作用]）。
有關預防或管理這些可能的和已知的顯著藥物相互作用的措施（包括給藥建議），請參見表4。在恩曲他濱替諾福韋片治療前和治療期間要考慮到藥物相互作用的可能性；在恩曲他濱替諾福韋片治療期間要評估伴隨藥物；監測與伴隨藥物相關的不良反應。

妊娠
妊娠暴露登記處：
妊娠暴露登記處（APR）監測妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片女性的妊娠結局。歡迎醫療人員登陸網址www.apregistry.com 聯系登記處。
風險總結
觀察性研究中妊娠期間使用恩曲他濱替諾福韋片數據顯示，重大出生缺陷的風險沒有增加。APR 的現有數據顯示，與美國亞特蘭大主要城市先天性缺陷計劃（MACDP）參考人群中2.7％ 的重大先天缺陷背景發生率相比，恩曲他濱（FTC）（2.3％）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）（2.1％）早期妊娠暴露后總體重大出生缺陷風險沒有增加（參見[藥理毒理]）。APR 中未報告單一藥物所致流產率。在美國一般人群中，臨床確認妊娠發生流產的背景風險估計值為15％–20％。
在動物生殖研究中未觀察到不良發育影響，分別以恩曲他濱替諾福韋片推薦日劑量的≥ 60 倍（恩曲他濱）、≥ 14 倍（富馬酸替諾福韋二吡呋酯）和2.7 倍（替諾福韋）劑量/ 暴露量單獨給予恩曲他濱替諾福韋片組分（參見[藥理毒理]）。
臨床考慮
疾病相關母體和/ 或胚胎/ 胎兒風險
HIV-1 暴露前預防：已發表的研究表明，妊娠期間HIV-1 感染風險升高，急性HIV-1 感染期間母嬰傳播的風險升高。在有HIV-1 感染風險女性中，應考慮預防HIV 感染的方法，包括妊娠期間繼續或開始使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防。
數據
人體數據
用于HIV-1 暴露前預防的恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在報告的前瞻性觀察研究中（報告至APR），78 名妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片的HIV 血清陰性女性，產下無重大畸形的活產兒。除1 例外，其余均為早期妊娠暴露，中位暴露持續時間為10.5 周。與接受其他抗反轉錄病毒藥物治療的HIV-1 感染女性相比，使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防女性中沒有新的安全性結果。
恩曲他濱：基于APR 的前瞻性報告，這些報告包括產下活產兒的3,749 例妊娠期間暴露于含恩曲他濱方案（包括早期妊娠暴露2,614 例，中期/ 晚期妊娠暴露1,135 例），與美國MACDP 參考人群中2.7％ 的背景先天缺陷率相比，使用恩曲他濱治療的重大出生缺陷率總體未增加。活產兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠暴露于含恩曲他濱方案為2.3％（95％ CI：1.8％ 至2.9％），中期/晚期妊娠暴露于含恩曲他濱方案為2.1％（95％ CI：1.4％ 至3.1％）。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：基于APR 的前瞻性報告，這些報告包括產下活產兒的4,817 例妊娠期間暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案（包括早期妊娠暴露3,342 例，中期/ 晚期妊娠暴露1,475 例），與美國MACDP 參考人群中2.7％ 的背景先天缺陷率相比，使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的重大出生缺陷率總體未增加?；町a兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案為2.3％（95％ CI：1.8％ 至2.8％），中期/ 晚期妊娠暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方案為2.1％（95％ CI：1.4％ 至3.0％）。APR 的方法學限制包括使用MACDP 作為外部對照組。MACDP人群不是疾病特定人群，評估了有限地理區域的婦女和嬰兒，沒有包括妊娠<20 周的出生結局。
此外，已發表的關于恩曲他濱和替諾福韋妊娠暴露的觀察性研究未顯示重大畸形風險增加。
動物數據
恩曲他濱：在器官形成期（分別為妊娠第6 天至第15 天、第7 天至第19 天），妊娠小鼠（0、250、500 或1,000 mg/kg/ 天）和兔（0、100、300 或1,000 mg/kg/ 天）經口給予恩曲他濱。在恩曲他濱胚胎- 胎仔毒性研究中，當小鼠和兔的暴露量（AUC）分別約為推薦人體日劑量暴露的60 倍和120 倍時，未觀察到顯著毒理學效應。在小鼠產前/ 產后發育研究中經口給予恩曲他濱劑量高達1,000mg/kg/ 天；每日暴露量（AUC）約為推薦人體日劑量下暴露的60 倍從出生前（子宮中）至性成熟期間每日暴露的后代中沒有觀察到與藥物直接相關的顯著不良效應。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在器官形成期（分別為妊娠第7 天至第17 天 、第6 天至第18 天），妊娠大鼠（0、50、150 或450mg/kg/ 天）和兔（0、30、100 或300mg/kg/ 天）經口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯胚胎- 胎仔毒性研究中，當大鼠和兔的劑量分別高達人體劑量14 倍和19 倍（基于體表面積比較）時，未觀察到顯著毒理學效應。在大鼠產前/ 產后發育研究中經口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量高達600mg/kg/ 天直至哺乳期；替諾福韋暴露量約為恩曲他濱替諾福韋片推薦人體日劑量暴露的2.7 倍時，后代中沒有觀察到不良效應。
