1.劑量信息
成人和4歲~17歲兒科患者的推薦劑量見表1。在4歲~17歲的兒科患者中，推薦的劑量方案取
決于體重。應根據臨床反應和耐受性增加劑量，增加頻率不超過每周一次。劑量調整增量不應超過表1所示。詳見附件
年齡和體重：成人(17歲 及以上)。
初始劑量：單藥治療:每次100mg，每日二次(每日200mg)聯合治療:每次50mg，每日二次(每日100mg)替代初始劑量: 200mg單次負荷劑量，12小時后每次100mg,每日二次
劑量調整方案：按周增加:50mg, 每日二次(每日100mg)
維持劑量：單藥治療:每次150mg至200mg，每日二次(每日300mg至400mg)
聯合治療:每次100mg至200mg，每日二次(每日200mg至400mg)
體重為50kg或以上的兒科患者：每次50mg，每日二次(每日100mg )，按周增加:
50mg， 每日二次(每日100mg)，單藥治療: 每次150mg至200mg,每日二次(每日300mg至400mg)
聯合治療:每次100mg至200mg，每日二次(每日200mg至400mg)
體重為30kg至50kg的兒科患者：每次1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日) 按周增加:
1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日) 每次2mg/kg至4mg/kg，每日二次(4mg/kg/日 至8mg/kg/日)
體重為11kg至30kg的兒科患者: 每次1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日) 按周增加:
1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日) 每次3mg/kg至6mg/kg，每日二次(6mg/kg/日至12mg/kg/日)
*未說明時，癲癇患者部分性發作的單藥治療與癲癇患者部分性發作的聯合治療的劑量相同
在成人癲癇患者部分性發作的聯合治療臨床試驗中，劑量高于每次200mg、每日二次(每日
400mg)并非更有效，并且引起不良反應發生率明顯升高(見[不良反應]和[臨床試驗] )。
成人患者(17歲及以上)的負荷劑量
在成人患者中，可以按200mg單次負荷劑量開始拉考沙胺治療，之后在約12小時后，采用每次100mg,每日二次(每日200mg) 劑量。該維持劑量方案應持續一周。然后可以按表1中的推薦調整
拉考沙胺劑量。由于中樞神經系統不良反應發生率升高，成人負荷劑量應在醫學監督下給藥(見[不良反應]和[臨床試驗] )。
尚未對兒科患者使用負荷劑量進行研究。
2.腎功能受損患者的劑量信息
輕至中度腎功能受損患者不需要調整劑量。
對于重度腎功能受損患者(成人使用Cockcroft-Gault方程估算的肌酐清除率(CLa) 小于
30m1/min;兒科患者使用Schwartz方程估算的CLc小于30m1/min/1.73m2)或終末期腎病患者，建議最大劑量減少25％。
對于所有腎功能受損患者，劑量調整應謹慎。
血液透析
血液透析能有效地清除血漿中的拉考沙胺。在血液透析治療4小時后，應考慮補充不超過50％的劑量。
伴隨服用CYP3A4或CYP2C9強效抑制劑
正服用CYP3A4和CYP2C9強效抑制劑的腎功能受損患者可能需要減量(見[藥物相互作用] )。
3.肝功能受損患者的劑量信息
對于輕度或中度肝功能受損患者，建議最大劑量減少25％。肝功能受損患者的劑量調整應謹
慎。
不建議將拉考沙胺用于重度肝功能受損患者。
伴隨服用CYP3A4和CYP2C9強效抑制劑
正服用CYP3A4和CYP2C9強效抑制劑的肝功能受損患者可能需要減量(見[藥物相互作用] )。
4.拉考沙胺片劑的用藥說明
拉考沙胺片劑可以餐前或餐后服用。
片劑應整片吞服。不得進行切割。
5.停用拉考沙胺.
