肝臟毒性，包括肝小靜脈閉塞?。╒OD）（也稱為肝竇阻塞綜合征）和造血干細胞移植（HSCT） 后非復發性死亡的風險增加。
肝臟毒性，包括 VOD
? 接受本品治療的復發性或難治性急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）患者可出現肝臟毒性，包 括致命性或危及生命的 VOD。本品治療后接受 HSCT 的患者發生 VOD 的風險更高；使用 含 2 種烷化劑的 HSCT 預處理方案以及 HSCT 前末次總膽紅素水平 ≥ 正常值上限 （ULN）與 VOD 風險增加顯著相關。
? 接受本品治療的患者，發生 VOD 的其他風險因素包括持續性或既往肝病史、既往接受過 HSCT、年齡增加、接受過多線挽救治療或者多個本品治療周期。
? 如果肝功能檢查結果升高，可能需要中斷給藥、減少劑量或者永久停用本品。如發生 VOD，應永久停止治療。如發生重度 VOD，則應根據標準醫學規范進行治療（參見[用法 用量]及[注意事項]）。 HSCT 后非復發性死亡風險增加
? 接受本品治療的患者人群，HSCT 后非復發性死亡率更高，導致 HSCT 后第 100 天死亡率 更高（參見[注意事項]）。

活性成份：奧加伊妥珠單抗。
奧加伊妥珠單抗是一種靶向CD22 的抗體-藥物偶聯物（ADC），由三個部分組成：1) 重組人源化免疫球蛋白G 亞型4（IgG4）kappa 抗體伊珠單抗，可特異性識別人CD22；2) N-乙酰-γ-刺孢霉素，可導致雙鏈DNA 斷裂；以及3) 可酸解的連接子，由4-(4‘4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut) 和3-甲基-3-巰基丁烷酰肼（被稱為二甲酰肼，將N-乙酰-γ-刺孢霉素與伊珠單抗共價結合）組成。
奧加伊妥珠單抗的分子量約為160 kDa。與每個伊珠單抗分子結合的刺孢霉素衍生物的平均數量大約6 個（分布范圍為2–8 個）。奧加伊妥珠單抗是通過抗體與小分子成分化學結合產生的。抗體由哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細胞產生，而半合成刺孢霉素衍生物則是通過微生物發酵、然后合成改性產生的。
化學名稱：人源化IgG4 單克隆抗體與N-乙酰刺孢霉素的偶聯物（通過連接子），平均負載量為每摩爾抗體負載6 摩爾刺孢霉素衍生物。
化學結構式：
分子量：奧加伊妥珠單抗的聚糖組成及每個伊珠單抗分子結合的刺孢霉素衍生物的數量不均一。
因此，無確定的分子量。對于具有G0F / G0F 糖型和6 個刺孢霉素衍生物的奧加伊妥珠單抗分子，理論分子量為159,256 Da。
輔料： 氨丁三醇、蔗糖、聚山梨酯80 和氯化鈉。

推薦劑量
??在每次給藥前預先處理（參見下文）。
??第一個周期，針對所有患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.8 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.8 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。第1 周期的持續時間為3 周，但如果患者達到完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學不完全恢復（CRi），以及/或者為從毒性中恢復，則可以將第1 周期延長至4 周。
??在后續周期內：
??對于達到CR 或CRi 的患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.5 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.5 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。后續周期的持續時間均為4 周。
或
??對于未達到CR 或CRi 的患者，本品每個周期的推薦總劑量為1.8 mg/m2，分3 次給藥，分別在第1 天（0.8 mg/m2）、第8 天（0.5 mg/m2）和第15 天（0.5 mg/m2）給藥。后續周期的持續時間均為4 周。在3 個周期內未達到CR/CRi 的患者應停止本品治療。
??對于需要接受造血干細胞移植（HSCT）的患者，則推薦的本品的治療周期為2 個。對于在2 個周期的治療后仍未達到CR/CRi 和未獲得微小殘留?。∕RD）反應的患者，可以考慮對其進行第三個周期的治療（參見[注意事項]）。
??對于不需要接受HSCT 的患者，可接受后續治療，最大周期數不超過6 個。
表1 為建議的給藥方案。
建議給藥前預處理和細胞減滅
??在用藥前，建議使用皮質類固醇、解熱藥和抗組胺藥進行預先處理。在輸液期間和輸液結束后至少1 小時內，應觀察患者是否出現輸液相關反應的癥狀（參見[注意事項]）。