哺乳
風險總結
根據已公布數據，顯示恩曲他濱和替諾福韋存在于人乳汁中（參見[藥理毒理]）。尚不清楚恩曲他濱替諾福韋片組分是否影響產奶量或是否對母乳喂養嬰兒產生影響。
HIV-1 感染的治療：
美國疾病控制和預防中心建議HIV-1 感染母親不應以母乳喂養嬰兒，以避免產后HIV-1 傳播風險。
由于可能存在以下情況：（1）HIV 傳播（HIV 陰性嬰兒中）；（2）出現病毒耐藥性（HIV 陽性嬰兒中）；（3）母乳喂養嬰兒的不良反應與成人中觀察到的不良反應相似，應當要求母親在使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1 時不要進行。
HIV-1 暴露前預防：
在未感染HIV 的女性中，應考慮母乳喂養在發育和健康方面的受益與母親對使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的臨床需要，并結合以下因素進行考慮：恩曲他濱替諾福韋片對母乳喂養兒童的任何潛在不良影響，依從性不佳和后續母嬰傳播導致的HIV-1 感染風險。
如果懷疑發生急性HIV-1 感染，由于存在HIV-1 傳播給嬰兒的風險，母親不應進行母乳喂養。
數據
HIV-1 暴露前預防：在產后1 至24 周期間（中位數13 周）使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的50 名哺乳女性研究中，經過7 天治療，大多數嬰兒血漿中未檢測到替諾福韋，但檢測到恩曲他濱。這些嬰兒的平均恩曲他濱血漿濃度低于HIV 感染嬰兒（最大3 個月）使用恩曲他濱治療劑量（ 3mg/ kg/ 天）時觀察到的恩曲他濱Cmax 的1％。未發生嚴重不良事件。2 名嬰兒（4％）出現輕度腹瀉不良事件，隨后恢復。

HIV-1 感染的治療
未進行兒童臨床試驗評估恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1 感染的安全性和有效性。既往恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥試驗數據為推薦恩曲他濱替諾福韋片劑量提供了支持。有關其他信息，請參見恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的處方信息。
只能對年齡在12 歲（含）以上、體重大于或等于35kg 且可以吞咽整片藥物的HIV-1 感染兒童患者使用恩曲他濱替諾福韋片。由于恩曲他濱替諾福韋片為固定劑量復方片劑，因此無法對體重更低的患者調整其劑量（參見[注意事項]、[不良反應]、[藥代動力學]）。恩曲他濱替諾福韋片（200mg恩曲他濱和300mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯）未獲批用于12 歲以下或體重低于35kg 的兒童患者。
HIV-1 暴露前預防
有風險的青少年（體重至少35kg）使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的安全性和有效性具有以下數據的支持：成人使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的充分、良好對照研究的數據、既往試驗中HIV-1 感染成人和兒童受試者使用恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療的安全性和藥代動力學研究附加數據（參見[用法用量]、[不良反應]、[藥理毒理]和[臨床研究]）。
在一項單臂、開放標簽臨床試驗（ATN 113）中評估了安全性、依從性和耐藥性，研究中67 名未感染HIV-1、有男男性行為、有感染風險的男性青少年使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防，每日一次。受試者平均年齡為17 歲（范圍：15 至18 歲）；46％ 為西班牙裔，52％ 為黑人，37％ 為高加索人。ATN113 中恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人HIV-1 暴露前預防試驗中觀察到的安全性特征相似（參見[不良反應]）。
在ATN 113 試驗中，3 名受試者發生HIV-1 血清轉化。干血斑檢驗中的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）水平表明這些受試者的依從性差。從3 名血清轉化受試者中分離病毒，未檢測到與替諾福韋或恩曲他濱相關的HIV-1 耐藥性突變（參見[藥理毒理]）。
第12 周后，當受試者從每月一次訪視變為每季度一次訪視時，研究藥物依從性（通過干血斑檢驗中的TFV-DP 水平證明）顯著下降，表明青少年可以從更頻繁的訪視和咨詢中獲益。