停用拉考沙胺時，建議至少1周逐漸停藥。

安全性特征概述
根據在1308例癲癇部分性發作患者中開展的聯合治療安慰劑對照臨床試驗的匯總分析結果，在隨機分配接受本品或安慰劑的患者中，分別有61.9％和35.2％的患者報告了至少1例不良反應。本品治療組最常報告的不良反應（≥10％）為頭暈、頭痛、惡心和復視。這些反應通常為輕至中度。一些反應與劑量相關，減少劑量后能夠緩解。中樞神經系統和胃腸道不良反應的發生率和嚴重程度通常隨時間延長而下降。
在所有對照研究中，隨機分配接受本品的患者出現不良反應導致的停藥率為12.2％，隨機分配接受安慰劑的患者為1.6％。導致停止本品治療的最常見不良反應為頭暈。
在給予負荷劑量后，頭暈等中樞神經系統不良反應的發生率可能升高。
基于對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的非劣效單藥治療臨床試驗數據的分析，拉考沙胺的最常報告的不良反應（≥10％）為頭痛和頭暈。接受拉考沙胺治療的患者中的因不良反應導致的停藥率為10.6％，而接受卡馬西平緩釋劑治療的患者中因不良反應導致的停藥率為15.6％。
不良反應列表
下表列出了臨床試驗及上市后使用經驗中報告的不良反應發生率。發生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100），未知（根據可獲得的數據，無法估計發生率）。在每個發生率組內，不良反應按嚴重性降序列出。
(1) 上市后使用經驗中報告的不良反應。
(2) 參見特定的不良反應描述。
（3）開放性的研究中報告的不良反應。
特定的不良反應描述
使用本品可引起劑量相關性PR間期延長?？赡馨l生與PR間期延長相關的不良反應（例如房室傳導阻滯、暈厥、心動過緩）。在聯合治療臨床試驗中，癲癇患者中報告的Ⅰ度房室傳導阻滯發生率不常見，200mg、400mg和600mg本品組和安慰劑組分別為0.7％、0％、0.5％和0％。這些研究中未觀察到II度或以上的房室傳導阻滯。但在上市后使用經驗中，報告過本品治療后出現的II度和III度房室傳導阻滯。在對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的單藥治療臨床試驗中，拉考沙胺組與卡馬西平組的PR間期延長程度相當。
臨床試驗中，暈厥發生不常見。在接受本品（n=944）與安慰劑（n=364）治療的癲癇患者之間，發生率無差異，分別為0.1％與0.3％。在對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的單藥治療臨床試驗中，7/444例（1.6％）的拉考沙胺組患者及1/442例（0.2％）卡馬西平緩釋劑組患者報告暈厥。
短期臨床試驗中未報告房顫或房撲；但在開放性癲癇試驗和上市后使用經驗中報告過房顫或房撲。
實驗室檢查異常
在本品治療癲癇部分性發作成人患者的對照試驗中，觀察到肝功能檢測異常，這些患者正在接受1至3種合并使用的抗癲癇藥物。本品治療組患者ALT升高至≥3XULN的發生率為0.7％（7/935），而安慰劑組為0（0/356）。
多器官超敏反應
在接受某些抗癲癇藥物治療的患者中報告過多器官超敏反應（也稱嗜酸性粒細胞增多和系統性癥狀的藥物反應）。這些反應的表現各異，但一般表現為發熱和皮疹，且可能伴有不同器官系統受累。如果懷疑為多器官超敏反應，應停用拉考沙胺。
兒童人群
預計16~18歲青少年中的不良反應發生率、類型和嚴重程度與成人相同。本品在16歲以下兒童中的安全性尚不明確。
老年人群