??對于外周血循環中有淋巴原始細胞的患者，在首次給藥之前，建議與羥基脲、類固醇和/或長春新堿聯合用藥進行細胞減滅，使外周原始細胞計數≤ 10,000/mm3。
劑量調整
根據表2-表4 毒性反應的情況調整本品劑量。在第一個治療周期內（即第8 天和/或第15 天），發生中性粒細胞減少或血小板減少不需要中斷本品給藥，但是對于周期內發生非血液學毒性則建議暫時中斷給藥。如果由于本品相關毒性而降低劑量，不可重新增加劑量。
表2. 針對血液系統毒性的本品劑量調整
a 指導給藥的血小板計數應該排除輸血的影響。
表3. 針對非血液學毒性的本品劑量調整
a 根據美國國立癌癥研究所制定的不良事件通用術語標準（NCI CTCAE）（第3.0 版）對嚴重程度進行分級。
表4. 根據非血液學毒性導致給藥中斷的持續時間進行本品劑量調整
復溶、稀釋和給藥指南
本品復溶和稀釋后需避光保存。請勿冷凍復溶后的或稀釋后的溶液。
從復溶到給藥結束之間的最長時間應≤ 8 小時，從復溶到稀釋之間的時間應≤ 4 小時。
復溶：
??本品為細胞毒性藥物。請遵循適用的特殊處理和棄置方法。
??計算所需的本品給藥劑量(mg) 和瓶數。
??每瓶使用4 mL 無菌注射用水復溶，復溶后本品濃度為0.25 mg/mL，吸取藥量為3.6 mL（0.9 mg）。
??輕輕旋轉藥瓶加速溶解。請勿搖晃。
??檢查復溶溶液中是否出現顆粒物和變色。復溶溶液應為澄清至乳狀、無色至微黃色，且不含可見異物。
??復溶溶液的儲存時間和條件見表5。
稀釋：
??根據患者體表面積，計算獲得適當劑量所需的復溶溶液的體積。使用注射器從藥瓶中取出所需量。丟棄瓶中剩余的未使用的本品復溶溶液。
??將復溶溶液添加至含有0.9％ 氯化鈉注射液的輸液容器中，獲得50 mL 的總容積。建議使用由聚氯乙烯（PVC）（二-2-乙基己基苯二甲酸酯，含DEHP 或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）制成的輸液容器。
??輕輕倒置輸液容器以混合稀釋溶液。請勿搖晃。
??稀釋溶液的儲存時間和條件見表5 。
給藥：
??稀釋溶液給藥之前及給藥期間的儲存時間和條件見表5 。
??不需要過濾稀釋的溶液。然而，如果要過濾稀釋溶液，建議使用由聚醚砜（PES）、聚偏氟乙烯（PVDF）或親水性聚砜（HPS）制成的濾膜。切勿使用尼龍或混合纖維素酯（MCE）制成的濾膜。
??以50 mL/h 的速率在室溫下（20–25℃）將稀釋溶液進行1 小時的輸液。建議使用由PVC（含DEHP 或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或聚丁二烯制成的輸液管。
請勿將本品與其他藥品混合使用或與其他藥品混合輸注。
表5 為本品復溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件。
表5. 本品復溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件
肝功能不全
總膽紅素≤ 1.5 × ULN 且AST/ALT ≤ 2.5 × ULN 的患者使用本品時，不需要調整起始劑量。
關于在給藥前總膽紅素> 1.5 × ULN 和/或AST 或ALT > 2.5 × ULN 的患者中的安全性信息有限。除非是由于吉爾伯特綜合征（Gilbert’s syndrome）或者紅細胞溶解所致，否則應中斷給藥，直至在每次給藥之前總膽紅素恢復至≤ 1.5 × ULN 且AST 或ALT 恢復至≤ 2.5 × ULN。如果總膽紅素未恢復至≤ 1.5 × ULN 或AST 或ALT 未恢復至≤ 2.5 × ULN，則應永久停止治療（參見[注意事項]及[藥代動力學]）。
腎功能不全
輕度、中度或重度腎功能損害（肌酐清除率[CLcr]分別為60-89 mL/min、30-59 mL/min 或15-29mL/min）的患者無需調整起始劑量（參見[藥代動力學]）。本品在終末期腎病患者中的安全性和有效性尚未研究。
老年人
老年患者無需進行劑量調整（參見[老年用藥]和[藥代動力學]）。
兒童
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

以下不良反應在本說明書的其他部分另有詳細描述：
??肝臟毒性，包括肝VOD（也稱為SOS）（參見[注意事項]）
??移植后非復發性死亡風險增加（參見[注意事項]）
??骨髓抑制（參見[注意事項]）
??輸液相關反應（參見[注意事項]）
??QT 間期延長（參見[注意事項]）
臨床試驗經驗
由于不同的臨床試驗在不同條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直
接和另一種藥物的臨床試驗中的不良反應率相比較，且未必能反映實際使用中觀察到的不良反應率。
本節描述的不良反應反映了在一項隨機分組的臨床研究（INO-VATE ALL 試驗