影響腎功能的藥物
恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式經腎臟清除（參見[藥代動力學]）。未觀察到因腎清除競爭產生的藥物相互作用；但是，恩曲他濱替諾福韋片與通過腎小管主動清除的藥物合用，能夠使恩曲他濱、替諾福韋和/ 或合并藥物的濃度升高。此類藥物包括但不限于阿昔洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（如慶大霉素）以及高劑量或多種NSAID（參見[注意事項]）。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加恩曲他濱和/ 或替諾福韋的血清濃度。
已確定的和有意義的相互作用
表6 列出了已確定的或有臨床意義的藥物相互作用列表。所述藥物相互作用是基于使用恩曲他濱替諾福韋片、恩曲他濱替諾福韋片組分（恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）作為單藥和/ 或聯合用藥開展的研究，或者是恩曲他濱替諾福韋片給藥時預期可能出現的藥物相互作用（參見[藥代動力學]）。
藥物相互作用評估
與單獨用藥相比，恩曲他濱和替諾福韋的穩態藥代動力學未受合并用藥的影響。
體外研究及臨床藥代動力學藥物相互作用試驗表明，恩曲他濱和替諾福韋與其他藥品之間存在CYP 介導的相互作用的可能性很小。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯是P- 糖蛋白（P-gp） 和乳腺癌耐藥蛋白（ BCRP ）轉運體的底物。當富馬酸替諾福韋二吡呋酯與這些轉運體抑制劑合用時，可能觀察到吸收增加。未觀察到恩曲他濱與泛昔洛韋、茚地那韋、司他夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及齊多夫定之間存在有臨床意義的藥物相互作用（表7 和表8）。同樣，在健康受試者中進行的試驗中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林或索磷布韋之間存在有臨床意義的藥物相互作用。（表9 和表10）。

臨床試驗綜述
表11 總結了研究中評價的恩曲他濱替諾福韋片有效性和安全性。
研究934 是一項隨機、開放標簽、陽性藥物對照的多中心試驗，在511 例未接受過抗反轉錄病毒治療的成人受試者中，對恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用，與齊多夫定/ 拉米夫定固定劑量復方制劑與依非韋倫合用進行比較，報告了144 周期間的數據。在該試驗的96 周至144 周期間，恩曲他濱替諾福韋片與依非韋倫合用代替恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用。受試者平均年齡為38 歲（范圍為18–80）；86％ 為男性，59％ 為高加索人，23％ 為黑人?；€CD4 細胞計數平均值為245 個細胞/mm3（ 范圍為2–1191），基線血漿HIV-1 RNA 中位值是5.01 log10 拷貝/mL（范圍為3.56–6.54）。根據基線CD4 細胞計數（< 或≥ 200 個細胞/mm3）對受試者進行分層；41％ 受試者CD4 細胞計數<200 個細胞/mm3，51％ 受試者基線病毒載量>100,000 拷貝/mL。48 周和144 周期間在基線時未出現依非韋倫耐藥性的受試者的治療結果見表12。
在第48 周期間，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/ 拉米夫定組分別有84％ 和73％ 的受試者達到并維持HIV-1 RNA <400 拷貝/mL（在第144 周期間分別有71％ 和58％）。在這個開放標簽試驗中，48 周期間達到并維持HIV-1 RNA <400 拷貝/mL 水平的受試者的比例有差異，主要是因為齊多夫定/ 拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研究的患者數量較多。
此外，在恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/ 拉米夫定組分別有80％ 和70％ 的受試者在第48 周達到并維持HIV-1 RNA <50 拷貝/mL 的水平（在第144 周期間分別有64％ 和56％）。在第48 周，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4 細胞計數相對于基線值增加的平均值為190 細胞 / mm3，而齊多夫定/ 拉米夫定組為158 個細胞/mm3（在第144 周分別為312 和271 細胞/mm3）。
經過48 周治療，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有7 名受試者、齊多夫定/ 拉米夫定組有5 名受試者出現新的CDC C 類事件（ 經過144 周治療，分別有10 和6 名受試者）。
HIV-1 暴露前預防的臨床試驗結果：iPrEx