在對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的單藥治療研究中，老年患者（≥ 65歲）與拉考沙胺相關的不良反應類型似乎與小于65歲的患者相似。但老年患者中報告的跌倒、腹瀉和震顫發生率高于（差異≥5％）較年輕的成年患者。與較年輕成年人群相比，老年患者中最常報告的心臟相關不良反應為Ⅰ度房室傳導阻滯，老年患者中拉考沙胺組報告率為4.8％（3/62），而較年輕成年患者為1.6％（6/382）。老年患者中拉考沙胺組因不良事件停藥率為21.0％（13/62），而較年輕成年患者中為9.2％（35/382）。老年患者與較年輕成年患者之間的這些差異與陽性對照組相似。
疑似不良反應的報告
在本品獲得上市批準后，疑似不良反應的報告很重要。這可以持續監測本品的獲益/風險比。要求醫護專業人員通過相應的報告系統，報告疑似不良反應。

自殺意念和行為
在接受抗癲癇藥物治療的多種適應癥的患者中，報告過自殺意念和行為?？拱d癇藥物的隨機、安慰劑對照試驗薈萃分析也表明，自殺意念和行為的風險有小幅增加。該風險的機制不明確，且現有數據不能排除拉考沙胺增加該風險的可能。因此，應監測患者是否有自殺意念和行為的跡象，并考慮給予適當的治療。應告知患者（及患者的照顧者），如果出現自殺意念或行為的跡象，應尋求醫學建議（參見不良反應）。
心律和心臟傳導
臨床研究中曾觀察到使用本品后出現劑量相關的PR間期延長。本品應慎用于已知有傳導問題、重度心臟疾?。ɡ缧募」Ｈ蛐呐K衰竭）、老年或聯合使用可引起PR間期延長藥物的患者。
上市后使用經驗中報告過II度或以上房室傳導阻滯。在本品治療癲癇患者的安慰劑對照試驗中，無房顫或房撲報告；但在開放性癲癇試驗和上市后使用經驗中有房顫和房撲報告（參見不良反應）。
應讓患者認識到II度或II度以上的房室傳導阻滯癥狀（例如脈搏減慢或不規則、頭重腳輕和昏厥感）及房顫和房撲的癥狀（例如心悸、脈搏快或不規則、氣促）。應告知患者，如果發生這些癥狀，應尋求醫學建議。
頭暈
本品治療可引起頭暈，從而可能增加意外受傷或摔倒的發生率。因此，應告知患者在熟悉本品的潛在影響之前須謹慎使用（參見不良反應）。
對駕駛和操作機械能力的影響
本品對駕駛和操作機械的能力有輕至中度影響。本品治療可引起頭暈或視力模糊。因此，應告知患者，不要駕駛或操作其他有潛在危害的機械。

妊娠期
與癲癇及總體抗癲癇藥物相關的風險
所有抗癲癇藥物研究均表明，在接受癲癇治療女性的子代中，畸形患病率是普通人群的二至三倍，在普通人群中的發生率約為3％。在接受治療的人群中，觀察到多種藥物引起畸形增加，但目前仍不清楚治療和/或疾病在其中的作用程度。
此外，由于疾病加重對母親和胎兒均有害，因此不應中斷有效的抗癲癇藥物治療。
與拉考沙胺相關的風險
本品用于孕婦的數據不充分。動物研究未提示對大鼠或家兔的致畸作用，但在母體毒性劑量水平，大鼠和家兔中觀察到了胚胎毒性（參見藥理毒理）。本品對人類的潛在風險未知。
本品不應在妊娠期使用，除非有明確需要（如果母親的獲益大于對胎兒的潛在風險）。如果女性決定懷孕，應仔細地重新評估本品的使用。
哺乳期
目前拉考沙胺是否會被分泌至人乳汁中未知，不能排除對新生兒/嬰兒的風險。動物研究顯示，拉考沙胺會被分泌至乳汁中。作為預防措施，本品治療期間應停止哺乳。
生育能力
在大鼠中達到的血漿暴露量（AUC）約為人用最高推薦劑量（MRHD）血漿暴露量的2倍時，未觀察到對雄性或雌性大鼠生育力或生殖的不良反應。

本品應慎用于接受已知可引起PR間期延長藥物（例如卡馬西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林）治療的患者，以及接受I類抗心律失常藥物治療的患者。然而，臨床試驗亞組分析未發現接受卡馬西平或拉莫三嗪合并給藥的患者出現PR間期延長的幅度增加。