[NCT01564784]）中，164 名接受奧加伊妥珠單抗治療的復發性或難治性ALL 患者的情況。該研究
比較了奧加伊妥珠單抗與研究者所選化療方案（氟達拉濱 阿糖胞苷 粒細胞集落刺激因子[FLAG]、米托蒽醌 阿糖胞苷[MXN/Ara-C] 或高劑量阿糖胞苷[HIDAC]）（參見[臨床試驗]）。
接受奧加伊妥珠單抗治療的164 名患者，中位年齡為47 歲（范圍：18–78 歲），56％ 為男性，68％ 既往接受過1 種ALL 治療方案，31％ 既往接受過2 種ALL 治療方案，68％ 為白人，19％ 為亞裔，2％ 為黑人。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者，中位治療持續時間為8.9 周（范圍：0.1 – 26.4 周），每位患者開始接受治療的中位周期數為3 個周期。接受研究者所選化療方案的患者，中位治療持續時間為0.9 周（范圍：0.1–15.6 周），每位患者開始接受治療的中位周期數為1 個周期。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，最常見的（≥ 20％）不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、感染、貧血、白細胞減少、疲乏、出血、發熱、惡心、頭痛、中性粒細胞減少伴發熱、轉氨酶升高、腹痛、γ-谷氨酰轉移酶升高和高膽紅素血癥。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，最常見的（≥ 2％）嚴重不良反應為感染、中性粒細胞減少伴發熱、出血、腹痛、發熱、VOD 和疲乏。
接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，報告為永久停藥原因的最常見（≥ 2％）不良反應為感染（6％）、血小板減少（2％）、高膽紅素血癥（2％）、轉氨酶升高（2％）和出血（2％）；報告為中斷給藥原因的最常見（≥ 5％）不良反應為中性粒細胞減少（17％）、感染（10％）、血小板減少（10％）、轉氨酶升高（6％）和中性粒細胞減少伴發熱（5％）；報告為劑量減少原因的最常見（≥1％）不良反應為中性粒細胞減少（1％）、血小板減少（1％）和轉氨酶升高（1％）。
在奧加伊妥珠單抗治療期間或之后，或在完成治療后接受了一次HSCT 之后，23/164（14％）名患者報告了VOD （參見[注意事項]）。
表6 為復發性或難治性ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案后報告的發生率≥ 10％ 的不良反應。
表6. 復發性或難治性前體B 細胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后報告的發生率≥ 10％a 的不良反應
不良反應包括經治療出現的全因事件，開始于奧加伊妥珠單抗給藥第1 周期第1 天至末次給藥后42 天內、但是在新的抗癌治療（包括HSCT）之前發生。
首選術語采用國際醫學用語詞典（MedDRA）18.1 版檢索。
根據NCI CTCAE 3.0 版對不良反應的嚴重程度進行分級。
縮略語：ALL=急性淋巴細胞性白血??；FLAG=氟達拉濱 阿糖胞苷 粒細胞集落刺激因子；
HIDAC=高劑量阿糖胞苷；HSCT=造血干細胞移植；MXN/Ara-C=米托蒽醌 阿糖胞苷；
N=患者人數；NCI CTCAE=美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準。
a 僅包含奧加伊妥珠單抗組中發生率≥ 10％ 的不良反應。
b 隨機分組至FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC 組的19 名患者未接受治療。
c 感染包括采用器官分類感染和侵染系統檢索到的任何有關奧加伊妥珠單抗的首選術語。
d 血小板減少包括以下報告的首選術語：血小板計數降低和血小板減少。
e 中性粒細胞減少包括以下報告的首選術語：中性粒細胞減少和中性粒細胞計數降低。
f 貧血包括以下報告的首選術語：貧血和血紅蛋白降低。
g 白細胞減少包括以下報告的首選術語：白細胞減少、單核細胞減少和白細胞計數降低。
h 淋巴細胞減少包括以下報告的首選術語：B 淋巴細胞計數降低、淋巴細胞計數降低和淋巴細胞減
少。
i 頭痛包括以下報告的首選術語：頭痛、偏頭痛和竇性頭痛。
j 出血包括采用標準MedDRA 查詢（窄）的出血術語（排除實驗室術語）部分中有關奧加伊妥珠單抗的首選術語，報告為下列首選術語：結膜出血、挫傷、瘀斑、鼻衄、眼瞼出血、胃腸道出血、出血性胃炎、牙齦出血、咯血、便血、鼓室積血、血尿、顱內出血、皮下出血、痔瘡出血、腹腔內出血、嘴唇出血、下消化道出血、腸系膜出血、子宮出血、口腔出血、肌肉出血、口腔粘膜血腫、瘀點、術后出血、直腸出血、出血性休克、皮下血腫、硬膜下血腫、上消化道出血和陰道出血。