iPrEx 試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國家研究，在2,499 名HIV血清陰性但有男男性行為的、有HIV-1 感染風險高危行為證據的男性或變性女性中評估恩曲他濱替諾福韋片。高危行為證據包括在研究篩選前6 個月內報告發生以下任何一項：與HIV-1 陽性伴侶或HIV 狀態未知伴侶進行肛交期間未使用安全套；與3 名以上性伴侶進行肛交；為了交換金錢、禮物、住所或藥物而進行的肛交；與男性伴侶發生性行為并診斷有性傳播感染；與已知HIV-1 陽性性伴侶性交期間沒有始終使用安全套。
所有受試者均接受每月一次的HIV-1 檢測、風險降低咨詢、安全套和管理處置性傳播感染。在2,499 名入組受試者中，1,251 名接受恩曲他濱替諾福韋片，1,248 名接受安慰劑。受試者的平均年齡為27 歲；5％ 為亞洲人，9％為黑人，18％ 為高加索人，72％ 為西班牙人/ 拉丁美洲人。
受試者隨訪時間達4,237 人年。主要結局指標為記錄到HIV 血清轉化的發生率。治療結束時，在131 名受試者中觀察到新發生的HIV-1 血清轉化，其中48 名發生在恩曲他濱替諾福韋片組，83 名發生在安慰劑組，表明風險降低了42％（95％ CI：18–60％）。篩選時報告既往發生過無保護肛交（URAI）的受試者中觀察到更高的風險降低程度（53％；95％ CI：34–72％）（恩曲他濱替諾福韋片組和安慰劑組分別有732 和753 名受試者在篩選前12 周內報告了URAI）。一項血漿和細胞內藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％ 研究受試者），在可檢測到細胞內TFV-DP 濃度的受試者中顯示風險降低程度最大 。因此，療效與依從性的關聯性很大。
HIV-1 暴露前預防的臨床試驗結果：伴侶暴露前預防伴侶暴露前預防試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、3 臂試驗，在肯尼亞和烏干達的4,758 對異性戀HIV-1 單陽伴侶中開展，旨在未感染伴侶中與安慰劑（N=1,586）相比較，評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=1,589）和恩曲他濱替諾福韋片（N=1,583）預防HIV-1 感染的療效和安全性。
所有未感染伴侶受試者均接受每月一次的HIV-1 檢測、依從性評估、性行為評估和安全性評估。每月還對女性進行一次妊娠試驗。試驗期間懷孕的女性在妊娠和哺乳期間中斷研究藥物。未感染伴侶受試者主要為男性（在所有研究藥物組中占61–64％），平均年齡為33–34 歲。
隨訪時間達到7,827人年后，報告了82 例新發生的HIV-1 血清轉化，總體觀察到的血清發病率為1.05/100 人年。在82 例血清轉化中，隨機分配接受恩曲他濱替諾福韋片和安慰劑的伴侶受試者分別占13 例和52 例。恩曲他濱替諾福韋片組13 例血清轉化中的2 例、安慰劑組52 例血清轉化中的3 例發生在女性妊娠的治療中斷期間。恩曲他濱替諾福韋片相對于安慰劑的風險降低75％（95％CI：55–87％）。一項血漿藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％ 研究受試者），在可檢測血漿替諾福韋濃度的受試者中顯示風險降低程度最大。因此，療效與依從性的關聯性很大。

藥理作用
本品為抗病毒藥恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復方制劑。
作用機制
恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物，經細胞酶磷酸化后生成5‘- 三磷酸恩曲他濱。5‘- 三磷酸恩曲他濱通過與天然底物5‘- 三磷酸脫氧胞苷競爭并且整合到新合成的病毒DNA 中使鏈終止，從而抑制HIV?1 反轉錄酶(RT) 的活性。5‘- 三磷酸恩曲他濱對哺乳動物DNA 聚合酶α、β、ε 和線粒體DNA 聚合酶γ 的抑制活性弱。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一磷酸腺苷的非環狀核苷磷酸化二酯類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯先進行二酯酶水解轉化成替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘- 三磷酸脫氧腺苷競爭，然后與DNA 整合后終止DNA 鏈，從而抑制HIV?1 反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA 聚合酶α、β和線粒體DNA 聚合酶γ 的抑制活性弱 。
抗病毒活性
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過細胞培養評估恩曲他濱和替諾福韋聯合抗病毒活性，結果顯示恩曲他濱和替諾福韋具有協同抗病毒效應。
恩曲他濱：在類淋巴母細胞系、MAGI-CCR5 細胞系和外周血單核細胞中評估了恩曲他濱對實驗室和臨床分離的HIV-1 病毒株的抗病毒活性。恩曲他濱的EC50 值在0.0013 ?0.64μM (0.0003 ? 0.158μg/ mL) 之間。在恩曲他濱與核苷反轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定） 、非核苷反轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（ 安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯合用藥的試驗中，顯示有相加至協同作用。恩曲他濱在細胞培養中顯示出對HIV?1 亞型A、B、C、D、E、F 和G 的抗病毒活性（EC50 值在0.007 ? 0.075μM 之間），并顯示對HIV?2 有毒株特異性的