體外試驗數據
數據總體提示，拉考沙胺發生藥物相互作用的可能性較低。多項體外研究表明，在臨床試驗中觀察到的血藥濃度范圍內，拉考沙胺不會誘導CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9酶，且不會抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1酶。一項體外研究表明，拉考沙胺在腸道內不經P糖蛋白轉運。體外數據顯示，CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4能夠催化O-去甲基代謝產物形成。
體內試驗數據
拉考沙胺抑制或誘導CYP2C19和CYP3A4的程度沒有臨床意義。拉考沙胺不影響咪達唑侖（經CYP3A4代謝，拉考沙胺給藥劑量為每次200mg、每日二次）的AUC，但咪達唑侖的Cmax略微升高（30％）。拉考沙胺不影響奧美拉唑（經CYP2C19和CYP3A4代謝，拉考沙胺的給藥劑量為每次300mg、每日二次）的藥代動力學。
CYP2C19抑制劑奧美拉唑（每次40mg、每日一次）未引起拉考沙胺暴露量出現具有臨床意義的改變。因此，CYP2C19中度抑制劑對拉考沙胺全身暴露量產生具有臨床意義的影響的可能性不大。
與CYP2C9強效抑制劑（例如氟康唑）和CYP3A4強效抑制劑（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、克拉霉素）合并治療時，可能導致拉考沙胺全身暴露量增加，建議在使用時需謹慎。未在體內試驗中確定這類相互作用，但根據體外試驗數據，可能會發生此類相互作用。
利福平或圣約翰草（貫葉連翹）等強效酶誘導劑，可能會中等程度地降低拉考沙胺的全身暴露量。因此，開始或結束這些酶誘導劑治療時應謹慎。
抗癲癇藥
在相互作用試驗中，拉考沙胺未顯著影響卡馬西平和丙戊酸的血漿濃度。拉考沙胺血漿濃度不受卡馬西平及丙戊酸影響。一項群體藥代動力學分析的結果表明，與已知為酶誘導劑的其他抗癲癇藥（各種劑量的卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥）合并治療后，拉考沙胺的全身總暴露量降低了25％。
口服避孕藥
一項相互作用試驗中，拉考沙胺與口服避孕藥炔雌醇和左炔諾孕酮之間不會發生具有臨床意義的相互作用。這些藥物合并使用時，孕酮濃度不受影響。
其他藥物
相互作用試驗表明，拉考沙胺不會影響地高辛的藥代動力學。拉考沙胺與二甲雙胍不會發生具有臨床意義的相互作用。
華法林與拉考沙胺合并給藥，不會導致華法林的藥代動力學和藥效學發生具有臨床意義的改變。
雖然未獲得拉考沙胺與酒精的藥代動力學相互作用數據，但不能排除酒精對藥效學的影響。
拉考沙胺的蛋白結合率較低，小于15％。因此，認為不大可能通過競爭蛋白結合位點，與其他藥物發生具有臨床意義的相互作用。

臨床癥狀
意外或有意使用過量拉考沙胺后觀察到的癥狀主要與中樞神經系統和胃腸道系統相關。
患者暴露于400 mg至800 mg拉考沙胺后出現的不良反應類型，與患者暴露于拉考沙胺推薦劑量后的不良反應類型沒有臨床差異。
攝入大于800 mg劑量后報告的反應為頭暈、惡心、嘔吐、癲癇發作（全面性強直陣攣癲癇發作、癲癇持續狀態）。也曾觀察到心臟傳導障礙、休克及昏迷。單次拉考沙胺急性過量數克后，曾報告患者死亡事件。
處理
拉考沙胺藥物過量沒有特異性解毒藥。拉考沙胺藥物過量的治療應包括全身支持性措施，必要時可包括血液透析（參見藥代動力學）。

藥理作用