k 腹痛包括以下報告的首選術語：腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部觸痛、食管痛和肝痛。
l 口腔炎包括以下報告的首選術語：阿弗他（Aphthous）潰瘍、粘膜炎癥、口腔潰瘍、口腔疼痛、口咽疼痛和口腔炎。
m 疲乏包括以下報告的首選術語：乏力和疲乏。
n 轉氨酶升高包括以下報告的首選術語：天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、肝細胞損傷和高轉氨酶血癥。
在接受奧加伊妥珠單抗治療的患者中，< 10％ 患者報告的其他不良反應（所有級別）包括：脂肪酶升高（9％）、腹脹（6％）、淀粉酶升高（5％）、高尿酸血癥（4％）、腹水（4％）、輸液相關反應（2％；包括以下：超敏反應和輸液相關反應）、全血細胞減少（2％；包括以下：骨髓造血功能衰竭、骨髓再生障礙伴發熱和全血細胞減少）、腫瘤溶解綜合征（2％）以及心電圖QT 間期延長(1％)。
表7 為復發性或難治性ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案后報告的重要臨床實驗室檢查異常。
表7. 復發性或難治性前體B 細胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后報告的實驗室檢查異常
免疫原性
與所有治療用蛋白一樣，本品可能具有免疫原性?？顾幙贵w的檢測高度依賴于檢測方法的靈敏度和特異性。此外，試驗中觀察到的抗體（包括中和性抗體）陽性發生率可能受多種因素影響，包括檢測的方法學、樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎疾病。因此，將下文所述研究中的奧加伊妥珠單抗抗體的發生率與其他研究或其他藥物的抗藥抗體的發生率進行比較可能有誤導性。
在復發性或難治性ALL 患者中進行的奧加伊妥珠單抗臨床研究中，使用一種基于電化學發光（ECL）的免疫測定法對抗奧加伊妥珠單抗抗體進行檢測，以評估奧加伊妥珠單抗的免疫原性。對于抗奧加伊妥珠單抗抗體血清檢測結果為陽性的患者，采用以細胞為基礎的發光測定法，對中和抗體進行了檢測。
在復發性或難治性ALL 患者中進行的奧加伊妥珠單抗臨床研究中，7/236（3％） 名患者的抗奧加伊妥珠單抗抗體檢測為陽性。沒有患者抗奧加伊妥珠單抗中和抗體檢測為陽性。在抗奧加伊妥珠單抗抗體檢測為陽性的患者中，抗奧加伊妥珠單抗抗體的存在并不影響奧加伊妥珠單抗治療后的清除
率。

肝臟毒性，包括肝小靜脈閉塞?。╒OD）（也稱為肝竇阻塞綜合征）
在INO-VATE ALL 試驗中，在治療期間或之后，或者在完成治療接受一次HSCT 之后，奧加伊妥珠單抗組有23/164 名患者(14％) 觀察到了肝臟毒性，包括嚴重、危及生命，和某些情況下致命的VOD。在治療或沒有接受HSCT 干預的隨訪期間，末次給藥后長達56 天時仍有VOD 報告。從后續HSCT 至VOD 發病的中位時間為15 天（范圍：3 – 57 天）。在奧加伊妥珠單抗組，接受后續HSCT 的79 名患者中，有18/79 名患者(23％) 報告了VOD；在接受治療的全部164 名患者中，有5/164 名患者(3％) 在研究治療期間或者沒有接受HSCT 干預的隨訪期間報告了VOD。在奧加伊妥珠單抗治療后接受了HSCT 的患者發生VOD 的風險更高；使用含2 種烷化劑（例如白消安與其他烷化劑聯合使用）的HSCT 預處理方案以及在HSCT 前末次總膽紅素水平≥ ULN，與VOD 風險增加顯著相關。對于接受奧加伊妥珠單抗治療的患者，發生VOD 的其他風險因素包括持續性或既往肝臟疾病、既往HSCT、年齡增加、接受過多線挽救治療或者多個奧加伊妥珠單抗治療周期。既往出現過VOD 或目前患有嚴重的肝?。ɡ绺斡不⒔Y節狀再生性增生、活動性肝炎）的患者接受奧加伊妥珠單抗治療后，肝病惡化的風險增加，包括出現VOD。
密切監測VOD 的體征和癥狀，包括總膽紅素升高、肝腫大（可能疼痛）、體重快速增加和腹水。由于存在VOD 的風險，對于需要接受HSCT 的患者，建議的奧加伊妥珠單抗治療持續時間為2個周期；對于2 個周期后未達到CR /CRi 和未獲得MRD 反應的患者，可以考慮對其進行第三個周期的治療（參見[用法用量]）。對于需要接受HSCT 的患者，在HSCT 后的第一個月期間應密切監測肝臟情況，然后根據標準醫學規范降低監測頻率。
INO-VATE ALL 試驗中肝臟功能檢查結果異常的報告增加。分別有7/160（4％）、7/161（4％）和8/161（5％）名患者的肝臟功能檢查結果出現3/4 級AST、ALT 和總膽紅素異常。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥之前和之后，應監測所有患者的肝臟功能檢查結果，包括ALT、AST、總膽紅素和堿性磷酸酶。如果肝臟檢查結果顯示升高，可能需要中斷奧加伊妥珠單抗給藥、減少給藥劑量或者永久停藥（參見[用法用量]）。