活性（EC50 值在0.007 ?1.5μM 之間）。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在類淋巴母細胞系、原代單核細胞/ 巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋對實驗室和臨床分離的HIV-1 病毒株的抗病毒活性。替諾福韋的EC50 值在0.04 ?8.5μM 之間。在替諾福韋與核苷反轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定 、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定 ）、非反轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）和蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋）聯合用藥的試驗中，顯示有相加至協同作用。在細胞培養中替諾福韋顯示出對HIV?1 亞型A、B、C、D、E、F 、G 和O 的抗病毒活性（EC50 值在0.5 ? 2.2μM 之間），并顯示對HIV?2 有毒株特異性的活性（EC50 值在1.6 ?5.5μM 之間）。
耐藥性
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在細胞培養中篩選出了對恩曲他濱及替諾福韋聯合用藥敏感性下降的HIV-1 分離病毒株，對這些病毒株的基因型分析顯示，病毒反轉錄酶出現了M184V/I 和/ 或K65R 氨基酸替代。此外，替諾福韋增加了HIV-1 反轉錄酶的K70E 取代，導致其對替諾福韋敏感性降低。在一項初次接受治療的受試者中開展的臨床試驗（934 號研究）中 ，對從所有證實抗病毒治療失敗的受試者中分離的HIV-1 病毒株進行了耐藥性分析。這些受試者在144 周或提前終止用藥時HIV-1 RNA 大于400 拷貝/mL。與依非韋倫相關的耐藥性變異發生率最高，且該變異在各治療組之間的發生率相近。在恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組分離的19 例分析樣本中觀察到2 例出現M184V 氨基酸替代，而齊多夫定/ 拉米夫定治療組分離的29 例分析樣本中觀察到10 例，該氨基酸替代與恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關。934 號研究的144 周過程中，對受試者進行標準基因型分析，未檢測到HIV?1 病毒株中產生K65R 或K70E 置換。
恩曲他濱：通過細胞培養和在人體內篩選到了對恩曲他濱產生耐藥性的HIV?1 病毒株。對這些病毒株的基因型分析顯示其對恩曲他濱敏感性降低與HIV?1 反轉錄酶基因上184 位點的密碼子發生堿基置換有關，該置換導致甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸(M184V/I) 替代。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過細胞培養分離到了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1 病毒株。這些病毒株的反轉錄酶出現K65R 置換，且對替諾福韋的敏感性下降2 至4 倍。
在初次接受治療的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組在144 周的治療過程中，有8/47 (17％) 出現K65R 置換；其中7 例發生在治療的前48 周，1 例發生在第96 周。在以往接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，14/304 (5％) 在96 周之內治療失敗，其病毒株對替諾福韋的敏感性下降超過1.4 倍( 中位值2.7 倍)。對產生耐藥性的病毒株進行基因型分析，顯示有HIV-1反轉錄酶基因置換，導致K65R 氨基酸替代。
交叉耐藥性
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：目前已確認有些核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI) 之間會產生交叉耐藥性。從細胞培養中篩選出恩曲他濱和替諾福韋合用后發生M184V/I 和/ 或K65R 置換病毒株，此類變異病毒株在替諾福韋與拉米夫定或恩曲他濱聯合用藥、以及替諾福韋與阿巴卡韋、去羥肌苷聯合用藥治療失敗的患者分離的病毒株中也有發現。因此，交叉耐藥性可在攜帶含一個或兩個此類（置換）基因突變病毒的患者中產生。