拉考沙胺在人體中發揮抗癲癇作用的確切機制尚未充分闡明。體外電生理研究顯示，拉考沙胺可選擇性地增強電壓門控鈉通道的緩慢失活，從而穩定過度興奮的神經元細胞膜并抑制神經元反復放電。
毒理研究
遺傳毒性
拉考沙胺Ames試驗、小鼠體內微核試驗結果為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗結果為陽性。
生殖毒性
大鼠經口給予拉考沙胺，在給藥劑量產生的血漿暴露量（AUC）最高約達人最大推薦劑量（MRHD）400mg/天所產生暴露量的2倍時，未觀察到對雄性或雌性生育力或生殖的不良影響。
妊娠大鼠和兔于器官發生期經口給予拉考沙胺（大鼠20、75、200mg/kg/天，兔6.25、12.5、25mg/kg/天），未產生致畸作用，但是，最大給藥劑量受到兩種種屬中的母體毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大鼠和家兔中，這些劑量引起的母體血漿暴露量（AUC）分別約為MRHD所產生暴露量的2倍和1倍。
大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經口給予拉考沙胺（25、70、200mg/kg/天），最高劑量時觀察到子代圍產期死亡率升高和體重減輕。大鼠圍產期發育毒性的無反應劑量（70mg/kg/天）產生的母體血漿暴露量（AUC）約等于MRHD所產生的暴露量。
大鼠于新生和幼年期經口給予拉考沙胺（30、90、180mg/kg/天）導致腦重量減輕及長期的神經行為改變（曠場行為改變、學習記憶缺陷）。一般認為，大鼠出生后早期在腦發育方面對應于人類妊娠晚期。大鼠發育神經毒性的無反應劑量產生的母體血漿暴露量（AUC）約等于MRHD所產生暴露量的0.5倍。
體外試驗顯示，拉考沙胺會干擾腦衰反應調節蛋白-2（CRMP-2）（一種涉及神經元分化及控制軸突向外生長的蛋白質）的活性。不能排除對中樞神經系統發育的潛在相關不良反應。
致癌性
小鼠和大鼠經口給予拉考沙胺，每日一次，連續104周，劑量為產生的血漿暴露量（AUC）最高分別達到人最大推薦劑量（MRHD）400mg/天所產生暴露量的大約1倍和3倍，未見藥物相關的致癌性。

吸收
口服給藥后，拉考沙胺被迅速且完全吸收。拉考沙胺片劑的口服生物利用度約為100％。口服給藥后，拉考沙胺原型的血漿濃度迅速升高，給藥后約0.5至4小時達到Cmax。食物不影響吸收的速率和程度。
分布
分布容積約為0.6L/kg。拉考沙胺與血漿蛋白的結合率小于15％。
代謝
95％的劑量以拉考沙胺原型和代謝產物形式經尿液排泄。拉考沙胺的代謝特征尚不完全明確。
經尿液排泄的主要化合物為拉考沙胺原型（約為40％的劑量），其O-去甲基代謝產物低于30％。
尿液中，被認為是絲氨酸衍生物的極性部分約占20％，但在一些受試者的血漿中，僅檢出少量（0~2％）此類物質。尿液中發現了少量（0.5~2％）其他代謝產物。
體外試驗數據顯示，CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4能夠催化O-去甲基代謝產物形成，但未在體內試驗中確認起主要作用的同工酶。在強代謝者（含有功能性CYP2C19）及弱代謝者（缺乏功能性CYP2C19）中比較拉考沙胺的藥代動力學時，未觀察到拉考沙胺暴露量在兩者之間存在具有臨床意義的差異。此外，與奧美拉唑（CYP2C19抑制劑）的相互作用試驗表明，拉考沙胺血漿濃度未發生具有臨床意義的改變，提示該途徑的重要性較小。血漿中O-去甲基拉考沙胺的濃度約為拉考沙胺血漿濃度的15％。已知該主要代謝產物沒有藥理學活性。
清除