移植后非復發性死亡風險增加
在INO-VATE ALL 試驗中，與研究者所選化療方案組相比，接受奧加伊妥珠單抗治療的患者HSCT 后非復發性死亡率更高，使得HSCT 后100 天的死亡率更高。
總體上，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有79/164（48％）名患者和35/162（22％）名患者接受了后續HSCT。奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組的HSCT 后非復發性死亡率分別為31/79（39％）和8/35（23％）。
在奧加伊妥珠單抗組，HSCT 后非復發性死亡的最常見原因包括VOD 和感染。在這18 例HSCT 后VOD 事件中，5 例是致命的。奧加伊妥珠單抗組中，死亡時仍患有VOD 的患者中，6 名患者死于多器官衰竭（MOF）或感染（3 名患者死于MOF，2 名患者死于感染，1 名患者死于MOF 和感染）。
應密切監測HSCT 后毒性，包括感染和VOD 的體征和癥狀（參見[注意事項]）。
骨髓抑制
INO-VATE ALL 試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現骨髓抑制（參見[不良反應]）。
分別有83/164（51％）和81/164（49％）名患者報告了血小板減少和中性粒細胞減少。分別有23/164（14％）和33/164（20％）名患者報告了3 級血小板減少和中性粒細胞減少。分別有46/164（28％）和45/164（27％）名患者報告了4 級血小板減少和中性粒細胞減少。有43/164（26％）名患者報告了中性粒細胞減少伴發熱（可能危及生命）。對于在治療結束時達到CR 或CRi 的患者，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有15/164（9％）名患者和3/162（2％）名患者在末次給藥后45 天后血小板計數恢復到> 50× 109/L 。
接受奧加伊妥珠單抗的患者中觀察到與骨髓抑制相關的并發癥（包括感染和流血/出血事件）（參見[不良反應]）。有79/164（48％）名患者報告了感染（包括嚴重感染，其中有些可能危及生命或致命）。有8/164（5％）名患者報告了致命感染，包括肺炎、敗血癥伴中性粒細胞減少、敗血癥、敗血性休克和假單胞菌敗血癥。有報告細菌、病毒和真菌感染。
54/164（33％）名患者報告了出血事件。8/164（5％）名患者報告了3 或4 級出血事件。1/164（1％）名患者報告了5 級（致命）出血事件（腹腔內出血）。最常見的出血事件為鼻衄，共有24/164（15％）名患者報告。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥前，監測全血細胞計數以及奧加伊妥珠單抗治療期間感染、出血或其他骨髓抑制導致的體征和癥狀。根據情況使用預防性抗感染藥，并且在奧加伊妥珠單抗治療期間和之后進行監測。在處理重度感染、流血/出血或其他骨髓抑制癥狀（包括重度中性粒細胞減少或血小板減少）時，可能需要中斷給藥、減少劑量或永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
輸液相關反應
在INO-VATE ALL 試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現輸液相關反應。有4/164（2％）名患者報告了輸液相關反應（均為2 級）。輸液相關反應一般發生在第1 周期奧加伊妥珠單抗輸液結束后不久，可自行消退或通過醫學處理解決。
在給藥前，建議使用皮質類固醇、解熱藥和抗組胺藥預先處理（參見[用法用量]）。
在輸液期間和輸液結束后至少1 小時內，密切監測患者，以防發生可能的輸液相關反應，包括例如發熱、寒戰、皮疹或呼吸問題等癥狀。如果發生輸液相關反應，應中斷輸液，并給予適當的醫學處理。根據輸液相關反應的嚴重程度，考慮停止輸液或者給予類固醇和抗組胺藥物。對于嚴重或危及生命的輸液反應，永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
腫瘤溶解綜合征
在接受本品治療的患者中，已有可能危及生命或致命的腫瘤溶解綜合征（TLS）報告（參見[不良反應]）。
對于高腫瘤負荷的患者，建議在給藥前預處理以降低尿酸水平和水合作用（參見[用法用量]）。
應監測患者TLS 的體征和癥狀，并根據標準醫療實踐進行治療。
QT 間期延長
在INO-VATE ALL 試驗中，4/162（3％）名患者出現按心率校正的QT 間期（QTcF）延長。使用相對基線≥ 60 msec 的Fridericia 公式進行QT 間期校正。沒有患者的QTcF 值> 500 msec。2/164(1％) 名患者報告了2 級QT 延長。沒有報告任何≥ 3 級的QT 延長或尖端扭轉性室性心動過速事件（參見[不良反應]）。