恩曲他濱：恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I）對拉米夫定和扎西他濱產生交叉耐藥性，但其在細胞培養中對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定、非核苷反轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韋、去羥肌苷、替諾福韋和扎西他濱治療的患者中分離出的含有K65R 置換的HIV-1 病毒株，其對恩曲他濱抑制作用的敏感性降低。對齊多夫定和司他夫定（ M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E 置換）和去羥肌苷（L74V置換）敏感性降低的HIV-1 病毒仍保持對恩曲他濱的敏感性。含有與非核苷反轉錄酶抑制劑耐藥性相關的K103N 置換的HIV-1 病毒株對恩曲他濱仍敏感。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：由替諾福韋篩選出的HIV-1 RT 中的K65R 替代，在一些接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的HIV-1 感染患者中也被篩選出來。含有K65R 和K70E 取代的HIV-1 分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R 或K70E 取代的患者中可能發生對這些NRTI 的交叉耐藥。從20 例受試者中分離出的平均帶有3 種與齊多夫定相關的反轉錄酶氨基酸置換(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 或K219Q/E/N) 的HIV-1病毒株對替諾福韋的敏感性下降了3.1 倍。產生L74V 置換但無齊多夫定耐藥性相關置換的受試者（N=8）對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的療效反應降低。有限資料顯示，含有Y115F 置換（N=3）、Q151M 置換 （N=2）或T69 插入（ N=4）的患者療效反應均降低。
毒理研究
恩曲他濱：
遺傳毒性：恩曲他濱Ames 試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗結果為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠給予恩曲他濱人推薦劑量200mg/ 日的約140 倍暴露量，或雄/ 雌性小鼠給予人推薦劑量的約60 倍暴露量時，對生育力未見影響。胚胎- 胎仔毒性試驗中，小鼠、家兔分別給予人推薦劑量的約60 倍、120 倍的暴露量(AUC) 時，未見胎仔異常和畸形的發生率升高。子代小鼠從出生前（胎仔）到性成熟期間每日給予人推薦劑量（200mg/ 日）的約60 倍暴露量(AUC)，小鼠子代生育力正常。
致癌性：恩曲他濱口服給藥的長期致癌性試驗中，小鼠給藥劑量達750 mg/kg/ 天（相當于治療劑量200 mg/ 天下的人全身暴露量的26 倍）或大鼠給藥劑量達600 mg/kg/ 天（相當于治療劑量下的人全身暴露量的31 倍）時未發現與藥物相關的腫瘤發生率升高。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：
遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯體外小鼠淋巴瘤試驗結果為陽性，Ames 試驗結果為陰性，體內小鼠微核試驗中，雄性小鼠給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，結果為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠于交配前28 天開始給藥，雌性大鼠于交配前15 天開始給藥直至妊娠第7 天，富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥劑量為相當于人用劑量的10 倍（以體表面積計算），未見對生育力、交配能力或早期胚胎發育的影響，但是雌性大鼠的動情周期發生變化。胚胎- 胎仔毒性試驗中，大鼠、家兔分別給予人給藥劑量的14 倍、19 倍（根據體表面積計算）時，未見替諾福韋所致的生育力損害或胎仔毒性。
致癌性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥的長期致癌性試驗中，暴露量最高約為人HIV-1 感染治療劑量的16 倍（小鼠）和5 倍（大鼠）。雌性小鼠在16 倍于人暴露量時，肝臟腺瘤的發生率升高。大鼠在最高達5 倍人治療劑量的暴露量時，致癌性試結果為陰性。
其他毒性：
毒理學試驗中，大鼠、犬和猴給予高于或等于6 倍人體暴露量（基于AUC ）的替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，發現引起骨毒性。猴的骨毒性診斷為骨軟化癥。猴中觀察到的骨軟化癥在降低替諾福韋劑量或停用時是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表現為骨礦物質密度減小。引起骨毒性的機制目前尚不清楚。
在四種動物中均觀察到了腎臟毒性，在這些動物中可觀察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿和/ 或鈣尿的升高，以及血清磷酸鹽的降低。這些毒性是在比人體暴露量高2 至20 倍的暴露量（基于AUC）下觀察到的。腎臟異常（特別是磷酸鹽尿）與骨毒性之間的關系尚不清楚。