拉考沙胺主要通過腎臟排泄及生物轉化的方式從全身循環中清除?？诜办o脈注射經放射標記的拉考沙胺后，尿液中約回收到放射性給藥的95％，糞便中小于0.5％。拉考沙胺原型的清除半衰期約為13小時。藥代動力學與劑量呈比例，且隨時間保持恒定，受試者內和受試者間的變異性較低。每日二次給藥3天后達到穩態血藥濃度。血藥濃度升高時，累積因子大約為2。
200mg單次負荷劑量的穩態濃度接近于每次100mg、每日二次口服給藥的穩態濃度。
特殊患者人群的藥代動力學
性別
臨床試驗表明，性別對拉考沙胺血漿濃度的影響沒有臨床意義。
腎功能受損
與健康受試者相比，輕度和中度腎功能受損患者的拉考沙胺AUC約升高30％，重度腎功能受損患者及需要血液透析的終末期腎病患者約升高60％，而Cmax不受影響。
血液透析能有效地清除血漿中的拉考沙胺。4小時血液透析治療后，拉考沙胺AUC約降低50％。因此，建議在血液透析后補充劑量（參見用法用量）。中度和重度腎功能受損患者中，O-去甲基代謝產物的暴露量升高幾倍。未接受血液透析時，終末期腎病患者的O-去甲基代謝產物水平升高，且在24小時采樣期間持續升高。不清楚終末期腎病受試者的代謝產物暴露量增加是否會引起不良反應，但確定該代謝產物沒有藥理學活性。
肝功能受損
中度肝功能受損（Child-Pugh B）受試者的拉考沙胺血漿濃度升高（AUCnorm約升高50％）。該暴露量升高部分是由于所研究受試者的腎功能下降所致。估計研究中的受試者非腎臟清除率下降使拉考沙胺AUC升高20％。未在重度肝功能受損患者中評價拉考沙胺的藥代動力學（參見用法用量）。
老年患者（年齡超過65歲）
在一項針對老年男性和女性（包括4例>75歲患者）的研究中，其AUC分別約高于年輕男性30％和50％。部分原因是由于體重較輕。體重標準化差異分別為26％和23％。亦觀察到暴露量變異性增加。該研究的老年受試者中，拉考沙胺的腎臟清除率僅略微下降。
認為一般不需要減量，除非由于腎功能下降而需要減量（參見用法用量）。
兒童人群
在一項群體藥代動力學分析中，確定了拉考沙胺的兒童藥代動力學特征。該分析使用的數據來源于一項安慰劑對照隨機研究和三項開放性研究的414名6月齡至17歲兒童癲癇患者稀疏采樣獲得的血藥濃度。服用的拉考沙胺劑量范圍為2-17. 8mg/kg/日，每日服用兩次。對于體重≥50kg的兒童，每日服用的最大劑量為600mg.
對于體重為20kg，30kg和50kg的兒童而言，典型的血漿清除率預測為1.04L/h, 1. 32L/h和1. 86L/h.相比之下，對于體重70kg的成人而言，血漿清除率為1.92L/h。
中國人群藥代動力學數據
健康受試者
共有12名中國健康受試者(男女各6名入接受了拉考沙胺200mg ( 100mgX2片)口服給藥，并完成了藥代動力學評價。拉考沙胺血漿濃度在給藥后約1小時達到峰值。觀察到的半衰期約為14小時，與包括白種人、日本人以及韓國人在內的其他種族高度一致。 服用劑量中約有35％以原型，13％以0-去甲代謝物的形式經尿液排泄。總清除率與腎臟清除率分別為1.83升/小時與0.647升/小時。表觀分布容積約為36.9升。
癲癇部分性發作患者
在中國III期臨床試驗中，從261名患有癲癇部分性發作的患者中收集了血漿樣本用于監測給藥期間的藥物血漿濃度。滴定期間的藥物血漿濃度隨著給藥升高并且在維持期保持穩定。觀察到的藥物血漿濃度與其他種族相近。100mg/日 、200mg/日 、300mg/日 以及400mg/日的平均藥物血漿濃度與劑量呈比例關系。經過體重與劑量的標準化后，男女受試者所有訪視的平均藥物血漿濃度相當。并且未發現拉考沙胺血漿濃度的升高與QT間期、心率、RR間期、PR間期以及QRS間期延長相關。