對于有QTc 延長病史或延長傾向的患者，正在使用已知可導致QT 間期延長的藥物的患者，以及電解質紊亂的患者，應謹慎使用奧加伊妥珠單抗（參見[藥物相互作用]）。在開始治療前、開始使用已知可延長QTc 的任何藥物之后，應獲得心電圖(ECG) 和電解質檢測結果，并且在治療期間根據臨床指征定期監測（參見[藥物相互作用]）。
胚胎-胎兒毒性
基于其作用機制和動物研究結果，向孕婦給予奧加伊妥珠單抗可能會引起胚胎-胎兒損害。在動物研究中，奧加伊妥珠單抗產生胚胎-胎仔毒性的起始劑量的暴露量約是按照最大推薦劑量用藥的患者暴露量
的0.4 倍（基于濃度時間曲線下面積(AUC)）。應告知有懷孕可能的女性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少8 個月內應采取有效的避孕措施。告知伴侶有懷孕可能的男性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少5 個月內應采取有效的避孕措施。應將對胎兒的潛在風險告知孕婦。
如果女性在奧加伊妥珠單抗治療期間妊娠或疑似妊娠，建議聯系其專業醫護人員（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。

妊娠
風險總結
基于其作用機制和動物研究結果（參見[藥理毒理]），孕婦使用本品可能會引起胚胎-胎兒損害。目前沒有關于孕婦使用奧加伊妥珠單抗的相關數據，無法提供與藥物相關的出生缺陷和流產風險的信息。在大鼠胚胎-胎仔發育研究中，奧加伊妥珠單抗母體系統暴露量是患者使用最大推薦劑量后暴露量的≥ 0.4 倍時導致了胚胎-胎仔毒性（基于AUC）（參見[藥理毒理]）。如果在妊娠期間使用本品或患者在使用本品治療期間妊娠，應將藥物對胎兒產生的潛在風險告知患者。
不論母體健康狀況如何或是否使用了藥物，均會發生妊娠期不良結果。對于指定人群，估計的主要先天缺陷和流產的背景風險尚不明確。
哺乳
風險總結
關于本品或其代謝物是否在人類乳汁中分泌、對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響，目前
尚無相關數據。由于母乳喂養嬰兒可能會發生不良反應，因此應告知女性在接受本品治療期間和末次給藥后至少2 個月內不要進行母乳喂養。
具有生育潛能的女性和男性
妊娠試驗
基于其作用機制和動物研究結果，孕婦使用本品時可能會引起胚胎-胎兒損害（參見[藥理毒
理]）。在開始本品治療前，核實有懷孕可能的女性患者的妊娠狀態。
避孕
女性
建議有懷孕可能的女性患者在使用本品時避免妊娠。建議有懷孕可能的女性患者在接受本品治療期間以及末次給藥后至少8 個月內采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
男性
建議女性伴侶有懷孕可能的男性患者在接受本品治療期間以及末次給藥后至少5 個月內采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
生育力
基于動物研究結果，奧加伊妥珠單抗可能損害具有生育潛能的雄性及雌性動物的生育力（參見[藥理毒理]）。

本品未進行系統的藥物相互作用研究，體外研究數據表明：
代謝途徑和轉運體系統對本品的影響
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼為P 糖蛋白(P-gp) 的底物。
本品對代謝途徑和轉運體系統的影響
在臨床相關濃度下，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼產生以下效應的幾率較低：
??抑制細胞色素P450 (CYP 450) 酶：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A4/5。
??誘導CYP450 酶：CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4。
??抑制UGT 酶：UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 和UGT2B7。
??抑制藥物轉運體：P-gp、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、有機陰離子轉運體(OAT)1 和OAT3、有機陽離子轉運體(OCT)2 和有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1 以及OATP1B3。
在臨床相關濃度下，本品產生以下效應的幾率較低：
??抑制CYP450 酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和CYP3A4/5。
??誘導CYP450 酶：CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4。