恩曲他濱替諾福韋片：空腹服用一片恩曲他濱替諾福韋片與服用一個恩曲他濱膠囊（200mg）加一片富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg）在健康受試者（ N=39）中證明具有可比性。
恩曲他濱：恩曲他濱的藥代動力學特性總結在表13 中?？诜髑麨I后，恩曲他濱迅速被吸收，并在服藥后1 至2 小時達到血藥峰濃度。體外試驗顯示恩曲他濱在0.02 至200μg/mL 的濃度范圍內，與人血漿蛋白結合率小于4％ 并與濃度無關。服用放射性標記的恩曲他濱后，約86％ 劑量通過尿液排出，13％ 以代謝物形式排出。恩曲他濱的代謝物包括3‘- 亞砜非對映異構體及葡萄糖醛酸結合物。恩曲他濱經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單次口服恩曲他濱后，恩曲他濱的血漿半衰期約為10 小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學特性總結在表13 中。口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的達峰時間為1.0±0.4小時。體外試驗顯示替諾福韋在0.01 至25μg/mL 的濃度范圍內，與人血漿蛋白結合率小于0.7％ 并與濃度無關。替諾福韋靜脈注射時約70 至80％ 劑量以原型藥物經尿排出。替諾福韋經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單劑量口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的最終消除半衰期約為17小時。
食物對口服吸收的影響
恩曲他濱替諾福韋片可隨食物或單獨服用。高脂肪飲食（784kcal；49g脂肪）或清淡飲食（373kcal；8g 脂肪）后服用恩曲他濱替諾福韋片，會使替諾福韋Cmax 的達峰時間大約延長0.75 小時。與空腹服用相比，高脂肪或清淡飲食后服用后替諾福韋的AUC 和Cmax 平均增加約35％ 和15％。之前的安全性和療效研究中，替諾福韋均為在進食狀態下服用。不管恩曲他濱替諾福韋片是隨高脂肪或是清淡飲食服用，恩曲他濱的全身暴露量(AUC 和Cmax) 均不受影響。
特殊人群
種族
恩曲他濱： 服用恩曲他濱后，未發現與種族相關的藥代動力學差異。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片：除了高加索人以外，沒有足夠的種族和民族數據能夠充分判斷這些人群之間服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后可能存在的藥代動力學差異。
性別
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在男性和女性受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學相似。
兒童患者
HIV-1 感染的治療： 在12 歲及以上兒童受試者中（體重大于或等于35kg ），未獲得給藥恩曲他濱替諾福韋片后替諾福韋和恩曲他濱的藥代動力學數據。這一人群中建議的恩曲他濱替諾福韋片劑量是基于這一人群中推薦的恩曲他濱劑量和富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量。有關兒童中單個產品的藥代動力學信息，請參閱恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的處方信息。對于12 歲以下或體重低于35kg（低于77lb）的HIV-1 感染兒童患者，不應使用恩曲他濱替諾福韋片。
HIV-1 暴露前預防: 在未感染HIV-1 青少年中（體重35 kg 及以上），未獲得給藥恩曲他濱替諾福韋片后替諾福韋和恩曲他濱的藥代動力學數據。這一人群中使用恩曲他濱替諾福韋片進行HIV-1 暴露前預防的建議劑量是基于ATN 113試驗的安全性和依從性數據（參見[特殊人群]）以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱治療HIV 感染青少年的已知藥代動力學信息。
老年患者
未在老年患者（65 歲及以上）中充分評價恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學。
腎功能受損患者
在腎功能受損受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學發生改變（參見[注意事項]）。在肌酐清除率小于50mL/min 的成人受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax 和AUC0– ∞均增加。對于腎功能受損的兒童患者，沒有提供建議劑量的數據。
肝功能受損患者
在中度到重度肝功能受損的非HIV 感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg 單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與肝功能無受損受試者比較，肝功能受損受試者的替諾福韋藥代動力學無實質性改變。尚未在肝功能受損受試者中開展恩曲他濱替諾福韋片或恩曲他濱的藥代動力學研究。但是，由于恩曲他濱并非主要通過肝酶代謝，因此肝功能受損對其影響是有限的。