延長QT 間期的藥物
本品與已知可延長QT 間期或誘發尖端扭轉性室性心動過速的藥物合并使用，可能增加有臨床意義的QTc 間期延長的風險。在患者使用本品時，應停止合并用藥或者使用不延長QT/QTc 間期的替代合并藥物。如果無法避免合并使用已知可延長QT/QTc 的藥物，在開始治療前、開始使用已知可延長QTc 的任何藥物之后，應獲得ECG 和電解質檢測結果，并且在治療期間根據臨床指征定期監測（參見[注意事項]）。

復發性或難治性ALL 患者- INO-VATE ALL
在INO-VATE ALL（NCT01564784）（在復發性或難治性ALL 患者中進行的一項隨機(1:1)開放國際多中心研究）中，評估了奧加伊妥珠單抗的安全性和療效。根據首次緩解持續時間（< 12 個月或≥ 12 個月，挽救治療（1 或2 線挽救治療）和患者年齡（< 55 或≥ 55 歲），對患者進行隨機分層。符合資格的患者為≥ 18 歲費城染色體陰性或費城染色體陽性的復發性或難治性前體B 細胞ALL 患者。要求所有患者的骨髓原始細胞≥ 5％，并且既往接受過1 或2 個ALL 誘導化療。費城染色體陽性前體B 細胞ALL 患者需要接受過至少1 種酪氨酸激酶抑制劑和標準化療治療并且治療失敗。表1 為患者的給藥方案。
在隨機分組接受奧加伊妥珠單抗（N=164）或研究者所選化療方案（N=162）的共326 名患者中，215（66％）名患者既往接受過1 個ALL 治療方案，108（33％）名患者既往接受過2 個ALL
治療方案。中位年齡為47 歲（范圍：18–79 歲），276（85％）名患者費城染色體陰性ALL，206（63％）名患者的首次緩解持續時間< 12 個月，55（17％）名患者在接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案之前已經接受了一次HSCT。兩個治療組的基線人口統計學和疾病特征總體上平衡良好。
所有可評估的患者均患有CD22 陽性前體B 細胞ALL，根據中心實驗室進行的流式細胞術測定，其中≥ 90％ 的可評估患者在治療前白血病原始細胞CD22 陽性≥ 70％。在最初218 名隨機分組患者中，根據CR、CR 持續時間和MRD 反應CR 比例（通過流式細胞術測定，骨髓有核細胞中的白血病細胞< 1 x 10-4），確定奧加伊妥珠單抗的療效。最初的218 名隨機分組患者的CR、緩解持續時間（DoR）和MRD 結果與全部326 名隨機分組患者的結果一致。
在最初的218 名隨機分組患者中，根據終點評審委員會（EAC）的判斷，奧加伊妥珠單抗組在第1 和第2 周期分別有64/88（73％）和21/88（24％）名患者達到CR/CRi；根據EAC 的判斷，研究者所選化療方案組在第1 和第2 周期分別有29/32（91％）和1/32（3％）名患者達到CR/CRi。
表8 為本研究的有效性結果。
表8. 復發性或難治性前體B 細胞ALL 患者接受奧加伊妥珠單抗或研究者所選化療方案
（FLAG、MXN/Ara-C 或HIDAC）后的有效性結果
在最初的218 名患者中，根據EAC 評估，奧加伊妥珠單抗組有32/109 名患者（29％）達到完全緩解伴血液學部分恢復（CRh；定義為骨髓中原始細胞< 5％，ANC > 0.5 x 109/L，血小板計數>50 x 109/L，但是不滿足外周血計數完全恢復），而研究者所選化療方案組為6/109 名患者（6％）。
奧加伊妥珠單抗組有71/109 名患者（65％）達到CR/CRh，而研究者所選化療方案組為25/109 名患者（23％）。
總體上，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有79/164（48％）名患者和35/162（22％）名患者接受了后續HSCT。
圖1 為總生存期（OS）分析。OS 分析未達到統計學意義的邊界線。

作用機制
奧加伊妥珠單抗為一種靶向CD22 的抗體-藥物偶聯物（ADC）。伊珠單抗可特異識別人CD22。小分子N-乙酰-γ-刺孢霉素是一種細胞毒性半合成天然物，通過連接子與抗體共價結合。非臨床數據表明，由于ADC 可與表達CD22 的腫瘤細胞結合，進而實現ADC-CD22 復合物內化，通過水解斷開連接子，隨后在細胞內釋放出N-乙?；?γ-刺孢霉素二甲基酰肼，因此奧加伊妥珠單抗具有抗癌活性。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可誘導雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）斷裂，然后促使細胞周期停滯和細胞凋亡。
毒理研究
遺傳毒性
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼（奧加伊妥珠單抗釋放的細胞毒素）在Ames 試驗中具有致突變性。
雄性小鼠單次給予奧加伊妥珠單抗，≥1.1 mg/m2 劑量可導致骨髓染色體斷裂，這與已知的刺孢霉素可誘導DNA 斷裂一致。
生殖毒性
雌性生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雌性大鼠于交配前2 周直至妊娠第7 天，每天靜脈給予奧加伊妥珠單抗，劑量達0.11 mg/m2。在0.11 mg/m2[以暴露量(AUC)計，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍]劑量下，可見吸收胎比例升高、活胎數量及妊娠子宮重量下降。在重復給藥毒性研究中可見額外的雌性生殖器官毒性，包括卵巢和子宮重量降低，以及卵巢和子宮萎縮。在重復給藥毒性試驗中發現的雄性生殖器官毒性包括睪丸重量降低、睪丸退化、精子減少癥和前列腺及精囊萎縮。在停藥4 周后，睪丸退化和精子減少癥不可恢復。在為期26 周的長期研究中，雌性大鼠和雌性猴分別在給藥劑量≥0.07 mg/m2 和0.73 mg/m2 時可見對生殖器官產生不良影響。
大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官形成期，每天靜脈給予奧加伊妥珠單抗，劑量達0.36 mg/m2。在≥0.11 mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍）劑量下，可見胚胎-胎仔毒性，包括吸收胎增加和胎仔生長遲緩，表現為活胎重量減輕和骨骼骨化延遲。在0.04 mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的0.4 倍）劑量下，也可見胎仔生長遲緩。
兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔于器官形成期，每天靜脈注射奧加伊妥珠單抗，劑量達0.15mg/m2（以AUC 計，約為患者最大推薦劑量暴露量的3 倍）。在0.15 mg/m2 劑量下，可見輕微的母體毒性，對胚胎-胎仔發育未見不良影響。
致癌性
尚未開展正式的奧加伊妥珠單抗致癌性研究。在毒性研究中，大鼠連續4 周或26 周每周一次給予奧加伊妥珠單抗，劑量達4.1mg/m2 或0.73mg/m2。給藥劑量為0.73 mg/m2（以AUC 計算，約為患者最大推薦劑量暴露量的2 倍），給藥26 周后，大鼠肝臟可見肝細胞腺瘤。

奧加伊妥珠單抗的平均Cmax 為308 ng/mL。每周期的平均模擬總AUC 為100,000 ng?h/mL。復發性或難治性ALL 患者在第4 周期達到穩態藥物濃度。在多次給藥后，預計到第4 周期時有5.3 倍的奧加伊妥珠單抗蓄積。
分布
N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼與人血漿蛋白的體外結合率約為97％。在人體中，奧加伊妥珠單抗的總分布容積約為12 L。
消除
用含線性和時間依賴性清除率的2 室模型對奧加伊妥珠單抗的藥代動力學進行了較好地表征。
在234 名復發性或難治性ALL 患者中，奧加伊妥珠單抗在穩態時的清除率為0.0333 L/h，終末半衰期(t?) 為12.3 天。在多次給藥后，預計到第4 周期時達到5.3 倍的奧加伊妥珠單抗蓄積。
代謝
在體外試驗中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼主要通過非酶還原代謝。在人體中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼血清水平通常低于定量限。
特殊人群
除非另有說明，內源因素對于奧加伊妥珠單抗藥代動力學的影響使用了群體藥代動力學分析進行評估。年齡（18 至92 歲）、性別和種族（亞裔與非亞裔[高加索人、黑人和未指明]）對奧加伊妥珠單抗的藥代動力學無具有臨床意義的影響。體表面積對奧加伊妥珠單抗分布有顯著影響。奧加伊妥珠單抗給藥劑量根據體表面積而定(參見[用法用量])。
腎損傷患者
輕度腎損傷（肌酐清除率[CLcr；按Cockcroft-Gault 公式計算] 60–89 mL/min；n=237）、中度腎損傷(CLcr 30–59 mL/min; n=122) 或重度腎損傷(CLcr 15–29 mL/min; n=4) 患者的奧加伊妥珠單抗清除率與正常腎功能(CLcr ≥ 90 mL/min; n=402) 患者相似。尚不明確奧加伊妥珠單抗在接受或未接受血液透析的終末期腎病患者中的安全性和療效。
肝損傷患者
輕度肝損傷（總膽紅素≤ ULN 且AST > ULN；或總膽紅素> 1.0–1.5 × ULN 且
AST 為任何水平；n=150）患者的奧加伊妥珠單抗清除率與肝功能正常（總膽紅素/AST≤ ULN；n=611）的患者相似。在中度（總膽紅素> 1.5–3 × ULN 且AST 為任何水平；n=3）和重度肝損傷（總膽紅素> 3 × ULN 且AST 為任何水平；n=1）的患者中，奧加伊妥珠單抗清除率未見降低。